专利名称：杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为药物组合物，例如，与磷脂酰肌醇-3-激酶δ (ΡΙ3Κδ)相关的疾病的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分有用的杂环化合物。
背景技术：
磷脂酰肌醇-3-激酶(ΡΙ3Κ)是超越种族而在植物、酵母以及以人为代表的哺乳类中普遍存在的脂质信号激酶。ΡΙ3Κ是将作为细胞膜磷脂的磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇-4-磷酸和磷脂酰肌醇_4，5- 二磷酸的3位羟基磷酸化的酶，由各自的底物产生磷脂酰肌醇-3-磷酸、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(卩1卩3)。这些产生的磷酸化磷脂酰肌醇作为细胞内第二信使发挥作用。特别地，ΡΙΡ3使具有Pleckstrinhomology (PH)结构域的各种分子移动至细胞膜附近，并诱导这些分子的活化，因而被认为 是最重要的磷酸化磷脂酰肌醇(“The Journal of Biological Chemistry”、1999年、第274卷、ρ· 8347-8350)。ΡΙ3Κ根据各种特征分类为I型、II型、III型的3种类型，但在生物体内产生ΡΙΡ3的唯一的酶是I型ΡΙ3Κ，因而认为I型ΡΙ3Κ是最重要的类型(“Biochimica et BiophysicaActa”、2008 年、第 1784 卷、ρ· 159-185)。I 型 PI3K 进一步分类为 IA 和 IB。IA 型 PI3K 由异源二聚体构成，所述异源二聚体由IlOkDa的催化亚基(pi 10 α、β、或δ )与50 85kDa的调节亚基(ρ85α、ρ85β、ρ55 α、ρ55 Y、或ρ50α )的组合构成，IB型ΡΙ3Κ是IlOkDa的催化亚基(ρΙΙΟγ )与IOlkDa的调节亚基(plOl)的异源二聚体(“Nature Immunology”、2003年、第4卷、p. 313-319)。以下，将各PI3K的名称对应于其中所含的催化亚基而表述为 PI3K α、β、δ、和 y 0ΡΙ3Κα和β在生物体内广泛存在，据报道它们缺失的小鼠均发生胚胎死亡(“TheJournal of Biological Chemistry”、1999 年、第 274 卷、ρ· 10963-10968 ;“MammalianGenome”、2002年、第13卷、p. 169-172)。使用了亚型选择性化合物的研究结果报道，PI3K α在胰岛素信号传导中发挥重要的作用，ΡΙ3Κα抑制剂诱发胰岛素抗性(“Cell”、2006年、第125卷、p. 733-747)。另外，据报道ΡΙ3Κβ参与血小板凝集，ΡΙ3Κβ抑制剂具有抗血栓作用(“Nature Medicine”、2005 年、第 11 卷、ρ· 507-514)。与此相对，ΡΙ3Κδ 或 y 缺失的小鼠均正常诞生，在生长、寿命和繁殖等中均未发现问题(“Science'2000年、第287卷、P. 1040-1046 ,Molecular and Cellular Biology，，、2002 年、第 22 卷、ρ· 8580-8591 )。特别地，ΡΙ3Κ5的表达严重局限于血细胞和淋巴系组织中，缺失其的小鼠中观察到了淋巴细胞的显著的活化抑制。公知淋巴细胞的活化与免疫炎症有密切的关系，选择性抑制ΡΙ3Κδ的化合物有可能成为兼具强效的淋巴细胞的活化抑制作用与安全性的免疫炎症抑制剂。白介素2 (IL-2)是主要由活化T细胞产生的一种细胞因子。IL-2通过作为其受体的IL-2受体来诱导淋巴细胞的增殖和活化。IL-2在免疫系统的活化信号传导中是非常重要的分子，其产生抑制剂(例如他克莫司和环孢霉素Α)在临床上作为免疫抑制剂使用。另外巴利昔单抗(Basiliximab)和达利珠单抗(Daclizumab)之类的抗IL-2受体单克隆抗体在临床上也作为免疫抑制剂使用。B细胞是与T细胞并列的淋巴细胞的主要亚类之一，是形成体液免疫的主体的细胞。已知体液免疫在病原菌等的感染防御中发挥极其重要的作用，但在内风湿关节炎等自身免疫疾病中，发生体液免疫的异常活化，其与病况形成具有密切关系。实际上，作为抗⑶20抗体的利妥昔单抗(Rituximab)在临床上用作内风湿关节炎的治疗药。作为具有PI3K抑制作用的化合物，分别报道有例如下述式(A-1)(专利文献I)、式(A-2)(专利文献2)、式(A-3)(专利文献3)、式(B-1)(专利文献4)、式(B-2)(专利文献5)、式(B-3)(专利文献6)、式(C)(专利文献7)、式(D-1)(专利文献8)、式(D-2)(专利文献9)、式(E-1)(专利文献10)、式(E-2)(专利文献11)、式(E-3)(专利文献12)、式(F)(专利文献13)、式(G)(专利文献14)、式(H)(专利文献15和非专利文献I)、式(J)(专利文献16)、式(K)(专利文献17)的化合物。但是，后述本申请发明的式(I)的化合物与式(A-1)至式(E-3)、式(H)和式(K)的化合物在式(I)的基团R1上结构不同。与式(F)和式(G)的化合物在具有苯并咪唑基-1-基方面结构不同。作为式(J)的基团R2，公开有杂芳基，但没 有具体公开苯并咪唑基-1-基，专利文献16中并未公开本申请发明的式(I)的化合物。另外，各文献均没有关于PI3K δ选择性抑制作用的记载。[化I]
权利要求
1.式(I)的化合物或其盐，
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中， R1 为-NH-低级亚烷基-C (O) -OH 或-L1-L2-Y,L1 为-低级亚炔基 -、-NR5-, -NR5-S (O) 2_、-NR5-C (O) -、_0_、-S-或-S (O) m-，m为I或2, L2 为键、-ALK-X2-, -ALK-NR6-C(O)' -ALK-NR6-C(O)-O-ALK' -ALK-S (O)U-X1 _ 或-ALK-C (O) -X2-, ALK相同或相互不同，为可被选自由-0H、-0-低级烷基、-CN、卤素和环烷基构成的组中的I种以上的取代基取代的低级亚烷基， X1 为键、-NR6-或-NR6-ALK-, X2 相同或相互不同，为键、-NR6-、-NR6-ALK-、-O-、-S-、-NR6-ALK-O-、-NR6-ALK-C (O) -NR6-或-NR6-ALK-C (O)-， R4相同或相互不同，为H、或可被选自由-0H、-O-低级烷基、-CN、卤素和环烷基构成的组中的I种以上的取代基取代的低级烷基， R5相同或相互不同，为-R4、低级烯基或环烷基， R6相同或相互不同，为H、环烷基、可被低级烷基取代的非芳香族杂环、或可被选自由-0H、-0-低级烷基、-CN、卤素、-N(R4)2、环烷基和非芳香族杂环构成的组中的I种以上的取代基取代的低级烧基， Y为可被选自由-0H、-O-低级烷基、-N(低级烷基)2和-C (O)-N(低级烷基)2构成的组中的I种以上的取代基取代的低级烷基、可被选自Dl组中的I种以上的取代基取代的环烷基或可被选自Dl组中的1种以上的取代基取代的非芳香族杂环， 其中，L2 为-ALK-X2a-、-ALK-NR6-C (O)-、-ALK-NR6-C (O)-0—ALK-、-ALK-S (O)m-X1-或-ALK-C (O) -X2-,这里，X2a 为-NR6-、-NR6-ALK-、-O-、-S-、-NR6-ALK-O-、-NR6-ALK-C (O)-NR6-或-NR6-ALK-C (O) -时，Y进一步可以为可被选自DI组中的I种以上的取代基取代的芳基或可被选自Dl组中的I种以上的取代基取代的芳香族杂环。
3.权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R1 为-L1-L2-Y,L1 为-NR5-、-NR5-S (O) 2_、-NR5-C (O)-或 _0_，这里 R5 为 H 或低级烷基， L2 为键、-ALK^-ALK-S-A-ALK-S(O)n1-X1-或-ALK-C (O)-X2-，这里 X1 为键或-NR6-，X2 为键、-NR6-、-NR6-ALK-或-0-，ALK为低级亚烷基，R6为H或低级烷基，Y为可被选自Dl组中的1种以上的取代基取代的环烷基或可被选自Dl组中的I种以上的取代基取代的非芳香族杂环。
4.权利要求3所述的化合物或其盐，其中，-L1-L2-为-NH-或-O-。
5.权利要求4所述的化合物或其盐，其中，B全部为CH，η为O。
6.权利要求5所述的化合物或其盐，其中，A1和A3为N，A2为CH。
7.权利要求5所述的化合物或其盐，其中，A2和A3为N，A1为CH。
8.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，化合物为 {(3S)-l-[反式-4-({6-[2-( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶_4-基}氧基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、 {(3R)-l-[反式-4-( {6-[2-( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶_4-基}氧基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、 {(3R)-1-[反式-4- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]_2_ (吗啉-4-基)嘧啶_4-基}氧基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯、 [(3S) -3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基][(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮、 [(3S) -3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基](四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮、 {(3S)-l-[反式-4-({4-[2-( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶_2-基}氨基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、 {(3R)-1-[反式-4- ({4- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]_6_ (吗啉-4-基)嘧啶_2-基}氨基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、 {(3R)-1-[反式-4- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]_2_ (吗啉-4-基)嘧啶_4-基}氨基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、1-[ (3S) -3- ({6- [2- (二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]_2_ (吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-(四氢呋喃-2-基)乙酮、1-[ (3S) -3- ({6- [2- (二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]_2_ (吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮、 1-[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶_4_基}氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(四氢呋喃-2-基)乙酮、 4-{[(3S)-3-({6-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-2_(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]羰基}哌啶-1-甲酸甲酯、 [(3S) -3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)吡咯烷-1-基](四氢呋喃-3-基)甲酮、 4-{[(3S)-3-({6-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-2_(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-1-甲基吡咯烷-2-酮、 2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-l-[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)_1Η_苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]乙酮、 [(3S) -3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基](四氢呋喃-3-基)甲酮、 4-{[(3S)-3-({6-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-2_(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-1-甲基吡咯烷-2-酮、1-[(3S) -3- ({6- [2- (二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]_2_ (吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-(哌啶-1-基)乙酮、 (5S)-5-{[3-({6-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-2_(吗啉-4-基)嘧P ~4~基}氧基)氮杂环丁烧-1-基]擬基}批咯烧~2~酮、 (5S)-5-{[3-({6-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-2_(吗啉-4-基)嘧P ~4~基}氨基)氮杂环丁烧-1-基]擬基}批咯烧~2~酮、 2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-[3-({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑_1_基]_2_ (吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮、 [3-({6-[2-( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶_4_基}氨基)氮杂环丁烷-1-基](四氢呋喃-3-基)甲酮、 4- {[3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶_4_基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1-甲基吡咯烷-2-酮、 [(3S) -3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基][顺式-4-(羟甲基)环己基]甲酮、 [(3S) -3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基][反式-4-(羟甲基)环己基]甲酮。
9.药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、和制药学上可接受的赋形剂。
10.各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病或血液肿瘤的预防用或治疗用药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、和制药学上可接受的赋形剂。
11.权利要求1所述的化合物或其盐的用途，该化合物或其盐用于制造各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病或血液肿瘤的预防或治疗用药物组合物。
12.权利要求1所述的化合物或其盐的用途，该化合物或其盐用于各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病和血液肿瘤的预防和/或治疗。
13.权利要求1所述的化合物或其盐，其用于各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病或血液肿瘤的预防或治疗。
14.各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病、或血液肿瘤的预防或治疗方法，该方法包括对患者给予有效量的权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
全文摘要
提供基于PI3Kδ选择性抑制作用、和/或IL-2产生抑制作用、和/或B细胞增殖抑制作用(包括活化抑制作用)的、可用作各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病和血液肿瘤的新型且优异的预防剂和/或治疗剂的化合物。本发明人对具有PI3Kδ选择性抑制作用、和/或IL-2产生抑制作用、和/或B细胞增殖抑制作用(包括活化抑制作用)的化合物进行了研究，确认具有下述式(I)所示化学结构的杂环化合物具有PI3Kδ选择性抑制作用、和/或IL-2产生抑制作用、和/或B细胞增殖抑制作用(包括活化抑制作用)，从而完成了本发明。
文档编号A61K31/5377GK103025725SQ201180037799
公开日2013年4月3日 申请日期2011年8月9日 优先权日2010年8月10日
发明者盐饱雅彦, 高桥史江, 今田直, 浅野亨, 上月祥弘, 前田顺子, 加藤浩二, 深堀英彦 申请人:安斯泰来制药有限公司