专利名称：(s)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((r)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及⑶-2-氨基-3- (4- (2-氨基-6- ((R) -1- (4_氯_2_ (3_甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸及其盐的固体形式、包含它们的组合物及其使用方法。
背景技术：
相同化合物的不同固体形式可以具有基本不同的性质。例如，药物的无定形形式可能表现出与其晶体形式不同的溶解特征和不同的生物可利用性模式，所述性质能够影响为了获得最佳效果而必需的药物给药方式。药物的无定形和晶体形式还可能具有不同的操作性质(例如流动 性、可压缩性)、溶解速率、溶解性和稳定性，其都能影响剂型的制造。因此，出于各种原因，获得药物的多种形式是合乎需要的。此外，监管机构(例如美国食品和药品管理局(U.S.Food and Drug Administration))在批准含有新药物物质的产品之前,可能要求鉴定所述药物物质的所有固体形式。A.Goho, ScienceNewsl66 (8): 122-123 (2004)。化合物可能以一种或多种晶体形式存在，但那些形式的存在和特征不能被确定地预测。并且即使在已经鉴定到一种多形体后，其他形式的存在和特征也仅能通过额外的实验来确定。同上。
发明内容
本发明部分涉及色氨酸羟化酶抑制剂(S)-2_氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)_2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸及其可药用盐的固体形式。具体的固体形式是晶体。本发明的一种实施方式涵盖了包含本文中描述的所述固体形式的药物组合物。另一种实施方式涵盖了它们的使用方法。
本发明的某些方面可以参考附图来理解。图1 是无水⑶-2-氨基-3- (4- (2-氨基 _6_ ((R) -1- (4_ 氯 _2_ (3_ 甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸苯磺酸盐的晶体固体形式、在本文中称为C形式的X-射线衍射图案。衍射图使用Bruker D8AdVance系统(Cu Ka辐射)获得。发明详述
本发明部分涉及⑶-2-氨基-3- (4- (2-氨基-6- ((R) -1- (4_氯_2_ (3_甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸及其盐(例如可药用盐)的固体(例如晶体)形式。所述化合物是色氨酸羟化酶的抑制剂，并可用于治疗由血清素介导的广范围的疾病和病症。参见例如美国专利号7，553，840和7，709，493。本发明还涉及包含(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的固体形式的剂型以及它们的使用方法。定义除非另有指明，否则短语“由外周血清素介导的疾病或病症”和“由外周血清素介导的疾病和病症”是指具有严重性受到外周血清素水平影响的一种或多种症状的疾病和/或病症。除非另有指明，否则术语“管理”涵盖了在已经患有特定疾病或病症的患者中防止所述疾病或病症复发，和 /或延长已患有所述疾病或病症的患者保持缓解状态的时间。该术语涵盖了调节所述疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者对所述疾病或病症响应的方式。除非另有指明，否则术语“防止”指的是在患者开始患有特定疾病或病症之前发生的，抑制或降低所述疾病或病症的严重性的行动。换句话说，该术语涵盖预防。除非另有指明，否则化合物的“预防有效量”是足以防止疾病或病状或与所述疾病或病状相伴的一种或多种症状的量，或足以防止其复发的量。化合物的预防有效量，是指单独或与其他试剂组合能够在所述疾病或病状的防止中提供预防益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可以涵盖改进总体预防或提高另一种预防剂的预防功效的量。除非另有指明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病或病状的治疗或管理中提供治疗益处的量，或足以延迟或最小化与所述疾病或病状相伴的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量，是指单独或与其他疗法组合能够在所述疾病或病状的治疗或管理中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以涵盖改进总体疗法、减轻或避免疾病或病状的症状或病因、或提闻另一种治疗剂的治疗功效的量。除非另有指明，否则术语“治疗”指的是在患者正患有特定疾病或病症时发生的，降低所述疾病或病症或其一种或多种症状的严重性、或延滞或减缓所述疾病或病症的进展的行动。除非另有指明，否则术语“包括”具有与“包括但不限于”相同的意义。同样地，术语“例如”具有与术语“例如但不限于”相同的意义。除非另有指明，否则紧邻在一系列名词之前的一个或多个形容词应该被解释为适用于每个名词。例如，短语“任选取代的烷基、芳基或杂芳基”具有与“任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基”相同的意义。还应该指出，在图中示出的具有未满足化合价的任何原子，被假定附连有足够的氢原子以满足所述化合价。此外，用与一条虚线平行的一条实线描绘的化学键，如果化合价允许，涵盖单键和双键(例如芳香族键)两者。表示具有一个或多个手性中心但是没有标明立体化学(例如用粗线或虚线)的结构，涵盖纯立体异构体及其混合物(例如消旋混合物)。同样地，具有一个或多个手性中心且没有指明那些中心的立体化学的化合物的名称，涵盖了纯立体异构体及其混合物。固体形式本发明涉及⑶-2-氨基-3- (4- (2-氨基_6_ ((R) -1- (4_氯_2_ (3_甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸及其盐的固体形式:
权利要求
1.晶体化合物，其是(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸或其盐。
2.晶体(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸，其在约126°C下具有DSC峰。
3.晶体化合物，其是(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)_2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸苯磺酸盐。
4.权利要求3的晶体化合物，其是无水的。
5.权利要求4的晶体化合物，其具有约234°C的熔点和/或在约238°C下具有DSC峰。
6.权利要求5的晶体化合物，其X-射线粉末衍射图案包含在2Θ为约9.2、15.9、16.8、18.4、19.8和/或20.8度的一处或多处的峰。
7.权利要求3的晶体化合物，其是水合物。
8.权利要求7的晶体化合物，其具有约218°C的熔点和/或在约230°C下具有DSC峰。
9.权利要求7的化合物，其X-射线粉末衍射图案包含在2Θ为约8.7、9.1、13.4、18.3和/或20.2度的一处或多处的峰。
10.权利要求4的晶体化合物，其具有约228°C的熔点和/或在约233°C下具有DSC峰。
11.权利要求4的晶体化合物，其X-射线粉末衍射图案包含在2Θ为约8.7、9.5、16.9、17.5,19.1,19.7,20.1 ,20.4,21.8,22.1 和 / 或 26.4 度的一处或多处的峰。
12.权利要求4的晶体化合物，其具有与图1中示出的基本上相同的X-射线粉末衍射图案。
13.权利要求5的晶体化合物，其X-射线粉末衍射图案包含在2Θ为约7.6,8.6,12.9、15.0,15.3,17.3,19.2,19.5,20.2 和 / 或 23.1 度的一处或多处的的峰。
14.晶体化合物，其是(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)_2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸二苯磺酸盐。
15.权利要求14的晶体化合物，其具有约223°C的熔点和/或在约227°C下具有DSC峰。
16.权利要求14的晶体化合物，其X-射线粉末衍射图案包含在2Θ为约4.7、13.8、18.3,20.0,20.3,21.6和/或21.9度的一处或多处的峰。
17.晶体化合物，其是(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙二磺酸盐。
18.权利要求17的晶体化合物，其具有约252°C的熔点和/或在约259°C下具有DSC峰。
19.权利要求17的晶体化合物，其X-射线粉末衍射图案包含在2Θ为约4.4,8.9,12.8和/或16.1度的一处或多处的峰。
20.晶体化合物，其是⑶-2-氨基-3-(4- (2-氨基-6- ((R)-1-(4-氯-2- (3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙磺酸盐。
21.权利要求20的晶体化合物，其具有约214°C的熔点和/或在约223°C下具有DSC峰。
22.权利要求20的晶体化合物，其X-射线粉末衍射图案包含在2Θ为约8.1、8.7、·13.0、16.2、18.3和/或20.2度的一处或多处的峰。
23.晶体化合物，其是(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-卩比唑-1-基)苯基)-2，2, 2_ 二氣乙氧基)喃唳-4-基)苯基)丙酸异丙基硫酸盐。
24.权利要求23的晶体化合物，其具有约194°C的熔点和/或在约204°C下具有DSC峰。
25.权利要求23的晶体化合物，其X-射线粉末衍射图案包含在2Θ为约7.8、15.6、19.6,23.6和/或31.6度的一处或多处的峰。
26.药物剂型，其包含权利要求1的晶体化合物。
27.制备(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2_ 二氟乙氧基)B密唳-4-基)苯基)丙酸的晶体盐的方法，所述方法包括: 对包含(S) -2-氨基-3- (4- (2-氨基-6- ((R)-1-(4-氯-2- (3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸和可药用酸的溶液进行加热，以提供⑶-2-氨基-3- (4- (2-氨基-6- ((R)-1-(4-氯-2- (3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2, 2- 二氟乙氧基)卩密唳-4-基)苯基)丙酸的盐； 在足以提供⑶-2-氨基-3- (4- (2-氨基-6- ((R)-1-(4-氯-2- (3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的晶体盐的条件下降低所述盐在所述溶液中的溶解性；以及 分离所述晶体盐。
28.权利要求27的方法，其中所述可药用酸是苯磺酸。
29.权利要求28的方法，其中所述溶液包含乙腈，并被加热到约50°C至约70°C、优选约55°C至约65°C的温度。
30.一种治疗、防止或管理由外周血清素介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这样的治疗、防止或管理的患者施用治疗或预防有效量的晶体(S) -2-氨基-3- (4- (2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)_2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸或其盐。
31.权利要求30的方法，其中所述疾病或病症是类癌综合征。
32.权利要求30的方法，其中所述疾病或病症是胃肠疾病或病症。
33.权利要求32的方法，其中所述疾病或病症是肠易激综合征。
全文摘要
本发明公开了(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸及其盐的晶体形式。还公开了药物剂型以及它们的使用方法。
文档编号A61K31/506GK103228648SQ201180053424
公开日2013年7月31日 申请日期2011年11月3日 优先权日2010年11月5日
发明者李群, 胡伟峰, 杨小根, 赵江琼, 赵芒柱 申请人:莱西肯医药有限公司