专利名称：作为脯氨酰羟化酶抑制剂的4-氨基喹唑啉-2-基-1-吡唑-4-羧酸化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些氨基喹唑啉基化合物、含有它们的药物组合物，以及使用它们处理由脯氨酰羟化酶活性介导的疾病状态、障碍和病症的方法。
背景技术：
细胞通过激活涉及细胞存活、氧递送和利用、血发生、细胞代保存的基因的转录， 来对低氧作出响应。低氧诱导因子(HIF)是这些基因的主要转录调节物(Semenza et al., 1992,Mol Cell Biol. , 12(12) :5447-54(Semenza 等人，《分子与细胞生物学》1992 年，第 12 卷第 12 期，第 5447-5454 页)；ffang et al. , 1993, J Biol Chem.，268 (29) :21513-18 (Wang 等人，《生物化学杂志》1993年，第268卷第29期，第21513-21518页)；Wang et al.， 1993，Proc Natl Acad Sc1.，90 :4304-08 (Wang 等人，《美国国家科学院院刊》1993 年， 第 90 卷，第 4304-4308 页)；ffang et al.，1995，J Biol Chem.，270 (3) : 1230-37 (Wang 等人，《生物化学杂志》1995年，第270卷第3期，第1230-1237页))。已描述了 HIF-α的三种形式:HIF_1 a、HIF-2 α 和 HIF-3 α (Scheuermann et al. , 2007, Methods Enzymo1.， 435:3-24(Scheuermann等人，《酶学方法》2007年，第435卷，第3-24页))。HIFa亚基与 HIF-1 β配对可形成功能性异型二聚蛋白质，该蛋白质随后会募集其他转录因子如ρ300和 CBP (Semenza, 2001, Trends Mol Med.，7 (8) :345-50 (Semenza，《分子医学发展趋势》2001 年，第7卷第8期，第345-350页))。
有一家族的高度保守的氧、铁和2-氧代戊二酸依赖性脯氨酰羟化酶(PHD)通过HIF的翻译后修饰来介导细胞对低氧的响应(Ivan et al. ,2001, Science, 292 464-68 (Ivan 等人，《科学》2001 年，第 292 卷，第 464-468 页)Jaakkola et al. ,2001, Science, 292 :468-72 (Jaakkola 等人，《科学》第 2001 年，第 292 卷，第 468-472 页))。在常氧条件下，PHD催化HIF当中的两个保守脯氨酸残基的羟基化。Von Hippel L indau(VHL) 蛋白能选择性结合羟基化的HIF。VHL的结合使HIF成为E3遍在蛋白连接酶复合体对其进行多遍在蛋白化的靶标，并使HIF随后被26S蛋白酶体降解(Ke et al. ,2006, Mol Pharmacol. 70(5) :1469-80 (Ke等人，《分子药理学》2006年，第70卷第5期，第1469-1480 页)；Semenza, Sci STKE. , 2007,407 (cm8) : 1-3 (Semenza，《信号转导知识环境》2007 年，第 407卷第cm8期，第1-3页))。由于PHD对氧的亲和力在氧的生理范围内，且氧是该反应的必要辅因子，因此当氧张力降低时PHD失活。这样，HIF在常氧条件下被快速降解，而在低氧条件下或者当PHD被抑制时在细胞中积累。
已描述了四种PHD 同种型:PHD1、PHD2、PHD3 和 PHD4 (Epstein etal. ,2001, Cell,107 :43-54 (Epstein 等人，《细胞》2001 年，第 107 卷，第 43-54 页);Kaelin，2005，Annu Rev Biochem. ,74 :115-28 (Kaelin，《生物化学年评》2005 年，第 74 卷，第 115-128 页)；Schmid et al. ,2004, J Cell Mol Med.，8 :423-31 (Schmid 等人，《细胞与分子医学期刊》2004 年， 第8卷，第423-431期))。不同的同种型都得到遍在表达，但却受到差异调节，并且在细胞对低氧的响应中具有独特的生理作用。有证据证明各种同种型对三种不同的HIF α亚型具有不同的选择性(Epstein等人，出处同上)。就细胞定位而言，PHDl主要定位在细胞核， PHD2主要定位在细胞质，而PHD3似乎在细胞质和细胞核中都存在(Metzen E，et al. 2003, J Cell Sci·，116(7) 1319-26 (Metzen E等人，《细胞科学杂志》2003年，第116卷第7期，第 1319-1326页))。在常氧条件下，PHD2似乎是主要的HIFa脯氨酰羟化酶(Ivan et al.， 2002. Proc Natl Acad Sc1. USA, 99 (21) : 13459-64 (Ivan 等人，《美国国家科学院院刊》2002 年，第 99 卷第 21 期，第 13459-13464 页)；Berra et al.，2003，EMBO J. ,22 :4082-90 (Berra 等人，《欧洲分子生物学组织杂志》2003年，第22卷，第4082-4090页))。这三种同种型具有高度的氨基酸同源性，并且酶的活性位点高度保守。
HIF靶基因产物参与到多种生理过程和病理生理过程，包括但不限于红血球生成、血管发生、能量代谢的调节、血管收缩功能和细胞凋亡 /增殖。第一种被描述为HIF靶标的基因是编码促红细胞生成素(EPO)的基因(Wang等人，1993年，出处同上)。已认识到，血液携氧能力下降会在肾脏中被感受到，而肾脏和肝脏通过释放更多的EPO作出响应，EPO是刺激红细胞增殖和成熟的激素。EPO对非造血细胞类型具有多种其他的重要作用，已作为主要的组织保护性细胞因子脱颖而出(Arcasoy, 2008, BrJHaematol. , 141 14-31 (Arcasoy, 《英国血液学杂志》2008年，第141卷，第14-31页))。因此，现已知EPO涉及伤口愈合和血管发生以及组织对缺血伤害的响应。大多数参与厌氧糖酵解作用的酶是由HIF靶标基因所编码的，因此在低氧组织中糖酵解作用增加(Shaw, 2006, Curr Opin Cell Biol. , 18 (6) 598-608 (Shaw,《细胞生物学新见》2006年，第18卷第6期，第598-608页))。这个途径中已知的HIF靶标基因产物包括但不限于葡萄糖转运蛋白如GLUT-1 (Ebert et al.，1995，J Biol Chem.，270 (49) :29083-89 (Ebert等人，《生物化学杂志》1995年，第270卷第49期，第 29083-29089页)、参与葡萄糖向丙酮酸的降解的酶如己糖激酶和磷酸甘油酸激酶I (Firth et al. , 1994, Proc Natl Acad Sc1. USA，91 :6496-6500 (Firth 等人，《美国国家科学院院刊》1994年，第91卷，第6496-6500页))以及乳酸脱氢酶(Firth等人，出处同上)。HIF靶基因产物还参与细胞代谢的调节。例如，丙酮酸脱氢酶激酶-1是一种靶标HIF基因产物， 它通过籍由磷酸化作用降低丙酮酸脱氢酶的活性来调节丙酮酸向Kreb循环中的进入(Kim et al. ,2006, Cell Metab.，3 :177-85 (Kim 等人，《细胞代谢》2006 年，第 3 卷，第 177-185 页)；Papandreou et al. , 2006, Cell Metab. , 3 :187-197 (Papandreou 等人，《细胞代谢》 2006年，第3卷，第187-197页))。HIF靶基因产物还涉及血管发生。例如，血管内皮生长因子(VEGF) (Liu et al. , 1995, Circ Res. ,77(3) :638-43 (Liu 等人，《循环研究》1995 年，第 77卷第3期，第638-643页))是血管发生和血管生成的已知调节物。HIF靶标基因产物在血管紧张度的调节中也起到作用，这类产物包括血红素加氧酶-1 (Lee et al.，1997，JBiol Chem.，272 (9) :5375-81 (Lee等人，《生物化学杂志》1997年，第272卷第9期，5375-5381 页))。有多种HIF调节的基因产物如血小板衍生生长因子(PDGF) (Yoshida et al. ,2006, J Neurooncol. ,76(1) : 13-21 (Yoshida等人,《神经肿瘤学杂志》2006年,第76卷第I期,第13-21 页))、血管内皮生长因子(Breen, 2007, J Cell Biochem. , 102(6) 1358-67 (Breen, 《细胞生物化学杂志》2007年，第102卷第6期，第1358-1367页))和EPO(Arcasoy,出处同上)在对创伤愈合的协同响应中也起到作用。
通过小分子对脯氨酰羟化酶(PHD)酶活性的靶向破坏在氧传感和氧分布障碍的治疗中具有潜在实用性。例子包括但不限于贫血；镰状细胞贫血；周围血管性疾病；冠状动脉疾病；心力衰竭；保护组织免于在诸如心肌局部缺血、心肌梗塞和中风的病症中发生局部缺血；保存用于移植的器官；通过调节和/或恢复血流、氧输送和/或能量利用来治疗组织局部缺血；加速创伤愈合，尤其是糖尿病和老年患者的创伤愈合；烧伤治疗；感染治疗；骨愈合和骨生长。此外，预期PHD的靶向破坏可用于治疗诸如糖尿病、肥胖症、溃疡性结肠炎、炎性肠疾病的代谢疾病以及诸如克罗恩病的相关疾病。(Recent Patents on Inf lammation&Allergy Drug Discovery, 2009, 3,1-16 (《最新炎症与过敏症药物发现专利》，2009年第3卷，第1-16页))。
已证实HIF是导致低氧条件下促红细胞生成素产生量增加的主要转录因子(Wang 等人，1993年，出处同上)。虽然已证明用重组人促红细胞生成素治疗是治疗贫血的有效方法，但小分子介导的PHD抑制预期会比用促红细胞生成素治疗有优势。具体地讲，其他 HIF基因产物的功能为造血所必需，对这些因子的调节能提高造血效率。对造血重要的 HIF靶标基因产物的例子包括转铁蛋白(Rolfs et al.，1997，J Biol Chem.，272 (32) 20055-62 (Rolfs等人，《生物化学杂志》1997年，第272卷第32期，第20055-2006 2页))、 转铁蛋白受体(Lok et al. , 1999, J Biol Chem.，274 (34) :24147-52 (Lok 等人，《生物化学杂志》1999 年，第 274 卷第 34 期，第 24147-24152 页);Tacchini et al.，1999，J Biol Chem.，274 (34) =24142-46 (Tacchini等人，《生物化学杂志》1999年，第274卷第34期，第 24142-24146 页))和血浆铜蓝蛋白(Mukhopadhyay et al.，2000，J Biol Chem.，275 (28) 21048-54 (Mukhopadhyay等人，《生物化学杂志》2000年，第275卷第28期，第21048-21054 页))。铁调素(hepcidin)表达也被 HIF 所抑制(Peyssonnaux et al. , 2007, J Clin Invest. ,117(7) : 1926-32 (Peyssonnaux等人，《临床研究杂志》2007年，第117卷第7期， 第1926-1932页))，已证实PHD的小分子抑制剂能减少铁调素产生量(Braliou et al.， 2008，J Hepatol. ,48 :801-10 (Braliou 等人，《肝脏病学杂志》2008 年，第 48 卷，第 801-810 页))。铁调素是造血所必需的铁的利用度的负调节物，因此铁调素产生量的下降预期对贫血症的治疗有益。PHD抑制当与其他贫血症治疗法(包括补铁和/或外源促红细胞生成素) 联合使用时也是有用的。对人群中自然发生的PHD2基因的突变的研究，为PHD抑制剂治疗贫血症的用途提供了进一步的证据。最近两份报告已证实，在PHD2基因中存在功能异常突变的患者表现出红血球增多现象增加和血液血红蛋白升高(Percy et al.，2007，PNAS， 103(3) :654-59 (Percy等人，《美国科学院院报》2007年，第103卷第3期，第654-659页)； Al-Sheikh et al.，2008，Blood Cells Mol Dis.，40 :160-65 (Al-Sheikh 等人，《血细胞、分子和疾病》2008年，第40卷，第160-165页))。另外，已在健康志愿者和慢性肾病患者中评估了小分子PHD抑制剂(美国专利申请US2006/0276477，2006年12月7日)。血浆促红细胞生成素以剂量依赖性方式增加，而慢性肾病患者中血液血红蛋白浓度增加。
组织的代谢适应和保存受到局部缺血的危害。PHD抑制剂能提高可导致出现在局部缺氧条件下有利的代谢变化的基因的表达(Semenza，2007，Biochem J. ,405 1-9 (Semenza,《生物化学杂志》2007年，第405卷，第1_9页))。许多编码参与厌氧糖酵解作用的酶的基因是通过HIF调节的，通过抑制PHD可提高糖酵解作用(Shaw，出处同上)。 这个途径中已知的HIF靶标基因包括但不限于GLUT-1 (Ebert等人，出处同上)、己糖激酶、 磷酸甘油酸激酶1、乳酸脱氢酶(Firth等人，出处同上)、丙酮酸脱氢酶激酶-1 (Kim等人， 出处同上；Papandreou等人，出处同上)。丙酮酸脱氢酶激酶_1能抑制丙酮酸进入Kreb循环。HIF介导参与线粒体中电子传递的细胞色素的表达的转变(Fukuda et al.，2007，Cell， 129(1) :111-22 (Fukuda等人，《细胞》2007年，第129卷第I期，第111-122页))。细胞色素组成的这种变化能优化低氧条件下的ATP产生效率，减少有害的氧化磷酸化副产物如过氧化氢和超氧化物的产生。在长时间暴露于低氧的情况下，HIF驱动线粒体的自噬作用，导致它们的数量下降(Zhang H et al.，2008，J Biol Chem. 283 10892-10903 (Zhang H等人， 《生物化学杂志》2008年，第283卷，第10892-10903页))。对长期低氧的这种适应可减少过氧化氢和超氧化物的产生，同时细胞依赖糖酵解作用产生能量。由HIF升高产生的另一适应性响应是细胞存活因子的上调。这些因子包括胰岛素样生长因子(IGF)2、IGF结合蛋白 2 和 3 (Feldser et al.，1999, Cancer Res. 59 :3915-18 (Feldser 等人，《癌症研究》1999 年，第59卷，第3915-3918页))。HIF在低氧条件下的总积累支配着糖酵解作用的适应性上调，氧化磷酸化的下降可导致过氧化物和超氧化物产生量下降，氧化磷酸化的优化能保护细胞免受局部缺血损害。因此，PHD抑制剂预期可用于器官和组织移植物的保存(Bernhardt et al. , 2007,Methods Enzymo1. , 435 :221-45 (Bernhardt 等人，《酶学方法》2007 年，第 435 卷，第221-245页))。虽然该有益效果可通过在收获器官以供移植之前先施用PHD抑制剂来实现，但在收获之后在保藏(例如停搏液)中或在移植后将抑制剂施用给器官/组织也会有治疗效果。
PHD抑制剂预期能有效保存组织，使其免受局部缺血和/或低氧影响。这包括与心绞痛、心肌缺血、中风、骨骼肌缺血等有关的局部缺血/低氧。有多种实验证据支持这样的想法，即PHD抑制和随后的HIF升高是保存局部缺血组织的有用方法。最近，已证明局部缺血预适应(ischemic pre-conditioning)是一种依赖于HIF的现象(Cai et al.， 2008, Cardiovasc Res.，77 (3) :463-70 (Cai 等人，《心血管研究》2008 年，第 77 卷第 3 期，第 463-470页))。局部缺血预适应是一种众所周知的现象，其中短时间的低氧和/或局部缺血能保护组织免于随后发生更长时间的局部缺血(Murry et al. , 1986, Circulation, 74 (5) 1124-36 ；Das et al.，2008，IUBMBLife，60 (4) : 199-203 (Murry 等人，《循环》1986 年，第 74 卷第5期，第1124-1136页；Das等人，《国际生物化学与分子生物联合会生命》2008年，第 60卷第4期,第199-203页))。已知局部缺血预适应在人类及实验动物中出现(Darling et al. , 2007, Basic Res Cardiol. , 102 (3) :274-8 (Darling 等人，《心脏病学基础研究》 2007 年，第 102 卷第 3 期，第 274-278 页)；Kojima I et al. ,2007, J Am Soc Nephrol., 18 :1218-26 (Ko jima I等人，《美国肾脏病杂志》2007年，第18卷，第1218-1226页))。虽然预适应的想法最为人所知的是预适应在心脏中的保护作用，但这个想法也可适用于其他组织， 包括但不限于肝脏、骨骼肌、肝脏、肺、肾脏、肠和大脑(Pasupathy et al. , 2005, Eur J Vasc Endovasc Surg. ,29 :106-15 (Pasupathy等人,《欧洲血管与血管内外科杂志》2005年， 第 29 卷，第 106-115 页)；Mallick et al. ,2004, Dig Dis Sc1. ,49(9) 1359-77 (Mallick 等人，《消化疾病与科学》2004年，第49卷第9期，第1359-1377页))。在多个动物模型中已获得了 PHD抑制和HIF升高对组织的保护作用的实验证据，包括PHD1的种系敲除赋予了对骨骼肌的保护，使其免受局部缺血伤害(Aragones et al. ,2008, Nat Genet. ,40(2) 170-80 (Aragon6s等人，《自然遗传学》2008年，第40卷第2期，第170-180页));用siRNA 使PHD2沉默保护了心脏免受局部缺血伤害(Natarajan et al. ,2006, Circ Res. ,98(1) 133-40 (Natarajan等人，《循环研究》2006年，第98卷第I期，第133-140页))；通过给予一氧化碳抑制PHD保护了心肌免受局部缺血损伤(Chin et al. , 2007, Proc NatlAcad Sc1. U.S. A. ,104(12) :5109-14 (Chin等人，《美国国家科学院院刊》2007年，第104卷第12 期,第5109-5114页))；大脑中低氧增加了对局部缺血的耐受(Bernaudin et al. , 2002, J Cereb Blood Flow Metab. , 22 (4) :393-403 (Bernaudin 等人，《脑血流与代谢杂志》2002 年，第22卷第4期，第393-403页))。另外，PHD的小分子抑制剂在实验性中风模型中能保护大脑(Siddiq et al. ,2005, J Biol Chem. , 280 (50) :41732-43 (Siddiq 等人，《生物化学杂志》2005年，第280卷第50期，第41732-41743页))。此外，已证实HIF上调能保护糖尿病小鼠(在这种小鼠中结局通常较差)的心脏(Natarajan et al. , 2008, J Cardiovasc Pharmacol. ,51 (2) : 178-187 (Natarajan等人，《心血管药理杂志》2008年,第51卷第2期, 第178-187页))。这些组织保护作用在伯格病、雷诺病和手足发绀中也可观察到。
对通过线粒体中Kreb循环进行的有氧代谢依赖性下降，和对通过PHD抑制来产生的厌氧糖酵解的依赖性提高，这在常氧组织中可具有有益作用。要着重指出的是，还证实 PHD抑制在常氧条件下能升高HIF。因此，PHD抑制会伴随出现HIF引发的低氧响应而产生假低氧状况，但组织供氧仍保持正常。由PHD抑制所产生的代谢变化预期还可为糖尿病、肥胖症和相关疾病(包括并存疾病)提供治疗范例。
综合来看，由PHD抑制所产生的一批基因表达变化可减少每单位葡萄糖所产生的能量数量，会刺激身体燃烧更多的脂肪以保持能量平衡。糖酵解增加的机理在上文讨论了。 其他的观察结果将低氧响应与预期对糖尿病和肥胖症治疗有益的作用关联起来。因此， 众所周知在高海拔地区训练能减少体脂肪(Armellini et al. , 1997, Horm Metab Res., 29 (9) :458-61 (Armellini等人，《激素代谢研究》1997年，第29卷第9期，第458-461页))。 已证实低氧和低氧模拟物如去铁胺能防止脂肪细胞分化(Lin et al. , 2006, J Biol Chem., 281 (41) :30678-83 (Lin等人，《生物化学杂志》2006年，第281卷第41期，第30678-30683 页)；Carri6re et al. , 2004, J Biol Chem. , 279 (39) :40462-69 (CarriSre 等人，《生物化学杂志》2004年，第279卷第39期，第40462-40469页))。当恢复到常氧条件时，该作用是可逆的。在脂肪生成的初期各阶段中抑制PHD活性，能抑制新的脂肪细胞的形成(Floyd et al. ,2007, J Cell Biochem.，101 :1545-57 (Floyd 等人，《细胞生物化学杂志》2007 年， 第101卷，第1545-1557页))。低氧、氯化钴和去铁胺升高了 HIF和抑制了 PPARy2核激素受体转录(Yun et al. ,2002, Dev Cell.，2 :331-41 (Yun等人，《发育细胞》2002年，第2 卷，第331-341页))。由于PPAR Y 2是脂肪细胞分化的重要信号，PHD抑制预期可抑制脂肪细胞分化。这些作用被证实是通过HIF调节的基因DEC1/Stral3介导的(Yun等人，出处同上)。
已证明PHD的小分子抑制剂在糖尿病和肥胖症的动物模型中具有有益作用(国际专利申请公开 W02004/052284, 2004 年 6 月 24 日；W02004/052285, 2004 年 6 月 24 日)。 在小鼠膳食诱导肥胖症、db/db小鼠模型和Zuckerfa/fa大鼠模型中证明的PHD抑制剂的作用有血液葡萄糖浓度下降、腹部脂肪垫和内脏脂肪垫中的脂肪物质下降、血红蛋白Alc 下降、血浆甘油三酯下降、体重下降，以及确立的疾病生物标记的变化，如肾上腺髓质素和瘦蛋白水平增加。瘦蛋白是已知的HIF靶标基因产物(Grosfeld et al. ,2002, J Biol Chem.，277 (45) =42953-57 (Grosfeld等人，《生物化学杂志》2002年，第277卷第45期，第 42953-42957页))。参与脂肪细胞中的代谢的基因产物被证明是通过PHD抑制以HIF依赖性方式调节的(国际专利申请公开W02004/052285，出处同上)。这些产物包括载脂蛋白 A-1V、酰基CoA硫酯酶、肉碱乙酰转移酶和胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)-1。
PHD抑制剂预期在治疗上可作为血管生成、血管发生和动脉生成的刺激剂使用。 这些过程在局部缺血和/或低氧条件下建立或恢复对组织的血液流动和供氧(Semenza et al. ,2007, J Cell Biochem.，102 :840-47 (Semenza 等人，《细胞生物化学杂志》2007 年，第 102 卷，第 840-847 页)；Semenza, 2007, Exp Physiol. , 92 (6) :988-91 (Semenza,《实验生理学》2007年，第92卷第6期，第988-991页))。在实验动物模型中和在人类中已证实身体锻炼能增加HIF-1和血管内皮生长因子(Gustafsson et al. 2001, Front Biosc1. ,6 D75-89 (Gustafsson等人，《生物科学前沿》2001年，第6卷，第D75-89页))，从而增加骨骼肌中的血管数量。VEGF是众所周知的HIF靶标基因产物，是血管发生的主要驱动物(Liu 等人，出处同上)。虽然各种形式的VEGF受体激活物的施用是血管发生的强效刺激物，但从这种潜在的治疗形式产生的血管却是渗漏的。这被认为限制了 VEGF用于治疗氧递送方面的疾病的潜在效用。单单一种血管生成因子表达的增加对于功能性血管形成可能并不足够(Semenza，2007年，出处同上)。PHD抑制比其他此类血管生成疗法具有潜在的优势， 因为它能以HIF依赖性方式刺激多种血管生成生长因子的控制表达，包括但不限于生长因子(PLGF)、促血管生成素-1 (ANGPTl)、促血管生成素_2 (ANGPT2)、血小板衍生生长因子 β (PDGFB) (CarmeIiet, 2004, J Intern Med.，255 :538-61 (Carmeliet，《内科学杂志》2004 年，第 255 卷，第 538-561 页)；Kelly et al. ,2003, Circ Res.，93 :1074-81 (Kelly 等人， 《循环研究》2003年，第93卷，第1074-10781页))和基质细胞衍生因子I (SDF-1) (Ceradini et al. ,2004, Nat Med. , 10(8) :858-64 (Ceradini 等人，《自然医学》2004 年，第 10 卷第 8 期，第858-864页))。相比于单独给予VEGF所产生的血管，在血管发生过程中促血管生成素 _1 的表达会产生抗渗漏血管(Thurston et al. , 1999, Science, 286 :2511-14 (Thurston 等人，《科学》1999年，第286卷，第2511-2514页)；Thurston et al. ,2000,Nat Med. ,6 (4) 460-3 (Thurston等人,《 自然医学》2000年,第6卷第4期,第460-463页)；Elson et al.， 2001，Genes Dev.，15(19) :2520-32 (Elson 等人，《基因和发育》2001 年，第 15 卷第 19 期， 第2520-2532页))。已证实基质细胞衍生因子I (SDF-1)对于内皮祖细胞募集到组织损伤部位的过程是重要的。SDF-1表达增加了循环的CXCR4阳性祖细胞向局部缺血组织的黏附、 迁移和归巢。此外，对局部缺血组织中SDF-1的抑制或者对循环的细胞上CXCR4的封锁会防止祖细胞向损失部位的募集(Ceradini等人，2004年，出处同上；Ceradini et al. , 2005, Trends Cardiovasc Med. , 15 (2) :57-63 (Ceradini 等人，《心血管医学趋势》2005 年,第 15 卷第2期，第57-63页))。重要的是，在老龄小鼠中内皮祖细胞向损失部位的募集减少，而通过在损失部位增加HIF进行干预可以对此进行校正(Chang et al. , 2007, Circulation, 116(24) :2818-29 (Chang 等人，《循环》2007 年，第 116 卷第 24 期，第 2818-2829 页))。PHD 抑制所提供的优势不仅在于增加多种血管发生因子的表达，而且对这些因子在整个血管发生过程中的表达和内皮祖细胞向局部缺血组织的募集进行协调。
以下观察结果提供了 PHD抑制剂作为促血管发生疗法的效用的证据。已证明在成体动物的非局部缺血组织中腺病毒介导的HIF过量表达能诱导血管发生(Kelly et al.， 2003，Circ Res. ,93(11) 1074-81 (Kelly 等人，《循环研究》2003 年，第 93 卷第 11 期，第 1074-1081页))，这提供了证据证明能升高HIF的疗法(如PHD抑制)会诱导血管发生。 胎盘生长因子(PLGF)也是HIF靶标基因，已证实它在局部缺血组织中的血管发生中起到关键作用(Carmeliet, 2004, J Intern Med. ,255(5) :538-61 (Carmeliet，《国际医学杂志》 2004 年，第 255 卷第 5 期，第 538-561 页)；Luttun et al.，2002，Ann NY Acad Sc1.，979 80-93 (Luttun等人，《纽约科学院年志》2002年，第979卷，第80-93页))。在骨骼肌中 (Pajusola et al.，2005，FASEB J. , 19(10) :1365-7 (Pajusola 等人，《美国实验生物学联合会会刊》2005 年，第 19 卷第 10 期，第 1365-1367 页)；Vincent et al. , 2000, Circulation, 102 :2255-61 (Vincent等人，《循环》2000年，第102卷，第2255-2261页))和在心肌中(Shyu et al.，2002, Cardiovasc Res.，54 :576-83 (Shyu 等人，《心血管研究》2002 年，第 54 卷第 576-583页))，通过HIF过量表达，已证明了能升高HIF的疗法的强效促血管发生作用。内皮祖细胞被HIF靶标基因SDF-1募集到局部缺血心肌，这也已得到证明(Abbott et al.， 2004，Circulation, 110(21) :3300-05 (Abbott 等人，《循环》2004 年，第 110 卷第 21 期，第 3300-3305页))。这些发现支持了这样的一般见解，即PHD抑制剂在组织局部缺血特别是肌肉局部缺血的情况中将能有效地刺激血管发生。预期由PHD抑制剂所产生的治疗性血管发生将可用于恢复向组织的血液流动，因此可用于治疗包括但不限于以下疾病心绞痛、心肌局部缺血和心肌梗塞、外周局部缺血疾病、跛行、胃溃疡和十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎以及炎性肠疾病。
PHD和HIF在组织修复和再生(包括伤口和溃疡的愈合)中起到核心作用。最近的研究已证明，在老龄小鼠中的伤口部位所有三种PHD表达增加，导致HIF积累下降(Chang 等人，出处同上)。因此，通过施用去铁胺升高老龄小鼠中的HIF，结果使伤口愈合程度提升恢复到了年轻小鼠中观察到的水平。类似地，与非糖尿病的同胎仔鼠相比，在糖尿病小鼠模型中 HIF 升高受到了抑制(Mace et al. , 2007, Wound Repair Regen. , 15 (5) :636-45 (Mace 等人，《创伤修复与再生》2007年，第15卷第5期，第636-645页))。氯化钴(一种低氧模拟物)的局部施用或者缺乏氧依赖性降解结构域的鼠HIF(从而提供组成型活性形式的HIF)的过表达，导致了伤口部位HIF增加，HIF靶基因如VEGF、Nos2和Hmoxl的表达增加，以及伤口愈合加速。PHD抑制的有益作用并不限于皮肤，最近已证明PHD的小分子抑制剂在结肠炎的小鼠模型中提供好处(Robinson et al. ,2008, Gastroenterology, 134(I) 145-55 (Robinson等人，《肠胃病学》2008年，第134卷第I期，第145-155页))。
PHD抑制导致HIF积累， 这预期通过以下至少四种机制起作用以有助于伤口的加速且更完全的愈合1)保护受低氧和/或局部缺血危害的组织，2)刺激血管发生以建立或恢复向伤口部位的适当血液流动，3)募集内皮祖细胞到伤口部位，4)刺激能特异性刺激愈合和再生的生长因子的释放。
重组人血小板衍生生长因子(TOGF)以贝卡普勒明(Regranex )的名称市售，已被美国食品与药物管理局批准用于“治疗延伸到皮下组织或更下层并具有充足血液供应的下肢糖尿病性神经性溃疡”。已证实贝卡普勒明能有效加速糖尿病患者的创伤愈合(Steed，2006，Plast Reconstr Surg.，117 (7Suppl) : 143S-149S (Steed，《整形与改造外科学》2006 年，第117卷副刊第7期,第1433_1493页)；Nagai et al. , 2002, Expert Opin Biol Ther., 2(2) :211-8 (Nagai等人，《生物疗法专家评论》2002年，第2卷第2期，第211-218页))。 由于 PDGF 是 HIF 基因革巴标(Schultz et al. , 2006, Am J Physiol Heart Circ Physiol.， 290(6) H2528-34(Schultz等人，《美国生理学杂志心脏与循环生理学》2006年，第290卷第 6 期，第 H2528-2534 页)；Yoshida et al. ,2006, J Neurooncol. ,76(1) 13-21 (Yoshida 等人，《神经肿瘤学杂志》2006年，第76卷第I期，第13-21页))，预期PHD抑制可增加内源 TOGF的表达，并且所产生的有益作用与单独用贝卡普勒明所产生的有益作用相似或更好。 在动物中进行的研究已证实，局部应用I3DGF可导致伤口 DNA、蛋白质和羟脯氨酸含量增加； 导致形成更厚的肉芽和表皮组织；和导致伤口部位的细胞再增殖增加。TOGF可对新结缔组织形成的增强施加局部作用。由于HIF介导的额外的组织保护作用和促血管发生作用，预期PHD抑制的有效性大于贝卡普勒明所产生的有效性。
预期PHD抑制的有益作用不仅延伸到皮肤和结肠中的加速伤口愈合，而且延伸到包括但不限于胃肠溃疡、皮肤移植物置换、烧伤、慢性伤口和冻伤在内的其他组织损害的愈口 ο
在体内低氧小生境中发现存在干细胞和祖细胞，低氧调节着它们的分化和细胞命运(Simon et al. ,2008, Nat Rev Mol Cell Biol.，9 :285-96 (Simon 等人，《自然综述分子细胞生物学》2008年，第9卷第285-296页))。因此，PHD抑制剂可用于维持干细胞和祖细胞处于多能状态和用于驱动分化成为所需的细胞类型。干细胞可用于培养和扩增干细胞群体，并可在将激素和其他因子施用给细胞以影响分化和细胞命运的时候保持细胞处于多能状态。
PHD抑制剂在干细胞和祖细胞治疗领域的又一个用途，涉及到将PHD抑制剂用于调理这些细胞以使其能经受住向体内的植入过程和产生对身体的适当响应，从而使干细胞和祖细胞植入可行(Hu et al. , 2008, J Thorac Cardiovasc Surg., 135(4) :799_808(Hu 等人，《美国心胸外科杂志》2008年，第135卷第4期，第799-808页))。更具体地讲，PHD抑制剂可促进干细胞的整合，并且一旦干细胞整合时吸引适当的血液供应以维持干细胞。该血管形成也会起到将这些细胞释放的激素和其他因子携带到身体其他部位的作用。
PHD抑制剂还可用于治疗感染(Peyssonnaux et al. , 2005, J Invest Dermatol., 115(7) :1806-15 (Peyssonnaux等人，《研究性皮肤病学杂志》2005年，第115卷第7期， 第 1806-1815 页)；Peyssonnaux et al. ,2008JInvest Dermatol. ,2008Aug ；128(8) 1964-8 (Peyssonnaux等人，《研究性皮肤病学杂志》2008年，2008年8月，第128卷第8期，第 1964-1968页))。已证明HIF升高能增加吞噬细胞中和角质化细胞中对感染的先天免疫应答。其中HIF升高的吞噬细胞显示出杀细菌活性提高、氧化氮产生量增加和cathelicidin 这种抗细菌肽的表达增加。这些作用也可用于治疗烧伤感染。
HIF也已被证实参与骨生长和愈合(Pfander D et al. , 2003J Cell Sc1.， 116 (Pt9) 1819-26 (Pfander D等人，《细胞科学期刊》2003年，第116卷第Pt9期，第 1819-1826 页)；ffang et al. , 2007J Clin Invest. , 17(6) :1616-26 (W ang 等人，《临床研究杂志》2007年，第17卷第6期，第1616-1626页))，因此可用于愈合或防止骨折。HIF能刺激糖酵解以提供能量，使得可在低氧环境下合成骺软骨细胞的胞外基质。HIF还在驱动VEGF的释放和骨愈合过程中的血管发生中起到作用。血管向生长中或愈合中的骨头内的生长可能是该过程中的限速步骤。
某些具有脯氨酰羟化酶抑制性活的小分子在文献中已有描述。这些小分子包括但不限于某些咪唑并[I, 2~a]卩比唳衍生物(ffarshakoon et al. , 2006, Bioorg Med Chem Lett. ,16(21) :5598-601 (Warshakoon等人，《生物有机化学与医药化学通讯》2006年，第16 卷第 21 期，第 5598-5601 页))、取代的卩比唳衍生物(ffarshakoon et al. , 2006, Bioorg Med Chem Lett. ,16(21) :5616-20 (Warshakoon等人，《生物有机化学与医药化学通讯》2006年， 第 16 卷第 21 期,第 5616-5620 页))、某些批唑并批唳(ffarshakoon et al.，2006, Bioorg Med Chem Lett. , 16 (21) :5687-90 (Warshakoon等人,《生物有机化学与医药化学通讯》2006 年，第16卷第21期，第5687-5690页))、某些二环杂芳族N取代甘氨酸衍生物(国际专利申请公开W02007/103905，2007年9月13日)、基于喹啉的化合物(国际专利申请公开 W02007/070359,2007年6月21日)、某些嘧啶三酮N取代甘氨酸衍生物(国际专利申请公开TO2007/150011，2007年12月27日)和取代的芳基或杂芳基酰胺化合物(美国专利申请公开No. US2007/0299086,2007年12月27日)和取代的4-羟基嘧啶-5-甲酰胺(国际专利申请公开W02009/117269，2009年9月24日)。
但是，仍需要具有期望的药物特性的强效脯氨酰羟化酶调节剂。在本发明中，已发现某些氨基喹唑啉基衍生物具有脯氨酰羟化酶调节活性。发明内容
本发明涉及一种化合物，其为有用的PHD抑制剂。本发明的化合物具有通式(I)及其对映体、非对映体、外消旋化合物和可药用盐
权利要求
1. 一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体、外消旋化合物和可药用盐
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为独立地选自下列的成员溴代基、氯代基、 氟代基、甲基、异丙基、环己基、环己氧基、苯基、2-甲基苯基、苄基、苯氧基、4-氯苯氧基、2， 6-二甲基-苯氧基、哌啶基和(2，6-二甲基苄基)氨基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中η为I。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中η为2。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中η为3。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra为H且Rb为2，6-二甲基苄基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Re为选自下列的成员苯基、环己基、4-氯苯基和2，6_ 二甲基-苯基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Rd为选自下列的成员-Η、氯代基和-CH3。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-H且R3为选自下列的成员H、氰基、甲基、乙基、丙基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基、四氢吡喃基、环己基甲基、苯基、2-氯苯基、2， 6- 二甲基苄基和-SO2CH3。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自甲基、乙基、丙基和丁基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、2_甲氧基_1_甲基_乙基和二乙基氣基_乙基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的氮合在一起以形成吡咯烷、哌啶、4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷、硫代吗啉、4-羟基哌啶、吗啉、4-乙酰氨基哌啶、 4-氰基哌唳、4-氟哌唳、氮杂环庚烧、或4-异丙基哌唳。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中η为2，! 1为独立地选自下列的成员卤代基、 环己基和2，6- 二甲基-苯氧基，并且R2和R3为CV4烷基，或R2和R3与它们所连接的氮合在一起以形成吗啉。
14.一种化合物，选自1-[4-氨基-6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-7-氟-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-7-氟-4-甲基氨基-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4- 二甲基氨基-6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-7-氟-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-1-氟-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1- [6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-1-氟-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-7-氟-4-苯基氨基-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4- (2-氯-苯基氨基)-6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-7-氟-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-7-氟-4-丙基氨基-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；(外消旋)-1-[6-(2，6_ 二甲基-苯氧基)-7-氟-4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[4-(2_ 二乙基氨基-乙基氨基)-6-(2，6_ 二甲基-苯氧基)-7-氟-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-4- 二丁基氨基-7-氟-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-[6- (2，6- 二甲基-苯氧基)-4- 二丙基氨基-7-氟-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-((环己基甲基)氨基)-6-(2，6-二甲基苯氧基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-((4-环丙基氨基)-6- (2,6- 二甲基苯氧基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-((4-环丙烷甲基氨基)-6-(2，6_ 二甲基苯氧基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1Η-吡唑-4-羧酸；1-(6-(2,6- 二甲基苯氧基)-7-氟-4-((四氢-2H-吡喃_4_基)氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(2,6- 二甲基苯氧基)-7-氟-4-(4-甲基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (2,6- 二甲基苯氧基)-7-氟-4-硫代吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (2，6- 二甲基苯氧基)-7-氟-4- (4-羟基哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (2,6- 二甲基苯氧基)-7-氟-4-吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- (4-乙酰氨基哌啶-1-基)-6- (2,6-二甲基苯氧基)-7-氟喹唑啉_2_基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-环己基-4-甲基氨基-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-[6-环己基-4- (2，6- 二甲基-苄基氨基)-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(4-氨基-6-环己基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-环己基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-环己基-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-环己基-4-( 二乙基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-环己基-4-(苯基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-((2-氯苯基)氨基)-6-环己基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- (4-氰基哌啶-1-基)-6-环己基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-环己基-4- (4-氟哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-环己基-4-(环丙基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-环己基-4-吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-环己基-4-硫代吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氰氨基-6-环己基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(叔-丁基氨基)-6-环己基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(氮杂环庚烷-1-基)-6-环己基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-环己基-4-( 二甲基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-环己基-4-((环己基甲基 )氨基)喹唑啉-2-基)-1Η-卩比唑-4-羧酸；1-(6-环己基-4-(甲基磺酰氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(乙基(甲基)氨基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苯基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苯基-4-(苯基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苯基-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二乙基氨基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ((2-氯苯基)氨基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(氮杂环庚烷-1-基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-((环己基甲基)氨基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氰氨基-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(环丙基氨基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(叔-丁基氨基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-氨基-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苯基-4-硫代吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- (4-乙酰氨基哌啶-1-基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苯基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- (4-甲基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-吗啉代-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- (4-氰基哌啶-1-基)-6-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (4-氯苯氧基)-4- ( 二乙基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (4-氯苯氧基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (4-氯苯氧基)-4-(环丙基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (4-氯苯氧基)-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(4-氯苯氧基)-4-((环己基甲基)氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (4-氯苯氧基)-4- (4-氰基哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(氮杂环庚烷-1-基)-6- (4-氯苯氧基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (4-氯苯氧基)-4-硫代吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(4-氯苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)-1Η-吡唑-4-羧酸；1-(6- (4-氯苯氧基)-4-(苯基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- (4-乙酰氨基哌啶-1-基)-6- (4-氯苯氧基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(4-氯苯氧基)-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(叔-丁基氨基)-6-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苯氧基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二乙基氨基)-6-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(环丙基氨基)-6-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苯氧基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-苯氧基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-苯氧基-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-7-苯基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-苯基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-苯基-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二乙基氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-((环己基甲基)氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- (4-异丙基哌啶-1-基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(环丙基氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(氮杂环庚烷-1-基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；.1-(4- ( 二乙基氨基)-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-吗啉代-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-苯氧基-4-硫代吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- (4-氟哌啶-1-基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二丁基氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二丙基氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(乙基(甲基)氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(7-溴-4-( 二乙基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(环己基氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-((环丙基甲基)氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(叔-丁基氨基)-7-苯氧基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(环己氧基)-7-氟-4-吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(环己氧基)-4- ( 二甲基氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1- (6-(环己氧基)-4- ( 二乙基氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-(环己氧基)-7-氟-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-(环己氧基)-4-(乙基(甲基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(环己氧基)-4-(环丙基氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-7-氟-4-吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4- ( 二甲基氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4- ( 二乙基氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-7-氟-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-(乙基(甲基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-(环丙基氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- ((2，6- 二甲基苄基)氨基)-7-氟-4-吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-( 二甲基氨基)-6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1Η-吡唑-4-羧酸；1-(4-(二乙基氨基)-6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1Η-吡唑-4-羧酸；I1-(6-((2，6-二甲基苄基)氨基)-7-氟-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-((2，6_二甲基苄基)氨基)-4-(乙基(甲基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1Η-吡唑-4-羧酸；1-(4-(环丙基氨基)-6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)-1Η-吡唑-4-羧酸；1-(7-氟-4-吗啉代-6-(邻甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-7-氟-6-(邻甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1- (4- ( 二乙基氨基)-7-氟-6-(邻甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氟-4-(吡咯烷-1-基)-6-(邻甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(4-(乙基(甲基)氨基)-7-氟-6-(邻甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(环丙基氨基)-7-氟-6-(邻甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氟-6-异丙基-4-吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-7-氟-6-异丙基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二乙基氨基)-7-氟-6-异丙基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氟-6-异丙基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(乙基(甲基)氨基)-7-氟-6-异丙基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(环丙基氨基)-7-氟-6-异丙基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氟-4-吗啉代-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-7-氟-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二乙基氨基)-7-氟-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氟-6-(哌啶-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(4-(乙基(甲基)氨基)-7-氟-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(环丙基氨基)-7-氟-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(环己氧基)-7-氯-4-吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(环己氧基)-4- ( 二甲基氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1- (6-(环己氧基)-4- ( 二乙基氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-(环己氧基)-7-氯-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-(环己氧基)-4-(乙基(甲基)氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(环己氧基)-4-(环丙基氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-7-氯-4-吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1- (6-苄基-4- ( 二甲基氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4- ( 二乙基氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-7-氯-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-(乙基(甲基)氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-(环丙基氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- ((2，6- 二甲基苄基)氨基)-7-氯-4-吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-( 二甲基氨基)-6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1Η-吡唑-4-羧酸；1-(4-( 二乙基氨基)-6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1Η-吡唑-4-羧酸；1-(6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-7-氯-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-((2，6-二甲基苄基)氨基)-4-(乙基(甲基)氨基)-7-氯喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(环丙基氨基)-6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-7_氯喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(7-氯-4-吗啉代-6-(邻甲苯基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-7-氯-6-(邻甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1- (4- ( 二乙基氨基)-7-氯-6-(邻甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氯-4-(吡咯烷-1-基)-6-(邻甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(4-(乙基(甲基)氨基)-7-氯-6-(邻甲苯基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(4-(环丙基氨基)-7-氯-6-(邻甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氯-6-异丙基-4-吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-7-氯-6-异丙基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二乙基氨基)-7-氯-6-异丙基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氯-6-异丙基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(乙基(甲基)氨基)-7-氯-6-异丙基喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(4-(环丙基氨基)-7-氯-6-异丙基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氯-4-吗啉代-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-7-氯-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二乙基氨基)-7-氯-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(7-氯-6-(哌啶-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(4-(乙基(甲基)氨基)-7-氯-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(4-(环丙基氨基)-7-氯-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-(环己氧基)-4_吗啉代喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(环己氧基)-4-( 二甲基氨基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(环己氧基)-4-( 二乙基氨基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(环己氧基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(环己氧基)-4-(环丙基氨基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-(环己氧基)-4-(乙基(甲基)氨基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-( 二甲基氨基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-( 二乙基氨基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-(环丙基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-苄基-4-(乙基(甲基)氨基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-异丙基-4-吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-异丙基-4-( 二甲基氨基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-异丙基-4-( 二乙基氨基)喹唑啉-2-基)-lH-吡唑-4-羧酸；1-(6-异丙基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-异丙基-4-(环丙基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-异丙基-4-(乙基(甲基)氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-4-吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-4-( 二甲基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-4-( 二乙基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-((2，6-二甲基苄基)氨基)-4-(卩比咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-4-(环丙基氨基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑_4_羧酸；1-(6-((2，6_ 二甲基苄基)氨基)-4-(乙基(甲基)氨基)喹唑啉-2-基)-1Η-吡唑-4-羧酸；1-(4-吗啉代-6-(邻甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-( 二甲基氨基)-6-(邻甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-( 二乙基氨基)-6-(邻甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(吡咯烷-1-基)-6-(邻甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(环丙基氨基)-6-(邻甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(乙基(甲基)氨基)-6-(邻甲苯基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-吗啉代-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二甲基氨基)-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4- ( 二乙基氨基)-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(哌啶-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(环丙基氨基)-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(4-(乙基(甲基)氨基 )-6-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-(2，6_ 二甲基苯氧基)-7-甲基-4-吗啉代喹唑啉-2-基)-1H-吡唑_4_羧酸；1-(6- (2,6- 二甲基苯氧基)-7-甲基-4- 二甲基氨基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (2,6- 二甲基苯氧基)-7-甲基-4- 二乙基氨基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(2，6- 二甲基苯氧基)-7-甲基-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6- (2,6- 二甲基苯氧基)-7-甲基-4-环丙基氨基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(2，6-二甲基苯氧基)-4-(乙基(甲基)氨基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；和它们的可药用盐。
15.一种药物组合物，包含可药用赋形剂；以及有效量的具有PHD抑制剂活性的式(I)的化合物及其对映体、非对映体、外消旋化合物和可药用盐
16.一种药物组合物，包含有效量的权利要求14的至少一种化学实体。
17.一种治疗贫血、低氧、局部缺血、周围血管疾病、心肌梗塞、中风、糖尿病、肥胖症、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、创伤、感染、烧伤和骨折的方法，包括将治疗有效量的具有PHD抑制剂活性的式(I)的化合物及其对映体、非对映体、外消旋化合物和可药用盐施用给对其有需要的患者的步骤
18.一种治疗低氧障碍的方法，包括将治疗有效量的具有PHD抑制剂活性的式(I)的化合物及其对映体、非对映体、外消旋化合物和可药用盐施用给对其有需要的患者的步骤
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述低氧障碍选自贫血、局部缺血、中风、心肌梗塞和冠状动脉疾病。
20.一种治疗糖尿病的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物施用给对其有需要的患者。
21.一种治疗创伤的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物施用给对其有需要的患者。
22.—种治疗代谢障碍的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物施用给对其有需要的患者。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述代谢障碍是肥胖症或糖尿病。
全文摘要
本发明描述了式(I)的氨基喹唑啉基化合物，其可用作脯氨酰羟化酶抑制剂。此类化合物可用于治疗由脯氨酰羟化酶活性介导的疾病状态、障碍和病症的药物组合物和方法中。因此，可施用所述化合物来治疗例如贫血、血管障碍、代谢障碍和创伤愈合。
文档编号A61P3/10GK103068821SQ201180039665
公开日2013年4月24日 申请日期2011年8月12日 优先权日2010年8月13日
发明者M.H.拉比诺维茨, M.D.罗森, K.T.塔兰蒂诺, H.文卡特桑 申请人:詹森药业有限公司