专利名称：包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠的组合物的制作方法
包含紫胶和/或其盐和羟基こ酸淀粉钠的组合物本发明的目的是包含紫胶和/或其盐和羟基こ酸淀粉钠以及至少ー种生理学上可接受的赋形剂的组合物。根据本发明的所述紫胶和/或其盐可以是含水的或含醇的，优选是含水的。根据本发明的所述紫胶盐可以是钾盐、铵盐或碱性氨基酸盐和/或其混合物，其中所述碱性氨基酸优选地选自精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和/或其混合物之中。根据本发明的组合物优选地是用于固体ロ服制剂，更优选地片剂(根据其中包含的活性成分和/或营养、膳食或食品补充物的性质，为酸性、中性、碱性)、胶囊、丸剤、颗粒剂和/或微粒剂的包衣组合物。根据本发明的所述包衣组合物优选地是耐胃酸包衣组合物(gastroresistantcoating composition)。根据本发明的优选实施方式，所述组合物可构成用于药物、膳食、营养或食品包衣的易于使用的系统。
现有技术 已知在许多情况中，药物、膳食、营养或食品固体ロ服制剂必须能够完整地穿过胃以便将其内容物释放到胃肠道中。例如，为了使活性成分和/或营养、膳食或食品补充物以例如能够穿过其被释放的区域的限制局部地起作用或获得对所述活性成分和/或营养、膳食或食品补充物的更好吸收的浓度到达肠；当活性成分和/或营养、膳食或食品补充物被胃液失活或刺激胃壁时情况就是这样。该目的可通过用耐胃酸(肠溶的)包衣涂覆药物、膳食、营养或食品固体ロ服制剂获得。肠溶包衣通常由具有以下性质的材料组成pH 5和7之间的pH-依赖性的溶解度；在非胃部介质中的快速溶解；对离子力变化的不敏感性；储存稳定性。在药物产业中，肠溶包衣被广泛使用，且存在大量选择的肠溶性材料，如邻苯ニ甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物(例如Eudragit )、邻苯ニ甲酸醋酸纤维素(CAP)和聚醋酸こ烯邻苯ニ甲酸酯(PVAP)。开发所有这些肠溶性材料以提供大范围的可溶于有机溶剂或含水分散体的包衣。但是，批准这些材料使用在药物产业中需要使用一定量的难以用于食品部门的资源来进行许多应用研究和严格的测试。因此，这些肠溶性材料未被批准用于食品用途且不能够被合法用作包括营养或膳食补充物的非药物固体ロ服制剂的肠溶包衣。存在极少的可在营养、膳食或食品领域中用作肠溶包衣的材料。一个实例是玉米蛋白，一种过去用作包衣材料的从玉米获得的醇溶谷蛋白，但是其具有极差的肠溶性质以及与涂覆技术、成本和环境影响有关的许多问题。可在营养、膳食或食品领域内用作肠溶包衣的材料的另ー个实例是紫胶。紫胶是本质上为酸性、被美国食品和药品管理局(FDA)认为是GRAS或“通常认为安全”的天然物质。这使得其适合用作用于固体ロ服制剂中的药品、营养品或膳食及用于食品的包衣。紫胶是虫胶,ー种由寄生虫紫胶阶(Kerria Iacca)分泌的具有约1000D的分子量的天然树脂低聚物的纯化产物。其由聚酯，主要是紫胶桐酸、紫胶酸和少量的脂族酸组成，根据昆虫的种类以及寄养它们的树木(原材料从树木获得)而具有多变的组成。归因于其极佳的产膜性质、其发光度以及其对气体和水蒸气的低滲透性，其也是ー种已知的成膜剂。虽然其具有这些优点，但是紫胶作为药物、营养、膳食或食品赋形剂的用途相对于合成或部分合成的聚合物(例如，聚甲基丙烯酸酯和纤维素衍生物)的用途是低的。这主要是由与紫胶有关的不稳定性问题引起的，紫胶随时间推移往往会降解，改变其物理-化学性质并逐渐丧失或增强耐胃酸的性质。在醇溶液中制备的常规紫胶膜确实显示出由连续聚合方法引起的渐进且显著的硬化。这还引起包衣膜与包含活性成分和/或营养、膳食或食品补充物的芯的部分分离、耐胃酸性的丧失和降低的肠液水平下的溶解度，这可引起活性成分和/或营养、膳食或食品补充物的溶解特征的大的变化。的确，考虑到紫胶在水中差的溶解度以及其在相对高的PH(约7. 3)下的溶解，在肠液中的溶解度的进ー步降低可导致由药物和/或营养、膳食或食品形态引起的活性成分和/或营养、膳食或食品补充物的不完全释放。此外，由紫胶膜的耐胃酸性的丧失引起的增强的对胃液的滲透性可导致酸不稳定性活性成分和/或营养、膳食或食品补充物的降解。为了克服这些缺陷，已提出溶于水溶液的替代制剂，其中紫胶与碱金属的氢氧化物，特别是氢氧化钠或氢氧化铵组合。虽然溶于水溶液的这些膜相对于溶于醇溶液的常规膜显示出更好的稳定性，但是由老化引起的缺点仍保持与所用紫胶的质量(来源、精炼方法)和待涂覆的芯的化学-物理特征強烈相关。虽然已研究了许多技术和配方作为与基于紫胶的包衣材料有关的问题的可能的解决方案，但是即使通过这些不同技术的组合，也尚未能解决现有问题而不产生新的问题。US20070071821描述了用于制备完全由批准用于食品用途的材料组成的具有改善的肠溶性质的包衣的紫胶盐和藻酸盐之间的结合。该组合，虽然在功能性方面相对于溶于水溶液的其他紫胶盐是有利的，但是尚未有效地克服基于紫胶的包衣的与产品老化有关的缺陷。
引用US20040103821的同族专利描述了包含碱性氨基酸和/或碱性磷酸盐的溶于水溶液的紫胶包衣材料。然而，在该情况下，所获得的紫胶膜也对PH相对不敏感，并且不管溶液的酸度或碱度如何，在ニ小时或三小时内崩解，反而表现得像随时间变化溶解的易受腐蚀的膜。特别地，其显示出与包衣的稳定性和功能性有关的缺陷，所述缺陷与所涂覆的材料的化学-物理特征有夫。因此存在提供在药学以及营养学、膳食学或食品领域中被接受的组合物的需要，该组合物具有提高的控制释放能力和改善的随时间推移的稳定性。描述现已令人惊奇地发现包含与羟基こ酸淀粉钠组合的紫胶的组合物克服了现有技术的缺陷并具有外观、硬度、粘合性和稳定性方面的最佳特性。根据本发明的术语“紫胶”是指具有热塑性性质的、还以名称E 904公知的天然聚合物。羟基こ酸淀粉钠是从马铃薯淀粉获得的钠盐，被食品和药品管理局(FDA)批准作为用于药物和食品的崩解剂。因此，其是存在于美国GRAS列表和欧洲可用作食品添加剂的产品列表中的赋形剂。在文献中了解到淀粉的来源、颗粒的尺寸、粘度、取代度和交联度对羟基こ酸淀粉钠的功能具有影响。其主要功能是固体ロ服制剂优选片剂的超级崩解剂。根据本发明的术语“超级崩解剂”是指以特别有效的活性为特征的第二代崩解剂。其发挥功能的作用机制是抽吸固体药物、营养、膳食或食品形态内部的水，引起随后的膨胀和前述形态内部崩解力的形成。溶解或分散羟基こ酸淀粉钠的溶液的pH降低至非常酸性的值降低了羟基こ酸淀粉钠吸收液体的速度和程度且因此降低了其崩解效力。
图1示出了随一些最为熟知的超级崩解剂的pH变化的崩解效カ的差异。从图1的分析结果看，很明显，羟基こ酸淀粉钠是所选择的崩解剂中唯一一种在酸性PH下具有低的崩解效力。另ー方面，其在中性PH下显示出高的崩解效力。
现已令人惊奇地发现，当向其中加入紫胶和/或其盐时，羟基こ酸淀粉钠形成耐酸(例如，在具有I和5之间的pH的环境中)的组合物，一旦条件变得略微碱性(例如，在具有6和7之间的pH的环境中)该组合物就能够容易地崩解，从而发挥极佳的肠溶性赋形剂的功能。
由于羟基こ酸淀粉钠使紫胶的聚合和硬化降至最低的事实，羟基こ酸淀粉钠的存在还能够使紫胶和/或其盐随时间推移而稳定。这样，紫胶和/或其盐的化学-物理特征随时间推移保持稳定，确保了更均匀的活性成分和/或营养、膳食或食品补充物的释放特征的属性。用于食品、营养、膳食或食品用途的其他已知的崩解剂未获得相同的优点。因此本发明的目的是包含紫胶和/或其盐和羟基こ酸淀粉钠以及至少ー种生理学上可接受的赋形剂的组合物。根据本发明的紫胶和/或其盐可以是含水的或含醇的，优选是含水的。根据本发明的紫胶盐优选地选自钾盐、铵盐或碱性氨基酸的盐和/或其混合物之中，其中所述碱性氨基酸优选地选自精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和/或其混合物之中。根据本发明的最优选的碱性氨基酸是精氨酸。根据本发明的组合物优选地是用于固体ロ服制剂的包衣组合物，更优选地是耐胃酸的包衣组合物(膜)。根据本发明的固体ロ服制剂优选地指片剂(酸性、中性、碱性)、胶囊、丸剤、颗粒剂或微粒剂。不管所涂覆的材料的化学-物理特征如何，所述组合物的功能显示出对pH高度敏感，且其保证了耐胃酸性随时间推移的均匀性。本发明的包含紫胶和/或其盐和羟基こ酸淀粉钠的组合物在酸性环境中很少崩解而在中性/碱性PH下容易崩解。根据本发明的优选实施方式，所述组合物可构成用于药物、营养、膳食或食品包衣的易于使用的系统。根据本发明的“易于使用的系统”指的是呈液体(例如，溶液)或半固体(例如，悬浮液或分散体)的混合物，该混合物可被直接应用于待涂覆的固体ロ服剂型上，而不需要重新配制最終的混合物。羟基こ酸淀粉钠以其不同的钠含量而不同的A型和B型进行市售。事实上，A型包含按重量计相对于总重量的2. 8至4. 2%的钠,而B型包含按重量计相对于总重量的2. 0至3. 4%的钠。根据所使用的类型，包含按重量计3. 3%的羟基こ酸淀粉钠的水分散体的pH从3至5或从5. 5至7. 5变化。在根据本发明的组合物中，可使用A型和B型的羟基こ酸淀粉钠和/或它们的混合物。在根据本发明的组 合物中，羟基こ酸淀粉钠优选地以具有0. 5和200微米之间，更优选地10和50微米之间的粒度测量值的粉末形式使用。在根据本发明的组合物中，优选地包含按重量计相对于总重量的I和99%之间，更优选地按重量计相对于总重量的50和95%之间的量的紫胶和/或其盐。在根据本发明的组合物中，优选地包含按重量计相对于总重量的0. 05和70%之间，更优选地按重量计相对于总重量的0. 1%和50%之间的量的羟基こ酸淀粉钠。根据本发明优选的实施方式，紫胶和/或其盐和羟基こ酸淀粉钠以等量存在。根据本发明的组合物被优选地配制成溶液和/或悬浮液和/或待在水中重构的粉末的形式，更优选地水悬浮液的形式。根据本发明的组合物还可被配制成溶液和/或悬浮液和/或待在水中重构的粉末的形式，更优选地喷涂悬浮液(spray suspension)的形式。根据本发明的组合物可包含ー种或多种另外的生理学上可接受的赋形剂，优选地增塑剂、悬浮剂或助流剂和/或稀释剂。根据本发明的增塑剂优选地选自柠檬酸三こ酷、聚こニ醇、聚丙ニ醇、单硬脂酸甘油酯、多元醇、甘油、植物油和/或其混合物之中。优选地为了优化组合物的柔性，优选地以按重量计相对于总重量的2和50%之间的量加入所述增塑剂。根据本发明的悬浮剂或助流剂优选地选自ニ氧化硅、沉淀ニ氧化硅、滑石和/或其混合物之中。根据本发明的稀释剂优选地选自滑石、ニ氧化钛和/或其混合物之中。本发明的另ー个目的是用于制备如上所述的组合物的方法，其包括以下步骤a)制备紫胶和/或其盐的溶液，溶液A ；b)制备羟基こ酸淀粉钠的水悬浮液，悬浮液B ；c)混合溶液A和悬浮液B。在制备溶液A时，可以使用市场上已知的所有类型的紫胶。根据本发明，在步骤a)中，将紫胶和/或其盐溶解在极性溶剂，优选地C1-C4醇，更优选地甲醇、こ醇、异丙醇、正丙醇及类似物或水和/或其混合物中，甚至更优选地将其溶解在水中。在本发明的更优选实施方式中，将紫胶以铵、钾或碱性氨基酸盐的形式溶解在水中。优选地，在搅拌和/或加热下进行根据本发明的所述步骤a)。根据本发明的术语“加热”指室温和所使用的溶剂的沸腾温度之间的温度。根据本发明，在步骤c)中，向羟基こ酸淀粉钠的水悬浮液，悬浮液B中加入紫胶和/或其盐以提供组合物，该组合物被应用于任何类型的固体ロ服制剂，优选地片剂(酸性、中性、碱性)、胶囊、丸剤、颗粒剂和/或微粒剂上的情况下，形成在略微碱性条件下(例如，在具有6和7之间的pH的环境中)崩解的包衣。在本发明的优选实施方式中，在搅拌下，在水中将紫胶加热至50和100°C之间的温度，优选地70和75°C之间的温度。然后加入氨基酸和通过将羟基こ酸淀粉钠分散在水中获得的羟基こ酸淀粉钠的水悬浮液。再次在搅拌下，使温度达到约80°C并再对其搅拌约30分钟。然后冷却由此获得的溶液。在本发明的另ー个优选实施方式中，所述方法在50和100°C之间的温度，优选地50和80°C的温度下进行。混合物的pH，或该混合物内的一种组分可被调整和/或选择为使得所述溶液或悬浮液更易于控制。与根据本发明的ー种或多种另外的赋形剂的可能的混合后，紫胶和/或其盐和羟基こ酸淀粉钠的溶液可通过现有技术的方法被应用到固体ロ服制剂。根据本发明的优选应 用形式为在包衣锅(coating pan)中进行膜涂覆和/或在流化床上对丸剂和/或肠溶性微胶囊进行膜涂覆和/或喷涂。本发明的另ー个目的是使用如上所述的包含紫胶和/或其盐和羟基こ酸淀粉钠的组合物用于涂覆药物、营养、膳食或食物固体ロ服制剂。根据本发明的术语“胶囊”意在包括硬质胶囊、软质胶囊、锭剂、糖锭和/或药丸。本发明的另ー个目的是涂覆有如上所述的包含紫胶和/或其盐和羟基こ酸淀粉钠的组合物的固体ロ服制剂。优选地，根据本发明涂覆的固体ロ服制剂为耐胃酸制剂，其中所述耐胃酸性通过涂覆以上提及的包含紫胶和/或其盐和羟基こ酸淀粉钠的组合物(膜)来提供。根据本发明的固体ロ服制剂优选地指片剂(酸性、中性、碱性)、胶囊、丸剤、颗粒剂和/或微粒剂。根据本发明的涂覆的药物、营养、膳食或食品固体ロ服制剂具有随时间推移是稳定的优点且其保证了有效成分和/或营养、膳食或食品补充物的均匀释放。因此包含紫胶和/或其盐和羟基こ酸淀粉钠的组合物的存在产生增强的稳定性、其所涂覆的固体ロ服制剂的改善的释放和崩解特征。本发明的组合物的涂覆的组合物可包含ー种或多种活性成分和/或营养、膳食或食品补充物及至少ー种生理学上可接受的佐剂。可用本发明的组合物涂覆的活性成分和/或营养或膳食补充物的实例为例如，SAMe (S-腺苷甲硫氨酸)和/或其生理学上可接受的盐、兰索拉唑、泮托拉唑、布洛芬、乳酸发酵物(lactic ferment)、NADH或NAD (烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)、SOD (超氧化物歧化酶)、納豆激酶，优选SAMe和/或其生理学上可接受的盐。根据优选的实施方式，本发明的涂覆的组合物包含外部被如上所述的包含紫胶和/或其盐及羟基こ酸淀粉钠的组合物围绕的芯，该芯含有至少ー种活性成分和/或营养、膳食或食品补充物及至少ー种生理学上可接受的佐剂。所述生理学上可接受的佐剂优选地选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、助流剂或润滑剂之中。所述稀释剂包括例如，乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙和碳酸钙。所述粘合剂包括例如，PVP (聚こ烯吡咯烷酮)、明胶、纤维素衍生物(例如，HPMC,CMC,MC)、黄蓍胶、阿拉伯树胶和聚こニ醇。所述崩解剂包括例如，玉米淀粉、纤维素(例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、交联羧甲基纤维素)、藻酸盐和聚こ烯吡咯烷酮(例如，聚こ烯聚吡咯烷酮)。所述稳定剂包括例如·，氧化钙或氧化镁、氢氧化钙或氢氧化镁、氯化钙或氯化镁。所述助流剂包括，例如滑石、胶态ニ氧化硅和沉淀ニ氧化硅。所述润滑剂包括例如，硬脂酸酯、硬脂酸、滑石、蜡或其他脂肪物质。从下文提供的实施例的实验数据中，可以看到根据本发明的制剂在pH 6. 8下的崩解时间在根据USP现行版中描述的崩解测试的规范内并且将样品在40°C下保存6个月后，在pH 6. 8下崩解的变化随时间推移是恒定的。下列实施例意在更好地解释本发明，而不以任何方式限制本发明。
实施例终端产品上的耐胃酸膜的稳定件测试根据现行版美国药典USP中描述的内容，通过本发明的耐胃酸涂覆对象在pH1. 2和在pH 6. 8下的崩解时间的变化来评价实施例的组合物在40°C和75%相対湿度(R. H.)下的稳定性(应カ测试)和室温下的长期稳定性(保质期)。此外，測定水含量(K. F.)、活性成分含量和总的杂质含量以确定片剂未经历例如危害耐胃酸性测试的特定变化。应カ测试将片剂封装在带盖的且密封的玻璃烧瓶中以重制用于包含这些活性成分的产品的最終封装条件(一般地，铝/铝泡包装)。将由此制备的样品在40土2 C和75% R. H下的恒温供箱中保存TK个月。使用来自不同批次的样品用于实施例的片剂，其中在0、1、3和6个月后对每ー批次的每个样品进行取样。保质期将片剂封装在带盖的且密封的玻璃烧瓶中以重制最終封装条件(一般地，铝/铝泡包装)。根据关于应カ测试所描述的相同方式和量选择样品并将其保存在25±2°C和等于60% R. H的湿度下的恒温环境中。使用来自ー个批次的样品用于这些实施例，其中在0、3、6、12个月后对每个样品进行取样。所有这些实施例述及标准实验室批次的2. OOkg片剂的制备。实施例1 :30mg耐胃酸兰索拉唑片剂
权利要求
1.一种组合物，包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠以及至少一种生理学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述紫胶和/或其盐是含水的或含醇的。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于所述紫胶和/或其盐是含水的。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于所述紫胶盐是钾盐、铵盐、碱性氨基酸盐和/或其混合物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于所述碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和/或其混合物之中。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于所述碱性氨基酸是精氨酸。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述羟基乙酸淀粉钠为A型羟基乙酸淀粉钠或B型羟基乙酸淀粉钠和/或其混合物。
8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述羟基乙酸淀粉钠呈具有包括在O.5和200微米之间，优选地10和50微米之间的粒度测量值的粉末的形式。
9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述紫胶和/或其盐按重量计以相对于总重量的约I和99%之间，优选地按重量计以相对于总重量的约50和95%之间的量被包含。
10.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述羟基乙酸淀粉钠按重量计以相对于总重量的约O. 05和70 %之间，优选地按重量计以相对于总重量的约O.1 %和50 %之间的量被包含。
11.根据权利要求9和10所述的组合物，其特征在于所述紫胶和/或其盐和所述羟基乙酸淀粉钠以等量存在。
12.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物呈溶液和/或悬浮液和/或待在水中重构的粉末的形式，优选地呈水悬浮液的形式。
13.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述至少一种生理学上可接受的赋形剂选自增塑剂、悬浮剂或助流剂和/或稀释剂之中。
14.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚丙二醇、单硬脂酸甘油酯、多元醇、甘油、植物油和/或其混合物之中。
15.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于所述增塑剂按重量计以相对于总重量的2和50%之间的量被包含。
16.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于所述悬浮剂或助流剂选自沉淀二氧化硅、滑石和/或其混合物之中。
17.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于所述稀释剂选自滑石、二氧化钛和/或其混合物之中。
18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物为包衣组合物，优选地为耐胃酸包衣组合物。
19.根据权利要求18所述的组合物，其特征在于所述组合物为用于固体口服制剂，优选地片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂和/或微粒剂的包衣组合物。
20.一种用于制备前述权利要求中任一项所述的包衣组合物的方法，所述方法包含下列步骤a)制备紫胶和/或其盐的溶液，溶液A； b)制备羟基乙酸淀粉钠的水悬浮液，悬浮液B; c)混合溶液A和悬浮液B。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于在步骤a)中，所述紫胶和/或其盐被溶解在极性溶剂，优选C1-C4醇、水和/或其混合物中。
22.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述极性溶剂为水。
23.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述方法在包括在50和100°C之间，优选50和80°C之间的温度下进行。
24.一种固体口服制剂，其涂覆有根据权利要求1至19中任一项所述的组合物。
25.根据权利要求24所述的涂覆的固体口服制剂，包含至少一种活性成分和/或营养、膳食或食品补充物以及至少一种生理学上可接受的佐剂。
26.根据权利要求25所述的涂覆的固体口服制剂，其特征在于所述至少一种活性成分和/或营养、膳食或食品补充物选自SAMe (S-腺苷甲硫氨酸)和/或其生理学上可接受的盐、兰索拉唑、泮托拉唑、布洛芬、乳酸发酵物、NADH、SOD、纳豆激酶之中，优选SAMe和/或其生理学上可接受的盐。
27.根据权利要求24所述的涂覆的固体口服制剂，为片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂和/或微粒剂的形式。
28.根据权利要求24至27所述的涂覆的固体口服制剂，其特征在于所述固体口服制剂是耐胃酸的。
全文摘要
本发明的目的是包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠以及至少一种生理学上可接受的赋形剂的组合物以及用于制备该组合物的方法。
文档编号A61K9/16GK103052381SQ201180034989
公开日2013年4月17日 申请日期2011年6月30日 优先权日2010年7月26日
发明者丹尼埃尔·吉欧凡诺, 卡罗·德安杰利斯 申请人:灵知股份公司