专利名称：用于治疗神经变性疾病或神经病理性病症的组合物的制作方法
用于治疗神经变性疾病或神经病理性病症的组合物
背景技术：
帕金森病(PD)是第二最常见的渐进性神经变性病症。ro的临床表现包括休息性震颤、僵硬、运动徐缓和姿势不稳定及认知障碍和情绪障碍。ro病理的主要特征为黑质密部中多巴胺能神经元的损失和被称为Lewy体的胞浆内包含体的存在。H)的病因和发病机制尚未完全清楚，但是最近的证据表明环境因素和遗传因素可能与该疾病的形成有关(Schapira, Lancet Neurol.,7:97-109(2008))。F1D被认为是散发病，但是最近已经鉴定了一些与伴随家族形式的H)有关的易感基因。有报道表明α-突触核蛋白(synuclein)基因的三个错义点突变(A53T、A30P和E46K)与基因组复制或三倍体是家族性H)形成的原因之一 (Lee 和 Trojanowski，Neuron,52:33-38(2006))。α -突触核蛋白是一种主要在神经元(特别是在突触末端)中表达的蛋白。α-突触核蛋白的功能没有明确定义，但据报道其在突触功能和神经可塑性方面具有具有潜在的作用。基因敲除的动物模型用于检查α-突触核蛋白的作用是可行的且具有正常突触结构和脑形态学。这些研究表明α-突触核蛋白可以调控多巴胺的释放、合成或贮存，也可作为突触可塑性的调节剂(Lotharius 和 Brundin, Hum.Mol.Genet.，11:2395-407 (2002))。除了 H)之外，α -突触核蛋白也被鉴定为路易体痴呆(DLB)、阿尔茨海默病(AD)、单纯性自主神经衰竭(PAF)、多系统萎缩症(MSA)及其它神经变性病症中路易体和路易轴突的主要成分(Lippa 等，Am.J.Pathol.，153:1365-70 (1998)，Marti 等，Mov.Dis.，18: S21-S27 (2003)，Norris 等，Curr.Top.Dev.Biol.，60:17-54 (2004))。在 Lewy 体和Lewy轴突中，病理性α -突触核蛋白以不溶性、细丝状聚集体的形式存在，并伴随有异常性的硝酸化、磷酸化和泛素残基。这一新发现已确定α-突触核蛋白病为神经变性疾病的主要病原性特征。已经表明α-突触核蛋白具有采用各种构型和自我聚集成低聚物的高倾向，其进一步聚集成呈路易体及其它类似病理学沉积的原纤维。突变形式的α-突触核蛋白更易于聚集，正如在体外和在动物模型实验中证实的(Conway等，Nat.Med.,4:1318-1320(1998);Giasson 等，Neuron，34:521-233(2002))。另外，据认为在人体的黑质中α-突触核蛋白蛋白水平随着年龄增长而增加(Li等，J.Neurosc1., 24:9400-9409 (2004)) 人患者和动物模型中α-突触核蛋白和神经变性表型之间的联系突出地表明在H)发病机理中该蛋白表达水平显著性和异常聚集的意义。在小鼠朊蛋白-相关蛋白启动因子控制下，A53Tc1-突触核蛋白转基因小鼠显示出随年龄增长而显著和最终致命的运动麻痹。它们的运动神经元显示出接近原纤维α -突触核蛋白包含物的轴索变性，其仍然是Lewy体结构的一部分(Giasson等，Neuron,34:521-233(2002))。大量的证据表明聚集的不溶性突触核蛋白低聚物(原纤维)在PD的发病机理中起重要作用。低聚物形式的错折叠蛋白的组装导致突触功能障碍、神经元细胞凋亡和脑损伤，并且是H)发病机理的基础。Lansbury和合作者证实α-突触核蛋白原纤维形成椭圆形或圆形淀 粉状蛋白孔，其可以刺穿细胞膜，导致释放出细胞内含物和细胞死亡(Lashuel 等，Nature, 418:291 (2002))。目前，没有任何中止或逆转ro进展的特定疗法。市售可获得的药物仅仅缓解疾病的症状，以改善ro患者的生活质量。由于ro患者有大量的症状和并发症，个体之间药物的选择有相当大地变化。用于治疗ro的最常用处方药物为提高脑中多巴胺生成的药物。被脑中的酶修饰以产生多巴胺的左旋多巴是用于ro的最常见的药物。近年来，研究人员已经研究了包括多巴胺激动剂在内的大量药物。然而，在治疗一段时期之后，药物的功效会降低。此外，也有副作用被报道，比如胃肠疾病、心理学和认知问题(例如意识错乱、幻觉、精神病
坐、坐寸/ 寸O对PD患者脑的最新研究表明，线粒体复合物I的功能丧失和氧化应激的产生(Schapira, Lancet Neurol.,7:97-109(2008))在F1D中选择性黑质多巴胺能退化的发展中起作用。H)患者的生物化学缺陷与在MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)的动物模型中的发现类似。MPP+(1-甲基-4-苯基吡啶鎗),MPTP的活性代谢产物，是一种神经毒素，被广泛地用于体外试验以引起帕金森综合征。其通过多巴胺转运蛋白吸收，并堆积在多巴胺神经元中。吸收的MPP+在线粒体中浓缩，并抑制电子传递链的复合物I的活性，导致ATP生成减少和活性氧簇(ROS)产生，因此引起选择性多巴胺能神经元死亡，导致ro样症状。一些研究报道使用MPP+在人SH-SY5Y细胞系中获得帕金森综合征，形成H)模型用于新治疗化合物的最初评价(例如Kim等，Br.J.Nutr., 104:8-16 (2010) ; Sun等，Eur.J.Pharmacol.，660:283-90 (2011))。一种简单的基于细胞的H)模型更适用于在预防和治疗H)的哺乳动物临床试验之前初步筛选潜在的治疗候选物。除了 MPTP/MPP+之外，6_羟基多巴胺(6-0HDA)是另一种已经广泛地用于实验动物中诱导帕金森综合征的化学物质(Betarbet等，Bioessays, 24:308-18 (2002) ;Lane和Dunnett, Psychopharmacology (Berl), 199:303-12 (2008))。其经由多巴胺和去甲肾上腺素重吸收转运蛋白进入神经元，因此通常用于与选择性去甲肾上腺素重吸收抑制剂(比如地昔帕明)一起选择性地杀死 多巴胺能神经元。其被认为是一种内源毒素，因为它是在ro患者的尿中发现的(Andrew等，Neurochem.Res., 18:1175-7(1993)),并且在体外多巴胺氧化可以导致 6-0HDA 的产生(Napolitano 等，Chem.Res.Toxicol.，12:1090-1097 (1999))。大量的证据表明6-0HDA产生活性氧簇，并降低谷胱甘肽和过氧化物歧化酶的活性。在脑内注射6-0HDA之后，纹状体的神经元在24小时之内开始退化，并且纹状体的多巴胺在2-3天内耗尽。N-甲基-d-门冬氨酸(NMDA)受体是主要定位在中枢神经系统(CNS)内的配体门控离子通道。它们属于离子型谷氨酸受体家族，参与神经元通信并在突触可塑性和学习与记忆机制中发挥重要作用。在正常情况下，NMDA受体经由神经递质谷氨酸参与突触传递，谷氨酸能调节和改进突触生长及可塑性。然而，当谷氨酸水平异常高时(即在病理条件下)，NMDA受体被过度活化，导致Ca2+过量流入神经元细胞，其进而导致兴奋毒性以及触发神经元细胞凋亡的一些信号通路的激活。谷氨酸诱导的脑组织凋亡还伴有氧化应激，这会导致ATP流失、线粒体膜电位损失以及释放活性氧簇和活性氮簇(例如H202、NO、00N0-, O2-)，造成相关细胞损伤和死亡，最终发生神经细胞功能降低以及神经元细胞死亡。NMDA受体的过度激活参与神经变性疾病和其它神经相关病症，因为其造成神经元丧失和认知缺损，同时也在导致各种神经变性病症(比如肌萎缩侧索硬化、帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病以及比如中风的病症)的神经元损伤的最终通路中起作用。最近的发现显示，NMDA受体涉及许多其它神经性障碍，比如多发性硬化、大脑性瘫痪(脑室周围白质软化)和脊髓损伤，以及慢性和严重性情感障碍(Pogacic^P Herrling, Neurodegener.Dis.,6:37-86(2009)) ο具有以下作用的化合物和组合物仍然需要:其可以保护神经元细胞免于MPP+/6-0HDA和NMDA诱导的细胞死亡，和/或抑制α -突触核蛋白的聚集，或者其另外用于治疗神经变性和神经病理性疾病，比如帕金森病或与α -突触核蛋白聚集相关的其它疾病。
发明内容
本发明提供了用于治疗受试者中神经变性疾病或神经病理性病症(包括突触核蛋白病(synucleinopathies))或用于减少α -突触核蛋白聚集的化合物和组合物，特别是药物组合物。本发明还提供了使用所述化合物和组合物治疗这样的疾病或病症的方法。在一个方面，本发明提供一种用于治疗受试者中神经变性疾病或神经病理性病症或用于减少受试者中α -突触核蛋白聚集的组合物,优选药物组合物,所述组合物包含高良姜(Alpinia officinarum)提取物或其精制组份和任选的可药用载体或赋形剂。在一个相关的方面，本发明提供一种治疗受试者中神经变性疾病或神经病理性病症、或减少受试者中α-突触核蛋白聚集的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的高良姜提取物或其精制部位。在另一个方面，本发明提供用于治疗神经变性疾病或神经病理性病症或用于减少α-突触核蛋白聚集的式I的化合物:
权利要求
1.一种用于治疗受试者中神经变性疾病或神经病理性病症的药物组合物，所述组合物包含高良姜提取物或其精制部位和可药用载体或赋形剂。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述疾病或病症为中枢神经系统的神经病理性或神经变性病症。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述疾病或病症为神经性疼痛、中风、脑外伤、癫痫、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病或亨廷顿氏疾病。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述疾病或病症为帕金森病(ro)、路易体痴呆(DLB)、单纯性自主神经衰竭(PAF)或多系统萎缩症(MSA)。
5.一种减少受试者中α-突触核蛋白聚集的方法，所述方法包括向受试者给药治疗有效量的高良姜提取物或其精制部位。
6.一种治疗受试者中神经变性疾病或神经病理性病症的方法，所述方法包括向受试者给药治疗有效量的高良姜提取物或其精制部位。
7.一种抑制α-突触核蛋白的聚集活性的方法，所述方法包括用高良姜提取物或其精制部位接触α-突触核蛋白。
8.—种通过抑制α-突触核蛋白来预防、抑制或改善哺乳动物疾病或病症的病理学或征候学的治疗方法，该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的高良姜提取物或其精制部位。
9.权利要求5、6或8中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症为中枢神经系统的神经病理性或神经变性病症。
10.权利要求5、6或8中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症为神经性疼痛、中风、脑外伤、癫痫、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病或亨廷顿氏疾病。
11.权利要求5、6或8中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症为帕金森病(ro)、路易体痴呆(DLB)、单纯性自主神经衰竭(PAF)或多系统萎缩症(MSA)。
12.权利要求2-7中任一项所述的方法，其中所述高良姜提取物或其精制部位包括载体或赋形剂的药物组合物的一部分。
13.高良姜提取物或其精制部位在制备用于治疗哺乳动物中疾病的药物中的用途，在所述哺乳动物中，α -突触核蛋白的聚集活性导致所述疾病的病理学或征候学。
14.式I所示的化合物或其盐，其用于治疗神经变性疾病或神经病理性病症或用于减少α-突触核蛋白的聚集:
15.权利要求14所述的化合物，其中R3为H。
16.权利要求14或15所述的化合物，其中R4为C1-C3烷氧基。
17.权利要求14-16中任一项所述的化合物，其中R5为OH或C1-C3烷氧基。
18.权利要求14所述的化合物，其中所述化合物为
19.一种用于治疗神经变性疾病或神经病理性病症或用于减少α-突触核蛋白聚集的药物组合物，所述组合物包含权利要求14-18中任一项所述的化合物和载体或赋形剂。
20.权利要求19所述的组合物，其中所述组合物包含权利要求14-18中任一项所述的两种或多种不同化合物。
21.权利要求14-18中任一项所述的化合物或权利要求19或20所述的组合物在制备用于治疗受试者中神经变性疾病或神经病理性病症或用于减少受试者中α-突触核蛋白的聚集中的用途。
22.—种治疗受试者中神经变性疾病或神经病理性病症或用于减少受试者中α-突触核蛋白聚集的方法，所述方法包括向受试者给药权利要求14-18中任一项所述的化合物或权利要求19或20所述的组合物。
23.权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病症为中枢神经系统的神经病理性或神经变性病症。
24.权利要求22或23所述的方法，其中所述疾病或病症为神经性疼痛、中风、脑外伤、癫痫、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病或亨廷顿氏疾病。
25.权利要求22或23所述的方法，其中所述疾病或病症为帕金森病(H))、路易体痴呆(DLB)、单纯性自主神经衰竭(PAF`)或多系统萎缩症(MSA)。
全文摘要
本发明涉及传统中草药高良姜(Alpinia officinarum，AO)或其组成的提取物、精制部位及其成分，以及这样的化合物和组合物治疗神经变性或神经病理性病症或抑制α-突触核蛋白聚集的用途。
文档编号A61K36/9062GK103200949SQ201180037552
公开日2013年7月10日 申请日期2011年8月10日 优先权日2010年8月10日
发明者叶玉如, 钟家健, 叶翠芬, 浮光苗 申请人:香港科技大学