专利名称：用于成人葡萄糖多聚体病(apbd)治疗的三庚酸甘油酯膳食的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及用于代谢紊乱的治疗剂领域，更具体地涉及包含三庚酸甘油酯(triheptanoin)的膳食用于治疗成人葡萄糖多聚体病(APBD)三庚酸甘油酯的用途。
背景技术：
在不限制本发明的范围的情况下，结合用于检测和治疗与糖原分支酶(glycogenbrancher enzymes, GBE)有关的疾病的治疗剂的应用来描述本发明的背景,所述的与糖原分支酶有关的疾病包括成人葡萄糖多聚体病(APBD)。
公开号为20020102737的美国专利(Millington等人，2002)提供了使用四糖作为生物标志物筛选溶酶体贮积症的受试者的方法，所述溶酶体贮积症优选为糖原贮积症。在更优选的实施方案中，筛选庞贝氏症(即糖原贮积症II型)的受试者。也提供了新生儿筛查试验。本发明进一步提供了在感染的受试者中监测临床状况和治疗功效的方法。进一步提供了通过串联质谱法测量四糖生物标志物的方法，优选地，作为庞贝氏症新生儿筛查试验的一部分。公开号为20080085920 的美国专利(Donello 和 Schweighoffer, 2008)描述了使用包含NB-DNJ或结构与其类似的化合物的组合物用于治疗在哺乳动物中包括压力相关的、慢性疼痛和神经变性疾病的病症的方法和组合物。所述神经变性疾病选自运动神经元疾病(ALS)、帕金森综合征、多发性硬化症、弥漫性脑皮质萎缩、路易体痴呆症、皮克病、中边缘灰质性痴呆、丘脑变性、延髓性麻痹、亨廷顿舞蹈症、皮质纹状体脊髓变性、皮层基底节变性、大脑小脑变性、伴随痉挛性截瘫的家族性痴呆症、葡萄糖多聚体病、青光眼、夏伊-德雷格综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩、黄斑变性、进行性核上性麻痹、变形性肌张力障碍、哈勒沃登-施帕茨病、美格综合征、家族性震颤、抽动秽语综合征、棘红细胞舞蹈症、弗里德赖希共济失调、福尔摩斯家族性皮质小脑萎缩、艾滋病相关的痴呆、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克疾病、进行性脊髓性肌萎缩、进行性延髓麻痹(progressive bulbarpalsy)、原发性侧索硬化症、遗传性肌肉萎缩、痉挛性截瘫、腓骨肌萎缩、肥厚性间质性多神经病、多神经炎型遗传病性共济失调、视神经病变、糖尿病视网膜病变、阿尔茨海默氏病和眼肌麻痹。
发明内容
本发明描述了包含三庚酸甘油酯的膳食用于缓解症状、改善运动技能和功能以及用于治疗APBD的用途。本发明涉及在患者中缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗成人葡萄糖多聚体病(APBD)或其组合的方法，包括步骤:确定需要缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗APBD或其组合的患者,和每天给予该患者一定剂量的三庚酸甘油酯(C7TG)，其中所述C7TG可任选地与一种或多种用于患者口服的食物产品混合。所述一种或多种运动技能和步态的改善选自无协助的步行时间、步频时间、支撑时间、步幅(str i delength)、步长(step length)和步行速度的增加。该方法的一方面，所述患者正在进行规律饮食，其中所述规律饮食包含蛋白质、碳水化合物和脂肪中的一种或多种来源。另一方面，所述C7TG包含30-35%的患者的每日热量摄取。另一方面，所述C7TG包含30%、31%、32%、33%、34%和35%的患者的每日热量摄取。在还另一方面，给予患者的C7TG的量为l-2g/kg/24小时，更具体地给予患者的C7TG的量为1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9 和 2.0g/kg/24 小时。按照上文描述的方法，所述剂量的C7TG按日给药6-8个月。本发明的方法进一步包括步骤:通过测量患者体液中的一种或多种APBD的代谢标记物的水平来监控治疗的进展；将所述一种或多种代谢物的水平与基线水平和对照水平获得的水平相比较，其中所述基线水平是在开始治疗前患者的体液中的代谢物的水平，且对照水平是未患APBD的健康受试者的体液中的代谢物的水平；并且基于代谢物水平的比较结果继续或终止治疗或改变C 7TG的剂量、频率或两者。一方面，所述体液选自血液、血浆和尿液。另一方面，所述C7TG用于治疗选自以下的一种或多种疾病:糖原分支酶缺乏症、安德森病、福布斯氏病和Danon病。在一个实施方案中，本发明还公开了用于在患者中缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗成人葡萄糖多聚体病(APBD)或其组合的组合物,所述组合物包含:三庚酸甘油酯(C7TG)，其中所述C7TG用作或混合于一种或多种用于口服以在患者中缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗APBD或其组合的食物产品；以及，任选的感官载体(organoleptic carrier)和一种或多种任选的添加剂,所述添加剂选自调味剂、维生素、矿物补充剂、蛋白质补充剂、着色剂和防腐剂。一方面，所述一种或多种运动技能和步态的改进选自无协助的步行时间、步频时间、支撑时间、步幅、步长和步行速度的增加。另一方面，在给予所述组合物的同时在患者中维持规律饮食。另一方面，所述C7TG包含30-35%的患者的每日热量摄取，更具体地，所述C7TG包含30%、31%、32%、33%、34%和35%的患者的每日热量摄取。在还另一方面，给予患者的C7TG的量为l-2g/kg/24小时。一方面，给予患者的 C7TG 的量为 1、1.1、1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,1.7,1.8,1.9 和 2.0g/kg/24小时，每天给予，共6-8个月。在还另一方面，所述组合物用于治疗选自以下的一种或多种疾病:糖原分支酶缺乏症、安德森病、福布斯氏病和Danon病。在另一个实施方案中，本发明提供了在患者中缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗成人葡萄糖多聚体病(APBD)或其组合的方法，包括步骤:确定需要缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗APBD或其组合的患者和经口给予所述成人患者生理有效量的制剂，其中所述制剂包含一种或多种具有以下通式的奇数链甘油三酯:
权利要求
1.一种在患者中缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗成人葡萄糖多聚体病(APBD)或其组合的方法，包括步骤: 确定需要缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗APBD或其组合的患者；并且 每天给予该患者一定剂量的三庚酸甘油酯(C7TG)，其中所述C7TG可任选地与一种或多种用于患者口服的食物产品混合。
2.权利要求1的方法，其中所述一种或多种运动技能和步态的改善选自无协助的步行时间、步频时间、支撑时间、步幅、步长和步行速度的增加。
3.权利要求1的方法，其中所述患者正在进行规律饮食，其中所述规律饮食包含蛋白质、碳水化合物和脂肪中的一种或多种来源。
4.权利要求1的方法，其中所述C7TG包含30-35%的患者的每日热量摄取。
5.权利要求1的方法，其中所述C7TG包含30%、31%、32%、33%、34%和35%的患者的每日热量摄取。
6.权利要求1的方法，其中给予患者的C7TG的量为l-2g/kg/24小时。
7.权利要求1的方法，其中给予患者的C7TG的量为1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9 和 2.0g/kg/24 小时。
8.权利要求1的方法，其中所述剂量的C7TG按日给药6-8个月。
9.权利要求1的方法，进一步包括步骤: 通过测量患者体液中的一种或多种APBD的代谢标记物的水平来监控治疗的进展； 将所述一种或多种代谢物的水平与基线水平和对照水平相比较，其中所述基线水平是在开始治疗前患者的体液中的代谢物的水平，且对照水平是未患APBD的健康受试者的体液中的代谢物的水平；和 基于代谢物水平的比较结果继续或终止治疗、改变C7TG的剂量、改变C7TG的频率或改变C7TG的剂量和改变C7TG的频率两者。
10.权利要求9的方法，其中所述体液选自血液、血浆和尿。
11.权利要求1的方法，其中所述C7TG用于治疗一种或多种选自以下的疾病:糖原分支酶缺乏症、安德森病、福布斯氏病和Danon病。
12.一种用于在患者中缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗成人葡萄糖多聚体病(APBD)或其任意组合的组合物，包含: 三庚酸甘油酯(C7TG)，其中所述C7TG用作或混合于一种或多种用于口服以在患者中缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗APBD或其任意组合的食物产品；以及 任选的感官载体和一种或多种任选的添加剂，所述添加剂选自:调味剂、维生素、矿物补充剂、蛋白质补充剂、着色剂和防腐剂。
13.权利要求12的组合物，其中所述一种或多种运动技能和步态的改进选自无协助的步行时间、步频时间、支撑时间、步幅、步长和步行速度的增加。
14.权利要求12的组合物，其中在所述组合物给药的同时在患者中维持规律饮食。
15.权利要求12的组合物，其中所述C7TG包含30-35%的患者的每日热量摄取。
16.权利要求12的组合物，其中所述C7TG包含30%、31%、32%、33%、34%和35%的患者的每日热量摄取。
17.权利要求12的组合物，其中给予患者的C7TG的量为l-2g/kg/24小时。
18.权利要求12的组合物，其中给予患者的C7TG的量为1、1.1,1.2,1.3,1.4,1.5、1.6、1.7、1.8、1.9 和 2.0g/kg/24 小时。
19.权利要求12的组合物，其中所述剂量的C7TG按日给药6-8个月。
20.权利要求12的组合物，其中所述组合物用于治疗一种或多种选自以下的疾病:糖原分支酶缺乏症、安德森病、福布斯氏病和Danon病。
21.一种在患者中缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗成人葡萄糖多聚体病(APBD)或其任意组合的方法，包括步骤: 确定需要缓解症状、改善一种或多种运动技能、改善步态、治疗APBD或其任意组合的患者；以及 经口给予所述成人患者生理有效量的制剂，其中所述制剂包含: 一种或多种具有以下通式的奇数链甘油三酯:
22.权利要求21的方法，其中所述RpR2和R3碳链的长度为5个碳，选自戊酸甘油酯、三庚酸甘油酯、戊酰肉毒碱、正十五酸、五碳脂肪酸前体及其衍生物。
23.权利要求21的方法，其中％、R2和R3碳链中的至少一个的长度为7个碳。
24.权利要求21的方法，其中所述奇数链甘油三酯为三庚酸甘油酯。
25.权利要求21的方法，其中所述制剂用于治疗一种或多种选自以下的疾病:糖原分支酶缺乏症、安德森病、福布斯氏病和Danon病。
26.一种用于向人类受试者提供高脂肪、低碳水化合物膳食的膳食组合物，包含: 一种或多种具有以下通式的中链甘油三酯(MCT):
27.权利要求26的组合物，其中所述凡、R2和R3碳链的长度为5个碳，选自戊酸甘油酯、三庚酸甘油酯、戊酰肉毒碱、正十五酸、五碳脂肪酸前体及其衍生物。
28.权利要求26的组合物，其中凡、R2和R3碳链中的至少一个的长度为7个碳。
29.权利要求26的组合物，其中所述奇数链甘油三酯为三庚酸甘油酯。
30.权利要求26的组合物，其中所述人类受试者是健康的人类受试者或患有以下一种或多种疾病的人类受试者:糖原分支酶缺乏症、成人葡萄糖多聚体病(APBD)、安德森病、福布斯氏病和Danon病。
31.权利要求30的组合物，其中所述组合物适合于给予怀疑患有成人葡萄糖多聚体病(APBD)的人类受试者。
32.一种适合于人类食用的膳食制剂，包含中链甘油三酯，选自五、七和十五个碳脂肪酸的奇数碳链脂肪酸及其甘油三酯或两者。
33.权利要求32的制剂，其中所述脂肪酸为戊酸。
34.权利要求32的制剂，其中所述脂肪酸为庚酸。
35.权利要求32的制剂，其中所述奇数链甘油三酯为三庚酸甘油酯。
36.权利要求32的制剂，其中所述组合物用于治疗或缓解与以下一种或多种疾病相关的症状:糖原分支酶缺乏症、成人葡萄糖多聚体病(APBD)、安德森病、福布斯氏病和Danon病。
37.权利要求36的制剂，其中所述制剂适合于给予患有APBD的患者。
38.权利要求32的制剂，其中所述制剂适合于口服给药。
39.权利要求32的制剂，其中所述制剂适合于肠内或肠胃外给药。
40.一种在患有成人葡萄糖多聚体病(APBD)的成人患者中治疗或缓解症状的方法，包括步骤: 确定需要治疗或缓解APBD症状的成人患者；并且 以足够治疗或缓解APBD的症状的量给予患者包含C5、C7、C9、C11、C13、C15中的至少一种的奇数链脂肪酸或其甘油三酯的制剂。
41.权利要求40的方法，其中所述制剂包含一种或多种任选的添加剂，所述添加剂选自:调味剂、维生素、矿物补充剂、蛋白质补充剂、着色剂和防腐剂。
42.权利要求40的方法， 其中所述制剂适合于肠胃外、肠内、静脉内或肌肉内给药。
全文摘要
本文公开了用于治疗和控制成人葡萄糖多聚体病(APBD)的组合物和方法。本发明研究的APBD患者用膳食三庚酸甘油酯(C7TG)经历了疾病进展的稳定化和有限的功能改善。在6-8个月内每天给予患者的C7TG的量为1-2g/kg/24小时。本发明第一次证明了在APBD中用三庚酸甘油酯膳食治疗阻止伴随有限的功能恢复的临床退化。
文档编号A61K31/23GK103079555SQ201180039168
公开日2013年5月1日 申请日期2011年6月13日 优先权日2010年6月14日
发明者R·希夫曼, F·莫歇尔 申请人:贝勒研究院