专利名称：利用羟氯喹或羟氯喹和抗病毒剂的组合治疗丙型肝炎病毒相关疾病的制作方法
利用羟氯喹或羟氯喹和抗病毒剂的组合治疗丙型肝炎病毒
相关疾病技术领域和
背景技术：
在一些实施方式中，本发明涉及治疗，并且更具体且不排他地，涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病(例如慢性HCV感染)的方法和组合物。HCV是一种正链RNA病毒,其已被分类为黄病毒科中的单独种。黄病毒科的所有成员都具有包被的病毒体，其含·有通过翻译单个的、连续的、开放阅读框来编码全部已知的病毒特异性蛋白的正链RNA基因组。该单链HCV RNA基因组的长度为大约9500个核苷并具有单个开放阅读框(0RF)，该开放阅读框编码约3，000个氨基酸的单个大多蛋白(polyprotein)。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点处被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割以产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。在HCV的情况中，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5AJPNS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。第一种病毒蛋白酶在NS2-NS3结合处切割；第二种病毒蛋白酶为丝氨酸蛋白酶，其包含在NS3的N-端区域中并介导NS3下游的全部随后切割，包括在NS3-NS4A切割位点处的顺式切割，以及反式切割以保留NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点。NS4A蛋白表现出具有多种功能，其作为NS3蛋白酶的共因子，并且可以辅助NS3和其他病毒复制酶组分的膜定位。该NS3蛋白还表现出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶(螺旋酶，helicase)活性。NS5B是RNA依赖性RNA聚合酶，其与HCV的复制有关。丙型肝炎病毒(HCV)感染是引人注目的人类医学问题。对于非甲型、非乙型肝炎的大多数情况，HCV被认为是动因(causative agent),估计其具有总体3%的人血清阳性率。仅在美国就有接近四百万个体受到感染。在第一次暴露于HCV后，仅有约20%的受感染个体发展成急性临床性肝炎，而其他个体则表现出感染的自发消退。然而，在大约70%的病例中，病毒形成了持续数十年的慢性感染。这通常会导致反复发生的和进行性恶化的肝脏炎症，其通常会导致更加严重的疾病状态，例如肝硬化和肝细胞癌。PEG化干扰素(例如，peg-1FN a _2a/b)和每天两次口服剂量的利巴韦林(一种抗病毒剂)的组合是目前用于治疗慢性HCV感染的标准方法。最终实现对peg-1FN和利巴韦林治疗的持续病毒学应答的患者在治疗开始后通常会出现HCV-RNA水平的快速下降，在4-24周内其水平变得不可检测。肝脏酶水平正常，并且组织学检查显著改善。通过上述的组合治疗，大约75%至80%的患有基因型2或3感染的HCV患者以及40%至50%的患有基因型I感染的患者实现了持续病毒学应答(SVR) [Sherman K.E., Clinical Need and TherapeuticTargets for New HCV Agents,in The Future of HCV:SmalI molecules in Developmentfor Chronic Hepatitis C，Clinical Care Options LLC，2007]。然而，由于其结果高度依赖于感染的HCV基因型，这种组合疗法的成功率受到限制。这种治疗在少于50%的感染有HCV基因型I或4的患者中有效，而在欧洲和美国HCV基因型I或4是最具代表性的基因型。在许多情况下，无应答与宿主或使宿主先天性干扰素驱动的免疫应答激活受损的病毒因子有关。其他的患者在治疗过程中可以实现病毒减少，但由于血球减少、疲劳、或治疗的其他副作用而不能忍受全部的治疗剂量或足够长的治疗时间。事实上，由于这些原因，在35%至42%的治疗患者中需要修改剂量，并且这些患者中的大约三分之一最终完全停止了治疗。这些剂量减少、临时中断以及提前终止疗程会使达到SVR的机会下降。最后，在许多需要抗-HCV治疗的患者中禁止peg-1FN和利巴韦林的联用。对该治疗的禁忌包括严重的血球减少、肝脏补偿不全(hepatic decompensation)、肾脏功能不全、不充分受控的自身免疫病、严重的心肺疾病以及活跃的心理问题。[DavisG.L.,Investigational Small-Molecule Agents for the Treatment of ChronicHepatitis C, in The Future of HCV:Small molecules in Development for ChronicHepatitis C, Clinical Care Options LLC, 2007]。Briolant 等人[Antiviral Reseach61 (2004) 111-117 教导了 IFN_a2b 和利巴韦林的联用对CHIKV和SFV具有亚协同的抗病毒效果。已经发展了用于治疗HCV相关疾病的替代性治疗。美国专利第6，849，254号披露了一种组合疗法，其包括给予干扰素α和利巴韦林一段时间，以使得足以降低与抗氧化剂有关的HCV-RNA —段时间，足以改善利巴韦林相关的溶血。美国专利第7，115，578号披露了一种组合疗法，包括给予治疗有效量的利巴韦林衍生物和治疗有效量的干扰素α。美国专利第7，410，979号披露了二卤代乙酰胺化合物和干扰素或利巴韦林对HCV感染的协同有效的组合疗法。美国专利第7，671，017号披露了环孢霉素A和PEG化干扰素用于治疗HCV的应用。氯喹是一种公知的向溶酶体剂(lysosomotropic agent),由于其对物质递送至溶酶体的降解作用具有PH依赖性抑制活性，因而有效地阻止了自吞噬途径的该最后步骤，从而为目前的抗病毒治疗以及抗 肿瘤效应带来了许多希望。羟氯喹(HCQ)是氯喹(CQ)的一种化学衍生物，其特征为具有羟乙基而不是具有乙基。
权利要求
1.一种治疗需要其的受试者中由耐抗病毒剂的丙型肝炎病毒(HCV)基因型引起的HCV相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者共同给予治疗有效量的羟氯喹或其药用盐和治疗有效量的所述抗病毒剂，从而治疗所述HCV相关疾病。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述治疗有效量的羟氯喹足以抑制所述受试者中的HCV诱导的自吞噬。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述治疗有效量的羟氯喹的范围为400mg至2000mg/ 天。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述治疗有效量的羟氯喹的范围为500mg至IOOOmg/ 天。
5.根据权利要求2所述 的方法，其中，所述HCV诱导的自吞噬的特征在于选自由ULKl、AMBRAl、ATG2A、GABARAPL1、F0X03、SQSTMl、PIK3C3 和 MAP1LC3B 组成的组中的蛋白的水平升高。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述抗病毒剂不抑制HCV诱导的自吞噬。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述抗病毒剂选自由利巴韦林、韦拉咪啶、波普瑞韦、特拉匹韦、NM-107、伐洛他滨和阿拉泊韦，以及它们的任意组合组成的组。
8.根据权利要求1所述的方法，进一步包括向所述受试者共同给予另外的抗病毒剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述另外的抗病毒剂选自由干扰素、病毒蛋白酶抑制剂、NS4A抑制剂、NS5A抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、亲环素蛋白抑制剂、解旋酶抑制剂、糖基化抑制剂、和抗磷脂抗体，以及它们的任意组合组成的组。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述另外的抗病毒剂为干扰素-α。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述HCV基因型选自由HCV基因型I和HCV基因型4组成的组。
12.氯喹，其与抗病毒剂组合用于治疗由耐所述抗病毒剂的丙型肝炎病毒(HCV)基因型引起的HCV相关疾病。
13.氯喹在制备与抗病毒剂组合用于治疗由耐所述抗病毒剂的丙型肝炎病毒(HCV)基因型引起的HCV相关疾病的药物中的应用。
14.根据权利要求12至13中任一项所述的羟氯喹或应用，其中，所述治疗包括以足以抑制HCV诱导的自吞噬的量给予羟氯喹。
15.根据权利要求12至13中任一项所述的羟氯喹或应用，其中，所述治疗包括给予400mg至2000mg/天的轻氯喹。
16.根据权利要求15所述的羟氯喹或应用，其中，所述治疗包括给予500mg至IOOOmg/天的羟氯喹。
17.根据权利要求12至13中任一项所述的羟氯喹或应用，其中，所述抗病毒剂不抑制HCV诱导的自吞噬。
18.根据权利要求17所述的羟氯喹或应用，其中，所述抗病毒剂为利巴韦林。
19.根据权利要求12至13中任一项所述的羟氯喹或应用，其中，所述HCV基因型选自由HCV基因型I和HCV基因型4组成的组。
20.一种治疗需要其的受试者中的丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的羟氯喹或其药用盐，从而治疗所述HCV相关疾病，所述治疗有效量为足以在所述受试者中抑制HCV诱导的自吞噬的量。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述治疗有效量的范围为400mg至2000mg/天。
22.根据权利要求20所述的方法，其中，所述HCV诱导的自吞噬的特征在于选自由ULKl、AMBRAl、ATG2A、GABARAPL1、F0X03、SQSTMl、PIK3C3 和 MAP1LC3B 组成的组中的蛋白的水平升高。
23.根据权利要求20所述的方法，其中，所述疾病由耐抗病毒剂的HCV基因型引起。
24.根据权利要求20所述的方法，其中，所述HCV选自由HCV基因型I和HCV基因型4组成的组。
25.根据权利要求20所述的方法，进一步包括向所述受试者共同给予治疗有效量的抗病毒剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述抗病毒剂选自由利巴韦林、韦拉咪啶、干扰素、病毒蛋白酶抑制剂、NS4A抑制剂、NS5A抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、亲环素蛋白抑制齐U、解旋酶抑制剂、糖基化 抑制剂、和抗磷脂抗体，以及它们的任意组合组成的组。
27.根据权利要求25所述的方法，其中，所述抗病毒剂选自由干扰素-α、利巴韦林、韦拉咪啶、波普瑞韦、特拉匹韦、ΝΜ-107、伐洛他滨和阿拉泊韦，以及它们的任意组合组成的组。
28.根据权利要求25所述的方法，其中，所述抗病毒剂不抑制HCV诱导的自吞噬。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述抗病毒剂选自由利巴韦林韦拉咪啶、波普瑞韦、特拉匹韦、ΝΜ-107、伐洛他滨和阿拉泊韦，以及它们的任意组合组成的组。
30.根据权利要求28和29中任一项所述的方法，进一步包括向所述受试者共同给予治疗有效量的干扰素- α。
31.氯喹，其被确定用于以足以抑制HCV诱导的自吞噬的量来治疗丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病。
32.氯喹在制备用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病的药物中的应用，所述治疗包括向需要其的受试者给予足以抑制HCV诱导的自吞噬的量的羟氯喹。
33.根据权利要求31至32中任一项所述的羟氯喹或应用，其中，所述足以抑制HCV诱导的自吞噬的量的范围为400mg至2000mg/天。
34.根据权利要求31至32中任一项所述的羟氯喹或应用，其中，所述HCV诱导的自吞噬的特征在于选自由 ULKl、AMBRAl、ATG2A、GABARAPL1、F0X03、SQSTMl、PIK3C3 和 MAP1LC3B组成的组中的蛋白的水平升高。
35.根据权利要求31至32中任一项所述的羟氯喹或应用，其中，所述HCV选自由HCV基因型I和HCV基因型4组成的组。
36.根据权利要求31至32中任一项所述的羟氯喹或应用，其中，所述治疗进一步包括共同给予治疗有效量的抗病毒剂。
37.一种治疗需要其的受试者中的丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者共同给予治疗有效量的羟氯喹或其药用盐以及治疗有效量的抗病毒剂，从而治疗所述HCV感染，其中所述抗病毒剂不抑制HCV诱导的自吞噬。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述治疗有效量的羟氯喹足以在所述受试者中抑制HCV诱导的自吞噬。
39.据权利要求38所述的方法，其中，所述治疗有效量的羟氯喹的范围为400mg至2000mg/ 天。
40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述治疗有效量的羟氯喹的范围为500mg至IOOOmg/ 天。
41.根据权利要求37所述的方法，其中，所述抗病毒剂选自由利巴韦林、韦拉咪啶、波普瑞韦、特拉匹韦、NM-107、伐洛他滨和阿拉泊韦组成的组。
42.根据权利要求37所述的方法，进一步包括向所述受试者共同给予治疗有效量的另外的抗病毒剂。
43.根据权利要求42所述的方法，其中，所述另外的抗病毒剂选自由干扰素、病毒蛋白酶抑制剂、NS4A抑制剂、NS5A抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、亲环素蛋白抑制剂、解旋酶抑制剂、糖基化抑制剂、和抗磷脂抗体组成的组。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，所述另外的抗病毒剂为干扰素。
45.根据权利要求44所述的方法，其中，所述干扰素为干扰素-α。
46.根据权利要求37所述的方法，其中，所述抗病毒剂为利巴韦林。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述治疗有效量的利巴韦林的范围为50mg至1200mg/ 天。
48.氯喹，其用于与不抑制HCV诱导的自吞噬的抗病毒剂组合用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病。
49.氯喹在制备与不抑制HCV诱导的自吞噬的抗病毒剂组合用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病的药物中的应用。
50.根据权利要求37至49中任一项所述的方法、羟氯喹或应用，其中，所述疾病是由耐所述抗病毒剂的HCV基因型引起的。
51.根据权利要求37至49中任一项所述的方法、羟氯喹或应用，其中，所述HCV选自由HCV基因型I和HCV基因型4组成的组。
52.一种治疗需要其的受试者中的丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者共同给予治疗有效量的羟氯喹或其药用盐以及治疗有效量的抗病毒剂，从而治疗所述HCV相关疾病，其中选择所述治疗有效量的羟氯喹和所述治疗有效量的所述抗病毒剂以使得羟氯喹与所述抗病毒剂起到协同作用。
53.根据权利要求52所述的方法，其中，所述治疗有效量的羟氯喹足以抑制HCV诱导的自吞噬。
54.根据权利要求52所述的方法，其中，所述治疗有效量的羟氯喹的范围为400mg至2000mg/ 天。
55.根据权利要求53所述的方法，其中，所述治疗有效量的羟氯喹的范围为500mg至IOOOmg/ 天。
56.根据权利要求52所述的方法，其中，所述抗病毒剂为病毒蛋白酶抑制剂。
57.根据权利要求56所述的方法，其中，所述病毒蛋白酶抑制剂为波西普韦。
58.根据权利要求52所述的方法，其中，所述抗病毒剂为病毒聚合酶抑制剂。
59.根据权利要求58所述的方法，其中，所述病毒聚合酶抑制剂选自由NM-107和伐洛他滨组成的组。
60.根据权利要求52所述的方法，其中，所述抗病毒剂为干扰素。
61.根据权利要求60所述的方法，其中，所述干扰素为干扰素-α。
62.根据权 利要求61所述的方法，其中，所述干扰素-α为PEG化的干扰素-α。
63.根据权利要求60所述的方法，其中，所述治疗有效量的干扰素的范围为50μ g至250 μ g/周。
64.一种治疗需要其的受试者中的丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者共同给予400mg至2000mg/天的轻氯喹或其药用盐以及50 μ g至250 μ g/周的干扰素，从而治疗所述HCV相关疾病，其中所述羟氯喹和所述干扰素起协同作用。
65.根据权利要求64所述的方法，其中，所述干扰素为干扰素-α。
66.根据权利要求65所述的方法，其中，所述干扰素-α为PEG化的干扰素-α。
67.一种治疗需要其的受试者中的丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者共同给予400mg至2000mg/天的羟氯喹或其药用盐以及治疗有效量的病毒蛋白酶抑制剂，从而治疗所述HCV相关疾病，其中所述羟氯喹和所述病毒蛋白酶抑制剂起协同作用。
68.根据权利要求67所述的方法，其中，所述病毒蛋白酶抑制剂为波西普韦。
69.一种治疗需要其的受试者中的丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者共同给予400mg至2000mg/天的羟氯喹或其药用盐以及治疗有效量的病毒聚合酶抑制剂，从而治疗所述HCV相关疾病，其中所述羟氯喹和所述病毒聚合酶抑制剂起协同作用。
70.根据权利要求69所述的方法，其中，所述病毒聚合酶抑制剂选自由NM-107和伐洛他滨组成的组。
71.根据权利要求52至70中任一项所述的方法，进一步包括向所述受试者共同给予治疗有效量的另外的抗病毒剂。
72.氯喹，其被确定用于与抗病毒剂组合用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病，其中所述羟氯喹和所述抗病毒剂起协同作用。
73.氯喹在制备被确定用于与抗病毒剂组合用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病的药物中的应用，其中，所述羟氯喹和所述抗病毒剂起协同作用。
74.根据权利要求72至73中任一项所述的羟氯喹或应用，其中，所述治疗包括以400mg至2000mg/天的剂量给予轻氯喹。
75.根据权利要求72至73中任一项所述的羟氯喹或应用，其中，所述抗病毒剂为干扰素。
76.根据权利要求75所述的羟氯喹或应用，其中，所述干扰素为干扰素-α。
77.根据权利要求76所述的羟氯喹或应用，其中，所述干扰素-α为PEG化的干扰素_α。
78.根据权利要求75所述的羟氯喹或应用，其中，所述治疗包括以50μ g至250 μ g/周的剂量给予所述干扰素。
79.根据权利要求72至73中任一项所述的羟氯喹或应用，其中，所述治疗进一步包括共同给予治疗有效量的另外的抗病毒剂。
80.一种药物组合物，包含羟氯喹或其药用盐、抗病毒剂、以及药用载体。
81.根据权利要求80所述的组合物，其被确定用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病。
82.根据权利要求81所述的组合物，其中，所述疾病由耐所述抗病毒剂的HCV基因型引起。
83.根据权利要求80所述的组合物，其被配制为用于口服给药。
84.根据权利要求83所述的组合物，其为固体形式。
85.根据权利要求80所述的组合物，其为所述组合物的单位剂量形式。
86.一种药物组合物单位剂量形式，包含羟氯喹或其药用盐、抗病毒剂、以及药用载体。
87.根据权利要求86所述的单位剂量形式，其被确定用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病。
88.根据权利要求87所述的单位剂量形式，其中，所述疾病由耐所述抗病毒剂的HCV基因型引起。
89.根据权利要求86所述的单位剂量形式，其被配制为用于口服给药。
90.根据权利要求89所述的单位剂量形式，其为固体形式。
91.根据权利要求85至90中任一项所述的单位剂量形式，包含足以抑制HCV诱导的自吞噬的量的羟氯喹。
92.根据权利要求85至90中任一项所述的单位剂量形式，其中，所述羟氯喹的量足以使丙型肝炎病毒(HCV)对所述抗病毒剂敏感。
全文摘要
本文描述了治疗丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病的方法，包括向受试者给予治疗有效量的羟氯喹。披露了足以抑制受试者中HCV诱导的自吞噬作用的治疗有效量的羟氯喹。抗病毒剂可与该羟氯喹共同给予。披露了利用羟氯喹和抗病毒剂的协同组合的方法。还披露了包含羟氯喹和抗病毒剂的组合物，以及羟氯喹和其用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病的应用。
文档编号A61K31/4706GK103096891SQ201180041185
公开日2013年5月8日 申请日期2011年6月23日 优先权日2010年6月24日
发明者菲利普·哈尔丰 申请人:判米德有限公司, 吉诺科学制药有限公司