专利名称：联合抗癌疗法的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于对患有增殖性障碍的患者进行治疗的联合疗法，所述增殖性障碍具体为实体瘤，例如结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，所述联合疗法包括向所述患者给药丙烧-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-卩比咯并[2，3_b]卩比唳-3_羰基]-2，4-二氟-苯基}_酰胺和EGFR抑制剂。
背景技术：
正常发挥功能的b-Raf是一种激酶，其参与由细胞膜至细胞核的信号中继且仅在需要它对上述信号进行中继时才是具有活性的。然而，具有V600E突变的突变型b-Raf始终具有活性并因此在肿 瘤发展中发挥作用。上述突变型b-Raf已经参与多种肿瘤，例如结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]_2，4_ 二氟-苯基}-酰胺(下文也称为"化合物I")是b-raf激酶抑制剂，其特异性地靶向于具有V600E突变的突变型b-Raf。该化合物参见W02007/002325。因此，上述抑制剂用于抑制肿瘤，具体为实体瘤，例如结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，其包含具有V600突变且优选为V600E 突变的 b-Raf。蛋白质酪氨酸激酶(PTK)在多种参与调节细胞生长和分化的蛋白质中催化酪氨酸残基的憐酸化(Wilks 等人，Progress in Growth Factor Research97 (1990) 2 ；Chan, A.C.和 Shaw, A.S.，Curr.0pin.1mmunol.8 (1996) 394-401)。可将上述 PTK 分为受体酪氨酸激酶(例如 EGFR/HER-1、c-erbB_2/HER-2、cnet、PDGFr 和 FGFr)和非受体酪氨酸激酶(例如 src 和 Ick)。已知HER家族如HER-2和EGFR(HER-1)的受体酪氨酸激酶通常在常见的人类癌症中异常表达，所述人类癌症为诸如乳腺癌、胃肠癌(结肠癌、直肠癌或胃癌)、甲状腺癌、白血病、卵巢癌、支气管癌、胰腺癌和黑色素瘤。高水平的这些受体与差的预后和差的治疗应答相关(Wright, C.等人，Br.J.Cancer65 (1992) 118-121)。已经开发出PTK抑制剂且尤其是EGFR抑制剂。然而，已知包含具有V600E突变的b-Raf的肿瘤对用EGFR抑制剂进行的治疗是可反弹的。参见Prewett等人，Clin.Cancer Res.(2002),8:994-1003 和 Ouchi 等人，Cancer Chemother.Pharmacol.(2006)，57:693-702。然而，申请人预料不到地发现，化合物I与EGFR抑制剂的组合疗法不但能够减少上述反弹，而且引起改善的抗肿瘤效果，所述改善的抗肿瘤效果显著优于单独用每种化合物所得到的结果而毒性无显著增加。除EGFR抑制剂外，拓扑异构酶抑制剂也是抗增殖剂。然而，还已知包含V600E突变的肿瘤对用拓扑异构酶抑制剂进行的治疗是可反弹的。参见Prewett等人，Clin.CancerRes.(2002)，8:994-1003 和 Abal 等人，Oncogene (2004)，23:1737-44。然而，申请人预料不到地发现，化合物I与EGFR抑制剂和拓扑异构酶抑制剂的组合不但能够减少上述反弹，而且引起改善的抗肿瘤效果，所述改善的抗肿瘤效果显著优于单独用每种化合物所得到的结果而毒性无显著增加。
发明内容
本发明涉及药物产品，所述药物产品包含:(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺或其药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的EGFR抑制剂；所述药物产品作为组合制剂用于在治疗增殖性障碍中同时或先后使用，所述增殖性障碍特别是癌症，更特别是结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，其包含具有V600突变且特别是V600E突变的b-Raf。本发明还涉及对患有增殖性障碍的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者给药上述组合。本发明还涉及试剂盒，所述试剂盒包含:(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其药用盐；和⑶第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的EGFR抑制剂。本发明还涉及药物产品，所述药物产品包含:(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其药用盐；(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的EGFR抑制剂；和任选的(C)第三组分，所述第三组分包含拓扑异构酶抑制剂或其药用盐；所述药物产品作为组合制剂用于在治疗增殖性障碍中同时或先后使用，所述增殖性障碍特别是癌症，更特别是结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，其包含具有V600突变且特别是V600E突变的 b-Rafο另外，本发明涉及化合物I或其药用盐和EGFR抑制剂在治疗增殖性障碍中的用途。本发明另一个方面为化合物I或其药用盐和EGFR抑制剂在制备用于治疗增殖性障碍的药物中的用途。
图1显示了化合物I单一疗法(75mg/kg bid)、盐酸厄洛替尼(erlotinibhydrochloride)单一疗法(67mg/kg qd)、盐酸厄洛替尼单一疗法(100mg/kg qd)及化合物I (75mg/kg bid)和盐酸厄洛替尼(67mg/kg qd)联合疗法的耐受性,其通过％体重变化来表
/Jn ο图2显示了化合物I单一疗法(75mg/kg bid)、盐酸厄洛替尼单一疗法(67mg/kg qd)、盐酸厄洛替尼单一疗法(100mg/kg qd)及化合物I (75mg/kg bid)和盐酸厄洛替尼(67mg/kg qd)联合疗法的抗肿瘤活性，其通过平均肿瘤体积随时间的变化来表示。图3显示了化合物I单一疗法(75mg/kg bid)、盐酸厄洛替尼单一疗法(67mg/kg qd)、盐酸厄洛替尼单一疗法(100mg/kg qd)及化合物I (75mg/kg bid)和盐酸厄洛替尼(67mg/kg qd)联合疗法对存活的影响，其通过存活小鼠随时间的百分比来表示。图4显示了化合物I单一疗法(75mg/kg bid)、化合物I单一疗法(25mg/kg bid)、西妥昔单抗(cetuxim ab)单一疗法(40mg/kg2 X/wk)、化合物I (25mg/kg bid)和西妥昔单抗(40mg/kg2X/wk)联合疗法及化合物I (75mg/kg bid)和西妥昔单抗(40mg/kg2 X/wk)联合疗法的耐受性，其通过％体重变化来表示。图5显示了化合物I单一疗法(75mg/kg bid)、化合物I单一疗法(25mg/kg bid)、西妥昔单抗单一疗法(40mg/kg2X/wk)、化合物I (25mg/kg bid)和西妥昔单抗(40mg/kg2X/wk)联合疗法及化合物I (75mg/kg bid)和西妥昔单抗(40mg/kg2 X/wk)联合疗法的抗肿瘤活性，其通过平均肿瘤体积随时间的变化来表示。图6显示了化合物I单一疗法(75mg/kg bid)、化合物I单一疗法(25mg/kg bid)、西妥昔单抗单一疗法(40mg/kg2X/wk)、化合物I (25mg/kg bid)和西妥昔单抗(40mg/kg2X/wk)联合疗法及化合物I (75mg/kg bid)和西妥昔单抗(40mg/kg2 X/wk)联合疗法对存活的影响，其通过存活小鼠随时间的百分比来表示。图7显示了化合物I单一疗法(25mg/kg bid)、西妥昔单抗单一疗法(40mg/kg2 X /wk)、盐酸伊立替康(irinotecan HCl)单一疗法(40mg/kg q4dX 5)、化合物 I (25mg/kg bid)和盐酸伊立替康(40mg/kg q4dX5)联合疗法、西妥昔单抗(40mg/kg2X/wk)和盐酸伊立替康(40mg/kg q4dX5)联合疗法、化合物I (25mg/kg bid)和西妥昔单抗(40mg/kg2 X/wk)联合疗法及化合物I(25mg/kg bid)、西妥昔单抗(40mg/kg2X/wk)和盐酸伊立替康(40mg/kg q4dX 5)联合疗法的耐受性，其通过％体重变化来表示。图8显示了化合物I单一疗法(25mg/kg bid)、西妥昔单抗单一疗法(40mg/kg2 X /wk)、盐酸伊立替康单一疗法(40mg/kg q4dX 5)、化合物I (25mg/kg bid)和盐酸伊立替康(40mg/kg q4dX5)联合疗法、西妥昔单抗(40mg/kg2X/wk)和盐酸伊立替康(40mg/kgq4dX5)联合疗法、化合物I(25mg/kg bid)和西妥昔单抗(40mg/kg2X/wk)联合疗法及化合物I (25mg/kg bid)、西妥昔单抗(40mg/kg2X/wk)和盐酸伊立替康(40mg/kg q4dX5)联合疗法的抗肿瘤活性,其通过平均肿瘤体积随时间的变化来表示。图9显示了化合物I单一疗法(25mg/kg bid)、西妥昔单抗单一疗法(40mg/kg2X/wk)、盐酸伊立替康单一疗法(40mg/kg q4dX 5)、化合物I (25mg/kg bid)和盐酸伊立替康(40mg/kg q4dX5)联合疗法、西妥昔单抗(40mg/kg2X/wk)和盐酸伊立替康(40mg/kgq4dX5)联合疗法、化合物I(25mg/kg bid)和西妥昔单抗(40mg/kg2X/wk)联合疗法及化合物I(25mg/kg bid)、西妥昔单抗(40mg/kg2 X/wk)和盐酸伊立替康(40mg/kg q4dX5)联合疗法对存活的影响，其通过存活小鼠随时间的百分比来表示。
具体实施例方式如上所述，〃化合物1〃在本申请中是指丙烧_1-横酸{3_[5_(4_氯苯基)-1H-批咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}_酰胺。其是具有以下结构的化合物。
权利要求
1.一种药物产品，所述药物产品包含:(a)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的丙烧_1_磺酸{3_[5-(4-氯苯基)-1H-卩比咯并[2，3_b]批唳-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}_酰胺(化合物I)或其药用盐；和(b)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的EGFR抑制剂；所述药物产品作为组合制剂用于在治疗增殖性障碍中同时或先后使用，所述增殖性障碍特别是癌症，更特别是结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，其包含具有V600突变的b-Rafο
2.权利要求1的药物产品，所述药物产品用于治疗结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，其包含具有V600E突变的b-Raf。
3.权利要求1或2的药物产品，其中所述EGFR抑制剂为厄洛替尼或其药用盐。
4.权利要求1或2的药物产品，其中所述EGFR抑制剂为西妥昔单抗。
5.权利要求1至4中任一项的药物产品，其还包含第三组分(C)，所述第三组分(C)包含作为活性剂的拓扑异构酶抑制剂，特别是I型拓扑异构酶抑制剂。
6.权利要求5的药物产品，其中所述拓扑异构酶抑制剂为伊立替康或其药用盐。
7.权利要求1至6中任一项的药物产品，其中丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺或其药用盐呈无定形或基本无定形形式。
8.一种试剂盒，所述试剂盒包含:(a)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的丙烧-1-磺酸{3- [5- (4-氯苯基) -1H-批咯并[2，3-b]批唳-3-羰基]_2，4- 二氟-苯基}-酰胺物或其药用盐；和(b)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的EGFR抑制剂。
9.权利要求8的试剂盒，其还包含第三组分，所述第三组分包含作为活性剂的拓扑异构酶抑制剂，更特别是伊立替康。
10.权利要求8或9的试剂盒，所述试剂盒用于治疗增殖性障碍，特别是癌症，更特别是结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，其包含具有V600E突变的b-Raf。
11.权利要求3的药物产品，其中所述丙烷-1-磺酸{3-[5-(4_氯苯基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4- 二氟-苯基}-酰胺或其药用盐以约850mg至约1050mg的量每天给药两次；且所述厄洛替尼或其药用盐以约IOOmg至约200mg的量每天给药。
12.权利要求4的药物产品，其中所述丙烷-1-磺酸{3-[5-(4_氯苯基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4- 二氟-苯基}-酰胺或其药用盐以约850mg至约1050mg的量每天给药两次；且所述西妥昔单抗每周给药，其中第一次给药量为约400mg/m2至约500mg/m2且随后每次给药量为约200mg/m2至约300mg/m2。
13.权利要求11或12的药物产品，其还包含伊立替康或其药用盐。
14.权利要求13的药物产品,其中所述伊立替康或其药用盐以约50mg/m2至约200mg/m2的量每周给药。
15.权利要求13的药物产品，其中伊立替康或其药用盐的给药周期为六周且对于最初四周，剂量为每周约75至约175mg/m2。
16.权利要求13的药物产品，其中伊立替康或其药用盐以约300至约400mg/m2每三周给药一次；或以约130至约230mg/m2每两周给药一次。
17.一种药物产品，所述药物产品包含:(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的厄洛替尼或其药用盐；所述药物产品作为组合制剂用于在治疗增殖性障碍中同时或先后使用，所述增殖性障碍特别是癌症，更特别是结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，其包含具有V600E突变的b-Raf，其中 (A)以约200mg/日至约3000mg/日、约IOOOmg/日至约2500mg/日、约1700mg/日至约2IOOmg/日或约1920mg/日的量来给药，且 (B)以约20mg/日至约500mg/日、约IOOmg/日至约400mg/日或约IOOmg/日至约200mg/日的量来给药。
18.—种药物产品，所述药物产品包含:(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其药用盐；和(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的西妥昔单抗；所述药物产品作为组合制剂用于在治疗增殖性障碍中同时或先后使用，其中 (A)以约200mg/日至约3000mg/日、约IOOOmg/日至约2500mg/日、约1700mg/日至约2IOOmg/日或约1920mg/日的量来给药；且(B)以约50mg/m2/ 周至约 700mg/m2/ 周、约 100mg/m2/ 周至约 600mg/m2/ 周或约 200mg/m2/周至约500mg/m2/周的量来给药。
19.一种药物产品，所述药物产品包含:(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的化合物I或其药用盐；(B)第二组分，所述第二组分包含作为活性剂的西妥昔单抗；和(C)第三组分，所述第三组分包含作为活性剂的伊立替康或其药用盐；所述药物产品作为组合制剂用于在治疗增殖性障碍中同时或先后使用，其中 (A)以约200mg/日至约3000mg/日、约IOOOmg/日至约2500mg/日、约1700mg/日至约2IOOmg/日或约1920mg/日的量来给药； (B)以约50mg/m2/ 周至约 700mg/m2/ 周、约 100mg/m2/ 周至约 600mg/m2/ 周或约 200mg/m2/周至约500mg/m2/周的量来给药；且 (C)以约I至约250mg/m2/周、约50至约200mg/m2/周或约125mg/m2/周的量来给药。
20.丙烧-1-磺酸{3-[5_(4_氯苯基)-1Η-卩比咯并[2，3_b]卩比唳-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}_酰胺或其药用盐和EGFR抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗增殖性障碍，例如癌症，更特别是结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌，所述癌症都包含具有V600突变且特别是V600E突变的b-Raf。
21.基本如本申请所述的新颖制剂、试剂盒和用途。
全文摘要
本发明涉及丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺或其药用盐和EGFR抑制剂用于对患有增殖性障碍的患者进行治疗的联合疗法，所述增殖性障碍具体为实体瘤，例如结肠直肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌。
文档编号A61K31/00GK103153292SQ201180050102
公开日2013年6月12日 申请日期2011年8月16日 优先权日2010年8月17日
发明者K.德欣拉, B.希金斯, K.科林斯基, R.J.李, B.莱斯蒂尼, K.E.帕克曼, F.苏 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司