专利名称：含有利福昔明的药物制剂、制备其的方法和治疗肠疾病的方法
含有利福昔明的药物制剂、制备其的方法和治疗肠疾病的方法发明目标本发明的目标涉及利用肠溶(gastroresistant)微粒得到的含有利福昔明的肠溶片剂，其特征在于它们在1.5-4.0的pH值抑制利福昔明释放，并且它们在5.0-7.5的pH值允许利福昔明释放；涉及获得它们的方法，以及它们在治疗和预防直接或间接源自炎性肠疾病的疾病中的用途。
背景技术：
在消化器官的病患中，具有感染性病因学和/或炎性肠病病因学的病那些是常见的。它们包括肠道感染、肠易激综合征和炎性肠疾病。术语“肠道感染”包括例如腹泻综合征、旅行者腹泻、肠道菌群平衡改变引起的腹泻、肠炎。术语炎性肠疾病也指例如克罗恩病和溃疡性直肠-结肠炎。其他肠道病患包括肠易激综合征(IBS)(也称作“应激性肠疾病”)、小肠中细菌的过度生长(也称作“小肠细菌过度生长”(SIBO))和憩室综合征。上述肠道病 患的病因学可能(至少部分)归因于细菌致病体或肠道菌群改变。还用利福昔明治疗肝性脑病，因为该病患本身和其并发症可由肠道微生物群产生氨而引起。对于炎性肠疾病，医学治疗的目标是利用药物例如抗生素、留体、5-氨基水杨酸盐(5-ASA)、免疫抑制剂、特定的化疗药和所谓的生物药诸如英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、anakirna减轻炎症状况。就此而言，广泛使用抗生素，以减轻肠腔内的细菌负荷，并由此减轻与其相关的炎症状况，随后致使与该病患状况相关的疾病复合症状(腹泻、肠痛、鼓胀、里急后重、脓肿、瘘等)缓解。所用的药物通常伴随有严重的副作用和/或副反应，还引起治疗中止。因此，亟需新的可用药物，其对于治疗所述病患是有效的，并具有保证它们可长期使用的合适的安全性质(profile) o利福昔明是具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌活性的抗生素，已报道利福昔明不被吸收，如 Descombe J.等人在 Int.J.Clin.Pharmacol.Res., 14 (2), 51-56 (1994)中所述的，并且利福昔明仅在胃肠道内局部起作用。由于其抗菌作用和局部活性，利福昔明在急性期和慢性期的感染和炎性肠疾病的治疗中起相关作用。利福昔明以结晶和无定形形式存在，这描述于例如美国专利号7，045，620和具有公开号US20080262024和US20090130201的美国专利申请中，将其全部引入文中作为參考。利福昔明的不同形式与吸收到血液中的不同水平相关。參见美国专利申请号US200801332530，也将其全部引入文中作为參考。目前，利福昔明被认批准用于治疗病因学部分或全部归咎于由革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌导致的急性和慢性肠疾病的病变，例如腹泻综合征、旅行者腹泻、肠内菌丛改变引起的腹泻如夏季腹泻、旅行者腹泻、小肠结肠炎。并且，利福昔明还用于在胃肠道的外科手术中术前和术后预防感染性并发症，用作在治疗高氨血症中作为辅助剂，用于降低肝性脑病急性事件的风险。利福昔明还可用于关节疲劳综合征、间质性结肠炎(interstitial colitis)、细菌性腹膜炎和质子泵抑制剂长期使用引起的感染。对于上述应用而言，目前市售的利福昔明的极少吸收是另ー个优点，因为其降低了不期望效应例如耐抗生素菌株的选择和可能的药理学交互作用的发生。目前，利福昔明以含有100mg-550mg剂量的片剂或胶囊剂形式销售或者以用于儿科使用的制剂销售或者以用于治疗局部感染的软膏剂销售。临床研究已表明利福昔明在治疗具有微生物丛改变和炎性肠疾病的病患例如肠易激综合征(IBS)、小肠细菌生长过度(SIBO)和憩室病、克罗恩病和隐窝炎中的功效。根据Pimentel M.在 Expert Opin.1nvestig.Drugs2009 ; 18 (3), 349-358 中和Prantera C.等人在 Aliment.Pharmacol.23,1117-1125, 2006 中所报道的，用不同治疗方案，将利福昔明以最多1200mg/天的剂量施用最长4周的时间，引起IBS和SIBO症状的显著改善。在肠道炎性疾病中，特别相关的是克罗恩病，其是可能涉及整个消化道的病患，其中末端回肠和结肠是最相关的区域。炎症性过程通常是不连续的。该疾病的特征在于长期且可变的病程，全身性和肛周的并发症，以及甚至外科和内科治疗后，疾病的复发趋向性。还对于所述病患，例如Shafran I 等人在 Am.J.Gastroenterol.,2003，98 (Suppl)，S250 和 Current Medical Research Opinion，2005，21 (8)，1165-6 中报道使用利福昔明，其报道将市售的含有200mg利福昔明的片剂用于治疗患有克罗恩病的患者，观察到诱导疾病缓解(remission)的临床疗效。Rizzello F.等人Gut, 2000,47, Suppl.3,A12报道将利福昔明的200mg片剂用于预防复发。Latella 等人在 Int.J.Colorectal Dis.，2003，18，55-62 中报道将市售利福昔明片剂用于改善患有非并发憩室病患者的症状的功效。Bass等人在New Eng.J.Med.，2010，362，1071-1081中报道利福昔明在治疗肝性脑病中的疗效。为了改善利福昔明在治疗炎性肠疾病中的疗效，如IT1362820中所述，最近已推荐具有小于300微米大小且被肠溶膜包被的微粒(microgranules)形式的药物组合物。这些微粒满足了仅在肠道释放抗生素的需求，并且由于其大的表面积和肠溶包衣与在粘膜上生物粘附的聚合物的组合物，増加了活性成分与肠道粘膜的接触。在国际申请W02006/094737和具有公开号US20090011020的美国专利申请中描述了含有在肠溶微粒中的利福昔明的药物组合物的制剂，其优选以用于ロ服给药的水溶液使用，将所述两个专利都全部引入文中作为參考。W02006/094737中还报道所述制剂可用于治疗炎性肠疾病。Prantera C 等人在 Aliment.Pharmacol.Ther.,2006,23,1117-1125 中描述用根据W02006/094737制备的肠溶微粒中的利福昔明治疗克罗恩病得到的结果，对于水性混悬齐U，其中用800mg剂量，一天两次，治疗12周，使52%的患者得到临床缓解。在具有基线升高的C-反应蛋白值的患者亚组中，临床缓解率达到63%。与Shafran 1.等人，Am.J.Gastroenterol., 2003,98 (Suppl), S250 和 CurrentMedical Research&0pinion2005，21 (8)，1165-6报道的相比，将微粒中的利福昔明用于混悬剂得到更好的和出乎意料的结果，其中利用200mg利福昔明片剂，一天三次，治疗12周后，报告52%的病例的疾病得到缓解。为了得到更高的疗效，治疗的平均持续时间必须延长到至少16周。当将用市售片剂治疗患者得到的结果与用水性混悬剂的肠溶微粒治疗患者得到的结果进行比较时，还必须注意的是Shafran, Am.J.Gastroenterol.，2003,98 (Suppl)，S250 和 Current Medical Research and 0pinion2005, 21 (8), 1165-6 报道的临床研究中，27.6%的患者还将皮质类固醇作为伴随治疗，而Prantera, Aliment.Pharmacol.Ther.,2006，23，1117-1125进行的研究中排除了皮质类固醇。Shafran 等人，Dig.Dis.Sc1.，2010，55 (4)，1079-84 还报道，一天三次在 68 个患有克罗恩病的患者中使用200mg利福昔明片剂的结果，所述患者維持各种伴随治疗，包括皮质类固醇、除利福昔明之外的其他抗生素、所谓的生物制品、免疫调节剂和抗腹泻物质，持续0.4-134.9周(平均持续时间值16.6周)的治疗时间。所述研究报道在65%的患者中实现疾病的临床缓解。尽管Shafran描述的上述治疗是相当不同的，但是可以推断的是Prantera,Aliment.Pharmacol.Ther.，2006，23，1117-1125报道的结果预示了疗效，因为在更短的治疗时间内实现临床缓解，用更低频次的日给药且未用使用皮质类固醇、其他抗生素和/或生物制品的伴随治疗。W02006/094737描述利福昔明肠溶微粒的制备，并公开混悬剂、片剂和胶囊剂形式的组合物的制备。并且，其描述将水性混悬剂的微粒制剂以至多1600mg/天的剂量用于患克罗恩病的患者，但未报道更高剂量的疗效和安全性，以及治疗结束后，疾病缓解的持续时间。此外，W02006/094737描述利用微粒的可能药物形式，如片剂、胶囊剂、袋装剂(packets),并提到微粒可包含利福昔明的a、|3、Y、5和e多晶型物。利福昔明还可以以水合物和/或溶剂合物形式存在。W02008/029208 (还以美国专利申请公开号20100010028公开)中描述利福昔明的溶剂合物，其中利福昔明形式通过溶剂合物稳定。本发明的目标是提供更有效的药物形式，其用于治疗对利福昔明治疗敏感的炎性疾病。发明简述已出乎意料地发现通过在可能的药物形式中选择使用片剂，并且在利福昔明的所有的多晶型形式中选择以使用水合物或溶剂合物形式的利福昔明P多晶型物，如表I中所示，得到用于治疗炎性疾病的更有效的药物形式。该结果是出乎意料和令人吃惊的，因为在所有的药物形式中，片剂是其中活性成分不太能及时迅速可用的，并且在所有已知的利福昔明的多晶型物中，水合物或溶剂合物形式的利福昔明利福昔明P多晶型物的是生物利用较差和较不易溶的。所述两种因素的联合使本发明的制剂在治疗炎性疾病并尤其是克罗恩病中的疗效提高是令人吃惊和出乎意料的。优选如此制备本发明的片剂，以使在整个生产过程及其贮存期间保持水合物或溶剂合物形式的利福昔明P。并且，得到的片剂应该保持微粒的胃保护(gastroprotection);且仅含有不同量的水合物或溶剂合物形式的利福昔明3或者含有不同量的水合物或溶剂合物形式的利福昔明3以及利福昔明的其他多晶型物或无定形形式，还具有比W02006/094737A1中描述的那些剂量即1600mg/天相当或更高的剂量；具有可接受的大小；具有适当的硬度，以在生产和包装过程中易于处理，且无破裂或剥落的危险；具有足够快速的崩解时间，以允许活性成分在肠道中的释放；并具有与W02006/094737A1中描述的肠溶颗粒的水性混悬剂得到的活性成分溶出曲线相当的活性成分溶出曲线。此外，本发明的片剂应随时间推移是稳定的，以使得方便地施用，并且对于在肠道感染和炎性疾病中使用而言是患者可接受的。并且，尽管根据例如W02005/044823、W02006/094662、US2009082558、W02008/035108, W02008/155728, W02009/1087300U 美国专利号 7，045，620、W02008/029208(还作为美国专利申请公开号20100010028公开和在Crist.Eng.Comm.，2008，10，1074-1081 (将所有上述文献以其全部引入文中作为參考)所述的，利福昔明以各种多晶型物、对映体、水合物、溶剂合物和无定形形式存在，并且所述不同形式具有不同的化学-物理性质和生物利用度(參见例如美国专利申请公开号20080132530，将其以全部内容引入文中作为參考)，但是用肠溶微粒制备的以片剂使用的本发明的药物制剂维持利福昔明的形式，包括特别是単独的或与与其他利福昔明形式混合的水合物或溶剂合物形式的利福昔明P。W02008/029208(还作为美国专利申请公开号20100010028公开的(引入文中作为參考))描述稳定利福昔明多晶型形式(特别是P形式)的利福昔明多元醇溶剂合物，其也适用于本发明。除了多元醇外，利福昔明的其他溶剂合物也适合于本发明使用。在一优选实施方案中，水合物或溶剂合物形式的利福昔明P形式至少是片剂制剂中存在的利福昔明总量的一半。在其它实施方案中，水合物或溶剂合物形式的利福昔明^至少是片剂制剂中存在的利福昔明总量的70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。此外，包含根据W02006/094737中所述制备的肠溶微粒中的水合物或溶剂合物形式的利福昔明P (単独的或者与利福昔明其他晶体或无定形形式混合的)的片剂药物形式包含颗粒外的(extra-granular)药学上可接受的赋形剂,其中所有颗粒外赋形剂的总量优选不超过片剂重量的30%。具体地讲，赋形剂包括崩解剂例如羧甲基纤维素钠(也称作carmelose)、交联羧甲基纤维素钠(也称作croscarmelose)或轻こ酸淀粉钠；和润滑剂，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、植物氢化油、矿物油、聚こニ醇类、十二烷基硫酸钠、甘油酯类、苯甲酸钠。固体组合物的特征在于其是生物粘附的，包括被具有生物粘附性质的化合物包被的微粒。片剂还可含有稀释剂，例如纤维素、微晶纤维素、磷酸钙、淀粉、高岭土、硫酸钙水合物、碳酸钙、乳糖、蔗糖、葡萄糖、葡聚糖、木糖葡聚糖，前提是赋形剂重量的总和总是低于片剂重量的大约30%，更特别是，占片剂重量的5.0%-20.0%。任选地，还可将含有利福昔明微粒的片剂用膜包衣包被。其不必是肠溶膜包衣，并且甚至片剂分开(division)仍维持肠溶(gastroresistance)。本发明肠溶片剂的新组合物(包含单独的或与其他无定形、水合的或溶剂化的晶体形式混合的水合物或溶剂合物形式的利福昔明￠)希望的和有利的特征是，在一些实施方案中，对于所述片剂来讲，其不必含有在现有技术中通常使用的配体(ligand)和/或助流剂赋形剂。含有単独的或与其他利福昔明形式混合的水合物或溶剂合物形式的利福昔明3的片剂在25° C下稳定超过3年，并且在40° C下稳定超过6个月，所述片剂具有适当的硬度、脆碎度和崩解性，并甚至当片剂分开时，保持其肠溶特性。利用含有単独的或与其他利福昔明形式混合的水合物或溶剂合物形式的利福昔明3的肠溶微粒，可制备含有不同量的利福昔明的片剂，因为可将所述微粒与一种或多种本领域公知的赋形剂混合，直到达到需要的片剂重量，作为它们可能的分开的替代。用含有単独的或与利福昔明的其他形式混合的水合物或溶剂合物形式的利福昔明3的微粒制备的片剂可含有100-800mg之间(包括IOOmg和800mg)的不同量的利福昔明，从而使得在患有肠感染和炎性疾病(例如但不限于克罗恩病)的患者中，可将所述片剂有效地施用于需要高剂量(并特别是每天高于1600mg的剂量)的适应征，其具有所示的疗效、安全性和耐受性。如果与施用相同微粒的水性溶液剂得到的结果相比，根据本发明制备的片剂在肠炎性疾病如克罗恩病的治疗中显示更高的疗效，所述根据本发明制备的片剂含有肠溶微粒(如W02006/094737中描述的微粒)中的单独的或与其他利福昔明形式混合的水合物或溶剂合物形式的利福昔明3。作为示例，表I报道实施例11中描述的临床研究中所得到的结果，其中，将施用含有肠溶微粒中的水合物或溶剂合物形式的利福昔明3的片剂后，获得疾病完全临床缓解的患者的百分数与接受根据W02006/094737实施例7报道而制备的相同微粒的混悬剂的患者进行比较。表I
权利要求
1.片剂形式的药物组合物，其包含: i)肠溶微粒，其含有100-800mg的量的单独的或与其他晶体、水合物、溶剂合物或无定形形式的利福昔明混合的利福昔明3， ii)药学上可接受的颗粒外赋形剂，和任选的 iii)形成薄膜的包衣 其中，片剂中所含的颗粒外赋形剂的总量不超过片剂重量的30%。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中片剂中颗粒外赋形剂的总量占片剂重量的5.0%-20.0%。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其中颗粒外赋形剂包括崩解剂、润滑剂和任选的稀释剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中颗粒外赋形剂包括ー种或多种: -崩解剂，其选自羧甲基纤维素钠(carmelose钠)、交联羧甲基纤维素钠(croscarmelose钠)、聚こ烯卩比咯烧酮(聚维酮)、交联聚こ烯卩比咯烧酮(交聚维酮)、轻こ酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、ニ氧化硅； -润滑剂，其选自硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、氢化植物油、矿物油、聚こニ醇、十二烷基硫酸钠、甘油酯类、苯甲酸钠；和任选的 -稀释剂，其选自纤维素、微晶纤维素、磷酸钙、淀粉、高岭土、硫酸钙ニ水合物、碳酸钙、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、葡聚糖、木糖葡聚糖。
5.根据权利要求1-4中任何一项所述的药物组合物，其包含着色剂、甜味剂和/或抗氧化剂。
6.根据权利要求1-5中任何一项所述的药物组合物，其中崩解剂的量是3.0重量％-8.0重量％，润滑剂的量是0.3重量％-2.0重量％，并且稀释剂的量是0.0重量％-10.0重量％，所述各量是相对于无包衣的片剂的总重量而言的。
7.根据权利要求1-6中任何一项所述的药物组合物，其用于治疗肠道感染和/或炎性疾病。
8.根据权利要求7所述应用的药物组合物，其中肠道感染和/或炎性疾病选自腹泻综合征、旅行者腹泻、肠道菌群平衡改变引起的腹泻、克罗恩病、肠炎、溃疡性直肠-结肠炎、肠易激综合征、小肠细菌过度生长、憩室病、高氨血症、手术前和手术后的抗菌预防、肝性脑病、应カ关节病、间质性结肠炎、细菌性腹膜炎、质子泵抑制剂长期使用引起的感染。
9.根据权利要求8所述应用的药物组合物，其用于治疗克罗恩病，其中用于临床缓解的治疗包括每天施用800mg-2400mg之间的量的利福昔明。
10.根据权利要求9所述应用的药物组合物，其用于治疗克罗恩病，其中临床缓解的治疗期包括12周的治疗期。
11.根据权利要求9或10中任何一项所述应用的药物组合物，其用于治疗克罗恩病，其中患者是具有高于5mg/ml反应活性蛋白C值的患者。
12.根据权利要求9或10中任何ー项所述应用的药物组合物，其用于治疗克罗恩病，其中患者是具有大约5mg/ml-10mg/ml反应活性蛋白C值的患者。
13.根据权利要求9或10中任何ー项所述应用的药物组合物，其用于治疗克罗恩病，其中患者是最近诊断有所述疾病的患者。
14.根据权利要求9或10中任何一项所述应用的药物组合物，其用于治疗克罗恩病，其中患者是具有位于回肠和直肠的所述疾病的患者。
15.根据权利要求9-14中任何一项所述应用的药物组合物，其用作单ー疗法。
全文摘要
本发明的目标涉及利用肠溶微粒得到的含有利福昔明的肠溶片剂，其特征在于它们在1.5-4.0的pH值抑制利福昔明释放，并且它们在5.0-7.5的pH值允许利福昔明释放；涉及获得它们的方法，以及它们在治疗和预防直接或间接源自炎性肠疾病的疾病中的用途。
文档编号A61K31/44GK103118666SQ201180045655
公开日2013年5月22日 申请日期2011年9月21日 优先权日2010年9月22日
发明者V·朱塞佩克劳迪奥, M·保拉, B·朱塞佩, G·玛利亚 申请人:意大利阿尔法韦士曼制药公司