专利名称：大环的丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及对丙型肝炎病毒(HCV)有活性并且有用于治疗HCV感染的新型大环化合物。更具体地，本发明涉及大环化合物、包含这类化合物的组合物及使用它们的方法，以及制备这类化合物的方法。
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背景技术：
HCV是非甲型、非乙型肝炎的主要诱因并且在发达国家和发展中国家中都是日益严重的公共健康问题。据估计病毒感染全世界超过2亿人，超过感染人类免疫缺陷病毒(HIV)个体数量近五倍。HCV感染的患者，由于高比例的个体遭受慢性感染而处于形成肝硬化，随后肝细胞癌和末期肝病的高风险中。HCV是肝细胞癌的最普遍原因并且是西方国家中需要肝移植的患者的原因。发展抗HCV疗法具有相当大的障碍，其包括但不限于病毒的持续、病毒在宿主中复制期间的基因多样性、形成耐药突变体的病毒的高发生率以及缺乏用于HCV复制和发病机理的可繁殖传染培养体系和小动物模型。在大多数情况下，假设轻微感染过程和肝的复杂生物学，必须对常具有显著副作用的抗病毒药物给予仔细考虑。发明概沭
本发明涉及新型大环化合物及治疗需要使用所述大环化合物的这种治疗的受试者中丙型肝炎感染的方法。本发明的化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期并可用作抗病毒剂。本发明还涉及包含本发明化合物或其药物可接受的盐、酯或前药以及药物可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一个方面中，本发明提供了式I化合物及其盐、溶剂化物和水合物
权利要求
1.式I化合物及其盐、溶剂化物和水合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中R3独立地为被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-c (O) OH、-C (O) NH2或-C (O) O-C1-C6烷基任选取代的环丙基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中A为-(C=O)-O-R115
4.如权利要求1所述的化合物，其中A为-(C=O)-R115
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1为任选取代的芳基。
6.如权利要求4所述的化合物，其中R1为任选取代的杂芳基。
7.如权利要求5或6所述的化合物，其中Z为包含O、1、2或3个选自O、S或NR1的杂原子且被一个或多个卤素取代的-C1-C8烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中的每一个均为H。
9.如权利要求7所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中的一个为卤素。
10.如权利要求7所述的化合物，其中R6、R7>R8和R9中的两个为卤素。
11.如权利要求7所述的化合物，其中R7或R8中的一个为卤素。
12.如权利要求7所述的化合物，其中R7为氟。
13.如权利要求7所述的化合物，其中R8为氟。
14.如权利要求7所述的化合物，其中R9为氟。
15.如权利要求13所述的化合物，其中G独立地为被烷基任选取代的环丙基。
16.如权利要求14所述的化合物，其中G独立地为被烷基任选取代的环丙基。
17.如权利要求1所述的化合物，其中，G 为-NHS (O) 2-R3 ； R3独立地为被烷基任选取代的环丙基；A 为-(C=O)-R2 ； R2独立地为杂芳基，或取代的杂芳基； Z为包含O、1、2或3个选自O、S或NR1的杂原子且被一个或多个卤素任选取代的C1-C8烧基；以及 R7或R8为氟。
18.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐、酯或前药以及药物可接受的载体或赋形剂。
19.治疗受试者中的病毒感染的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐、酯或前药。
20.制备式I化合物或其药物可接受的盐、酯或前药的方法，其包括使式(II)化合物与式(III)化合物反应以提供式(I)化合物的步骤
全文摘要
本发明涉及新型大环化合物及使用所述大环化合物治疗需要这类治疗的受试者中丙型肝炎感染的方法。本发明还涉及包含本发明化合物或其药物可接受的盐、酯或前药以及药物可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
文档编号A61P31/14GK103025736SQ201180038242
公开日2013年4月3日 申请日期2011年6月7日 优先权日2010年6月7日
发明者陈慧如, K.F.麦克丹尼尔, B.E.格林, J.P.尚利, A.W.克鲁格, J.甘达里拉, D.S.维尔希, R.D.钦克, 盖永华, 王国强, 柯日新 申请人:Abbvie 公司, 益安药业