专利名称：缓冲的眼用组合物以及使用其的方法
技术领域：
本发明一般涉及眼用组合物并且更具体地涉及用于配制在递送眼部病症、损伤和疾病的药物活性剂和治疗中有用的局部可接受的悬浮液的眼用缓冲剂。本发明还涉及单独或与药学活性剂组合使用本发明的眼用缓冲剂制品治疗眼部病症、损伤和疾病的方法，以及制备缓冲剂和基于所述缓冲剂的制品的方法。所述缓冲的溶液与PKC激活剂或抑制剂例如PKa抑制剂一起起到特别好的作用。
背景技术：
已经描述由疾病或损伤导致的各种眼部病症并且以不同的成功率进行治疗。例如，一种病症是角膜溃疡，其是作为细菌、病毒或真菌感染，机械损伤或严重的变应性疾病的结果在表面角膜上发生的开放性疮口。角膜溃疡是严重的病况，其必须被迅速治疗以避免视力损失的问题。归因于炎症或损伤的角膜的炎症可导致严重的视力损失甚至是失明。角膜溃疡越深，形成越严重的病况并且非常深的溃疡可在角膜上导致瘢痕形成以及随之阻挡光线进入眼部。治疗通常涉及抗生素以及抗病毒或抗真菌药物。也可给予类固醇滴眼液以减少炎症。然而，没有增强伤口闭合并且避免瘢痕形成的药物。在严重的实例中，当已有的治疗没有帮助时，可能需要角膜移植来恢复视力。对眼部的化学损伤表示由强烈碱性(碱性的)化合物或酸性化合物导致的真实眼科紧急事件中的一种。碱性损伤是更普通的并且可能更加有害，尤其是在常常导致永久的视力损伤的双侧化学暴露中。这一损伤的严重度与暴露的类型、体积、浓度、持续时间以及化学品穿透的程度相关。20%的化学损伤导致显著的视觉以及面貌上失能；仅15%具有严重的化学损伤的患者获得功能性的视力康复。角膜上皮细胞损害范围可从温和的弥漫性点状上皮角膜炎(PEK)至完全的上皮细胞缺陷。这些伤口同样由严重的结膜炎症和前房炎症反应以及角膜穿孔表征。干眼被认为是导致对眼表有潜在性损害的不舒服、视觉障碍和泪液膜不稳定的症状的泪液和眼表的多因子病。干眼通常伴随增加的泪液膜渗量和眼表的炎症。水液性泪液不足(ATD)通常是干眼的最常见的原因并且其可能归因于不足的泪液产生。泪腺的分泌受到神经反射弧的控制，角膜和结膜中的传入神经(三叉感觉纤维)通往脑桥(上涎神经核)，传出纤维从脑桥传出，在中间神经中，至终结于泪腺的蝶腭神经节以及交感节后和副交感神经。干燥性角结膜炎(KSC)是给予这一种眼表病症的命名。KSC通常被分为舍格伦综合征(SS)相关的KCS和非SS相关的KCS。如果患有水液性泪液不足的患者具有相关的口干燥症和/或结缔组织病那么他们具有SS。患有原发性SS的患者具有血清自身抗体和非常严重的水液性泪液不足和眼表疾病所显示的系统免疫疾病的症状。非SS的KSC通常归因于雄激素的降低，例如来自绝经后的雌性中降低的卵巢功能或怀孕和使用节育药丸时升高的性激素结合球蛋白的水平。干眼可 与无菌或传染性的角膜溃疡并发，尤其是在患有SS的患者中。溃疡通常是椭圆或圆形的，直径上少于3mm并且位于角膜中央或近中央。偶尔会发生角膜穿孔。在罕见的实例中，干眼综合征中无菌或传染性的角膜溃疡可导致失明。其他的并发症可包括点状上皮缺损(PED)、角膜新生血管形成和角膜瘢痕形成。眼部病症的治疗通常需要将药物活性剂递送至眼部，例如采用或经由缓冲的液体眼用溶液。可选择地，一些治疗需要特别缓冲的溶液，其为眼部提供润滑以改善病症。理想的眼用溶液必须被配制为适应药物活性剂以及与眼部的生理相容。因此，具有提供治疗并适应药物活性剂的眼用缓冲溶液，并且优选地通过增强药剂的作用机能以提高单独由眼用溶液或活性剂提供的愈合速度来协同作用，是有用的。
发明内容
本发明部分基于用于配制在递送药物活性剂以及通过加速或促进受损害的眼部组织愈合来治疗眼睛病症中有用的可局部施用的悬浮液的眼用缓冲剂的发现。因此，在一个方面，本公开内容提供液体眼用组合物。所述组合物包括a)0.1至2.0% (w/v)氯化钠；b)0.01至0.5% (w/v)氯化钾；c)0.01至1.0 % (w/v)三水合醋酸钠；
d)0.01至1.0% (w/v) 二水柠檬酸三钠；和e)水。在一个实施方案中，所述组合物不包括或者包括少于0.03% (w/v)的二水合氯化钙或氯化镁六水合物中的任一种或两者。在另一个 实施方案中，本公开内容提供液体眼用组合物，其包括a)0.1至2.0%(w/v)氯化钠；b)0.01 至 0.5% (w/v)氯化钾；c)0.01 至 1.0 % (w/v)三水合醋酸钠；d)0.01至1.0% (w/v) 二水柠檬酸三钠；e)水和f)药物活性剂。在一些实施方案中，所述药物活性剂是PKC抑制剂或激活剂，例如PKC-α抑制剂、PKC-ε抑制剂、PKC-δ抑制剂或PKC-δ激活剂。在一些实施方案中，所述药物活性剂是PKC-α抑制剂。在一些实施方案中，所述组合物不包括或者包括少于0.03% (w/v)的二水合氯化钙或氯化镁六水合物中的任一种或两者。在另一个方面，本公开内容提供加速或促进受试者中受损的眼部组织或眼部伤口的方法。所述方法包括向受试者的眼睛施用所公开的液体眼用组合物。在不同的实施方案中，所述伤口可以是角膜溃疡伤口、视网膜病变伤口、烧伤、炎性伤口、干眼综合征伤口、黄斑变性伤口、撕裂伤、外科切口伤口或术后粘连伤口。在另一个方面，本公开内容提供了润滑受试者眼睛的方法。所述方法包括以足以润滑眼睛的量向受试者的眼睛局部施用液体眼用组合物。在优选的实施方案中，眼用组合物适于用作润眼剂或人工泪液组合物。在另一个方面，本公开内容提供了治疗受试者眼睛感染的方法。所述感染可由任何传染剂例如病毒、真菌或细菌、原生动物、变形虫等导致。所述方法包括向受试者的眼睛局部施用液体眼用组合物。在优选的实施方案中，本发明的眼用组合物含有足以治疗或治愈感染的量的抗感染剂或抗炎剂。本发明的另一个方面涉及通过施用基于本发明的缓冲的眼用溶液治疗眼部的变态反应，所述缓冲的眼用溶液另外地含有抗变应性药物例如抗组胺剂(诸如皮质醇)、肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠、血管收缩剂例如萘甲唑林。本发明还涉及基于本发明的缓冲剂的治疗青光眼的制剂以及用这些组合物治疗青光眼的方法。通常，这些制剂含有抗青光眼剂例如β_阻滞剂、肾上腺素能激动剂例如α -3肾上腺素能激动剂、地美溴铵或可通过局部递送至眼睛治疗青光眼的任何其他已知的或尚未发现的剂。在另一个方面中，本公开内容的眼用组合物被用作眼洗剂或眼冲洗以预防或抑制眼部组织损伤或创伤。像这样，本公开内容提供了预防或抑制眼部组织损伤或创伤的方法，其包括响应于对腐蚀性化学品的暴露向受试者的眼睛局部施用本公开内容的液体眼用组合物。在另一个方面，本公开内容提供了将药剂递送至患有眼睛疾病、病况或损伤的受试者中。所述方法包括向受试者的眼睛局部施用本公开内容的液体眼用组合物，其中所述组合物包括一种或多种药物活性剂并且以足以治疗或治愈所述损伤、疾病或病况的量施用。在不同的实施方案中，液体眼用组合物包括:0.6至0.8% (w/v)氯化钠；0.07至
0.09% (w/v)氯化钾；0.3至0.5% (w/v)三水合醋酸钠；0.1至0.3% (w/v) 二水柠檬酸三钠和无菌水。在一些实施方案中，组合物具有约5.5至8.0或6.8至7.6的pH和从约220至320m0sm/kg的重量渗透浓度。在不同的实施方案中，所述组合物可具有约I至50，OOOcps或about I至4，OOOcps的粘度。除了上文所述的，基于本发明的所述缓冲的溶液的组合物可包括一种或多种药物活性剂，其可被用于局部治疗或治愈眼睛的病况、疾病或损伤，包括但不限于麻醉剂、收敛剂、抗高血压、抗青光眼剂、神经保护剂、抗变态反应剂、粘液-促分泌素(muco-secretagogue)、血管形成抑制因子、抗微生物剂、疼痛缓解剂或抗炎剂。在某些实施方案中，所述药物活性剂优选地是多肽、寡核苷酸、激素、类固醇、皮质醇、化学化合物或脂质。在一些实施方案中，药物活性剂是PKC抑制剂或激活剂，例如PKC-α抑制剂、PKC-ε抑制剂、PKC-δ抑制剂或PKC-δ激活剂。在一些实施方案中，PKC抑制剂或激活剂是选自SEQ ID NO:1-18的多肽。·
图1是在兔眼睛受试者中比较眼用缓冲液配方I与对照(DPBS+)对机械角膜创伤的治疗效果的图解表示。图2是在兔眼睛受试者中比较眼用缓冲液配方I与对照(BBS)对机械角膜创伤的治疗效果的图解表示。所述曲线图描述创伤后24小时内具有伤口大小上有> 50%的减少的眼睛的百分比。图3是在兔眼睛受试者中比较眼用缓冲液配方I与对照(BSS)对机械角膜创伤的治疗效果的图解表示。所述曲线图描述创伤后60小时和72小时内具有完全伤口闭合的眼睛的百分比。图4A至41是在兔眼睛受试者中比较眼用缓冲液配方I与对照对化学角膜创伤的治疗效果的一系列图解表示。图4A比较创伤后2天的睑水肿。图4B比较创伤后2天的结膜发红。图4C比较创伤后3天的结膜发红。图4D比较创伤后2天的结膜水肿。图4E比较创伤后2天的角膜水肿。图4F比较创伤后3天的角膜水肿。图4G比较创伤后2天的虹膜血管化。图4H比较创伤后2天的眼分泌物。图41比较创伤后3天的眼分泌物。图5是在兔眼睛受试者中比较眼用缓冲液配方I与BSS、Sterodex (护理标准)和对照(水)对化学角膜创伤的治疗效果的图解表示。所述曲线图描述治疗7天后每个瘢痕区域的浊度得分。图6是在兔眼睛受试者中比较眼用缓冲液配方I与BSS、Sterodex (护理标准)和对照(水)对化学角膜创伤的治疗效果的图解表示。所述曲线图描述治疗7天后瘢痕区域的大小。图7是在兔眼睛受试者中比较眼用缓冲液配方I与BSS、Sterodex (护理标准)和对照(水)对化学角膜创伤的治疗效果的图解表示。所述曲线图描述治疗7天后每个瘢痕区域的浊度得分。图8是包括比较经受机械角膜创伤并用单独的媒介物(DPBS+，左边)、配方3 (MPDY-10.1 μ g/眼/治疗和胰岛素0.0lU/眼/治疗，(中央)和配方2 (MPDY-10.1 μ g/眼/治疗，右边)的完全愈合的角膜的直方图的图解表示。图9是比较溶于BSS (标准眼用缓冲剂)或H0B-10 (称作H0/05/09)的多肽MPDY-1的治疗效果的图解表示。MPDY-1的浓度以μ g/眼/治疗表示。图10是包括比较用溶于BSS (标准眼用缓冲剂)或H0B-10 (称作H0/05/09)的多肽MPDY-1治疗24小时时具有> 50%闭合的机械损伤的眼睛的百分比的直方图的图解表示。MPDY-1的浓度以μ g/眼/治疗表示。图11是包括比较用溶于BSS (标准眼用缓冲剂)或H0B-10 (称作H0/05/09)的多肽MPDY-1治疗后48、60和72小时时具有完全闭合的眼睛的百分比的直方图的图解表示。MPDY-1的浓度以μ g/眼/治疗表示。图12A至121是在兔眼睛受试者中比较单独(H0/05/09)和与胰岛素组合(H0/05/09+Ins)使用的MPDY-1多肽与对照对化学角膜创伤的治疗效果的一系列图解表示。图12A比较创伤后2天的睑水肿。图1 2B比较创伤后2天的结膜发红。图12C比较创伤后3天的结膜发红。图12D比较创伤后2天的结膜水肿。图12E比较创伤后2天的角膜水肿。图12F比较创伤后3天的角膜水肿。图12G比较创伤后2天的虹膜血管化。图12H比较创伤后2天的眼分泌物。图121比较创伤后3天的眼分泌物。图13是包括经受化学角膜创伤以及单独用溶于H0B-10 (称为H0/05/09)和与胰岛素组合(称为H0/05/09+胰岛素)的多肽MPDY-1以及Sterodex (护理标准)和对照(水)治疗的兔眼的图片的图片表示。图14是在兔眼睛受试者中比较单独溶于H0B-10 (H0/05/09)和与胰岛素(H0/05/09+Ins)组合使用的多肽MPDY-1与Sterodex (护理标准)和对照(水)对化学角膜创伤的治疗效果的图解表示。所述曲线图描述治疗7天后每个瘢痕区域的浊度得分。图15是在兔眼睛受试者中比较单独溶于H0B-10 (H0/05/09)和与胰岛素(H0/05/09+Ins)组合使用的多肽MPDY-1与Sterodex (护理标准)和对照(水)对化学角膜创伤的治疗效果的图解表示。所述曲线图描述治疗7天后每个瘢痕区域的大小。图16是在兔眼睛受试者中比较单独溶于H0B-10 (H0/05/09)和与胰岛素(H0/05/09+Ins)组合使用的多肽MPDY-1与Sterodex (护理标准)和对照(水)对化学角膜创伤的治疗效果的图解表示。所述曲线图描述治疗7天后每个瘢痕区域的浊度得分。图17是与比较与不同眼用缓冲剂组合使用的多肽MPDY-1的治疗效果的图解表示。所述图描述治疗7天后每个瘢痕区域的浊度得分。显示了 MPDY-1的浓度(μ g/眼/治疗)。
图18A和18B是包括与不同眼用缓冲剂组合使用的多肽MPDY-1的治疗后24小时时具有>50%闭合的眼睛的百分比的直方图的图解表示。显示了 MPDY-1的浓度(yg/眼/治疗)。图19是包括与不同眼用缓冲剂组合使用的多肽MPDY-1的治疗后48、60和72小时时具有完全闭合的眼睛的百分比的直方图的图解表示。图20是显示通过H0/05/09促进角膜创伤的表皮细胞再生的一系列图片和图解表示。兔经受化学碱烧伤创伤宽，NaOH IN 20秒)。在连续7天内每天三次用眼部滴入治疗处理眼睛。荧光染色被用于在创伤后立即，创伤后24，36、48和60小时和研究结束时测量角膜糜烂。图20A描述荧光素染色的角膜图像。图20B描述在创伤后24小时获得50%闭合的伤口的百分比。图20C描述在创伤后48小时获得98%闭合的伤口的百分比。图21是显不H0/05/09导致角膜伤口成熟的一系列图片和图解表不。兔经受化学碱烧伤创伤宽，NaOH IN 20秒)。在连续7天内每天三次用眼部滴入治疗处理眼睛。图21A较低的图板描述对K12的免疫组化染色。图21B描述经H&E染色获得完全闭合的伤口的百分比。图21C描述经K12染色获得完全闭合的伤口的百分比。图22是显示H0/05/09在角膜基质中增强胶质沉积的直方图。将兔经受化学碱烧伤创伤宽，NaOH IN 20秒)。在连续7天内每天三次用眼部滴入治疗处理眼睛。直方图概述角膜中组织胶质染色。图23是显示H0/05/09减少所选择的角膜炎性响应的参数的直方图。将兔经受化学碱烧伤创伤宽，NaOH IN 20秒)。在连续7天内每天三次用眼部滴入治疗处理眼睛。所述直方图通过临床的裂隙灯眼评价概述炎性参数的行态学评估。
图24是通过所概述的参数评分显示H0/05/09减少角膜炎性响应的直方图。将兔经受化学碱烧伤创伤宽，NaOH 1N20秒)。在连续7天内每天三次用眼部滴入治疗处理眼睛。所述直方图通过裂隙灯检查概述评价12个炎性参数的累积得分。图25是显示H0/05/09在小鼠中促进角膜伤口的表皮细胞再生的直方图。将小鼠经受化学碱烧伤创伤(使用硝酸银涂抹器10秒钟)。在连续7天内每天三次用眼部滴入治疗处理眼睛。进行角膜受伤区域的组织学H&E染色并且图解表示伤口闭合的客观评估。图26是显示小鼠中H0/05/09减少角膜创伤裂隙中淋巴细胞浸润的一系列图片。将小鼠经受化学碱烧伤创伤(使用硝酸银涂抹器10秒钟)。在连续7天内每天三次用眼部滴入治疗处理眼睛。进行角膜受伤区域的组织学H&E染色。箭头指示浸润的淋巴细胞。图27是显示小鼠中H0/05/09降低角膜创伤中I_CAM_1水平的一系列图片。将小鼠经受化学碱烧伤创伤(使用硝酸银涂抹器10秒钟)。在连续7天内每天三次用眼部滴入治疗处理眼睛。对1-CAM-1的免疫组化染色。图28是显示小鼠中H0/05/09减少对角膜的T细胞募集的一系列图片和图解表示。将小鼠经受化学碱烧伤创伤(使用硝酸银涂抹器10秒钟)。在连续7天内每天三次用眼部滴入治疗处理眼睛。图28A是⑶3 (T细胞)的免疫组化染色图像。图28B是概述每个角膜的T细胞的图解表示的直方图。图29是显示小鼠中H0/05/09降低角膜创伤裂隙中血管发生的直方图。将小鼠经受化学碱烧伤创伤(使用硝酸银涂抹器10秒钟)。在连续7天内每天三次用眼部滴入治疗处理眼睛。进行角膜受伤区域的组织学H&E染色。评估整个角膜区域的血管并且以客观的任意单位图解表示结果。图30 是显示小鼠中 DAP-1 I μ g/ml、DIP-1 I μ g/ml 和 EPIP-2 I μ g/ml 促进角膜伤口的表皮细胞再生的直方图。将小鼠经受化学碱烧伤创伤(使用硝酸银涂抹器10秒钟)。在连续7天内每天三次通过用DAP-1 I μ g/ml,DIP-1 I μ g/ml和EPIP-2 I μ g/ml或用配方I作为对照的眼部滴入治疗处理眼睛。在创伤后7天获得完全表皮闭合的伤口的百分比。图31是显示小鼠中DAP-1 I μ g/ml和DIP-1 I μ g/ml降低角膜创伤裂隙中淋巴细胞浸润的直方图。将小鼠经受化学碱烧伤创伤(使用硝酸银涂抹器10秒钟)。在连续3天内每天三次通过用DAP-1 I μ g/ml、DIP-1 I μ g/ml和EPIP-2 I μ g/ml或用配方I作为对照的眼部滴入治疗处理眼睛。进行角膜受伤区域的组织学H&E染色并任意评估淋巴细胞浸润。图32是显示小鼠中DAP-1 I μ g/ml和EPIP-2 I μ g/ml降低中性粒细胞向角膜创伤裂隙募集的直方图。将小鼠经受化学碱烧伤创伤(使用硝酸银涂抹器10秒钟)。在连续3天内每天三次通过用DA P-1 I μ g/ml、DIP-1 I μ g/ml和EPIP-2 I μ g/ml或用配方I作为对照的眼部滴入治疗处理眼睛。用特殊的中性粒细胞染色试剂盒对皮肤样品的组织切片进行染色(根据制造商)。对每个固定场X200的中性粒细胞计数并以任意单位表示。图33 是显示小鼠中 DAP-1 I μ g/ml、DIP-1 I μ g/ml 和 EPIP-2 I μ g/ml 减少角膜创伤裂隙中血管发生的直方图。将小鼠经受化学碱烧伤创伤(使用硝酸银涂抹器10秒钟)。在连续3天内每天三次通过用DAP-1 I μ g/ml>DIP-l I μ g/ml和EPIP-2 I μ g/ml或用配方I作为对照的眼部滴入治疗处理眼睛。进行角膜受伤区域的组织学H&E染色。评估整个角膜区域中的血管并且以目标随意单位图解表示结果。图34是显示小鼠中DIP-1 I μ g/ml和EPIP-2 I μ g/ml降低受伤的角膜的病理学膨胀的直方图。将小鼠经受化学碱烧伤创伤(使用硝酸银涂抹器10秒钟)。在连续3天内每天三次通过用DAP-1 I μ g/ml、DIP-1 I μ g/ml和EPIP-2 I μ g/ml或用配方I作为对照的眼部滴入治疗处理眼部。进行角膜受伤区域的组织学H&E染色并客观评估角膜膨胀。结果以任意单位显示。发明详沭本公开内容部分基于适于配制在递送药物活性剂中有用的可局部施用的悬浮液的眼用缓冲组合物的发现。所述组合物增强不同药物活性剂的药学作用并且具有自身的治疗表征。本公开内容还利用调解不同的PKC同种型是影响伤口愈合的有效工具的知识。如美国专利临时申请第2006/0258562号中所讨论的，伤口愈合可由抑制或活化PKC同种型的表达和/或活性来促进，例如PKC- α、PKC- ε和PKC- δ。然而，将剂方便地递送以抑制或活化对眼部组织的这些活性需要适于向眼睛施用的特别配制的眼用溶液同时促进所述剂的药物活性。本公开内容基于自身展现治疗效果并且当与药物活性剂组合时增强所述剂的作用机能以提供协同效应并增加单独施用任一个的治愈率的特殊的眼用制剂的发现。因此，在本公开内容的一个方面，提供了加速或促进受试者中受损的眼部组织或眼部伤口的愈合的方法。所述方法包括向受试者的眼睛施用所公开的液体眼用组合物。所述组合物可单独或与其他药剂例如PKC同种型抑制剂或激活剂，特别地PKC-α、PKC- ε抑制剂、PKC-δ抑制剂或PKC-δ激活剂组合使用。在相关的方面，眼用组合物可起到人工泪液溶液或润眼剂的作用以促进伤口愈合或舒适。如此，本公开内容提供润滑受试者眼睛的方法，所述方法包括向受试者的眼睛局部施用液体眼用组合物。应当理解的是这一公开内容不限于所描述的特定的组合物、方法和实验条件，因为这些组合物、方法和条件可以变化。还应当理解的是本文所用的术语仅为了描述特定实施方案而不预期为限制性的，本发明的范围将仅由所附的权利要求限制。参照附图和所附的说明可更好的理解根据本公开内容的方法和药物组合物的原理和运行。如本说明书和所附的权利要求中所用的，除非上下文中以其他方式清楚地指出，否则单数形式“一(a)” “一(an)”和“该(the) ”包括复数引用。因此例如，对“该方法”的引用包括一种或多种方法和/或将在阅读本公开内容时对本领域技术人员来说变得更加清楚的本文描述的类型的步骤等等。除非以 其他方式定义，否则本文所用所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的一般技术人员通常所理解的相同的含义。尽管等同或相似于本文描述的那些的任何方法和材料可用于实行或测试本发明，但现将描述的是优选的方法和材料。本公开内容提供适于局部应用于哺乳动物眼睛的液体眼用组合物。如本文所用的，术语“眼用溶液”、“液体眼用组合物”、“眼用缓冲组合物”和其排列组合可互换使用并且是指眼用可接受或与对眼睛的应用相容的液体制剂并且在某些实施方案中形成用于加入药物活性剂的原液。如本文所用的，术语“眼用可接受的组合物”或“与对眼部的应用相容的”包括可被放入哺乳动物或人眼睛中而不会导致任何显著的不适、损害或危害的组合物。如本文所用的，术语“哺乳动物眼睛”是指哺乳动物目中任何动物的眼睛。这些动物包括但不限于马、猫、犬、兔、小鼠、山羊、绵羊、非人灵长类动物和人。因此、该方案预期用于兽医应用以及人用途中。如本文所用的，术语“受试者”是指哺乳动物受试者。如此，可预见哺乳动物目中任何动物的治疗。这样的动物包括但不限于马、猫、犬、兔、小鼠、山羊、绵羊、非人灵长类动物和人。因此、本公开内容的方法预期用于兽医应用以及人用途中。配制用于缓解眼伤口的所描述的眼用组合物。如本文所用的，术语“伤口 ”泛指通过多种方式(例如压力、炎症、外伤导致的伤口、切口、溃疡、烧伤等)中的任一种引起对上皮的损伤并且具有不同的表征。伤口的“症状”是受治疗者经历的并且指示伤口的任何病态的现象或在结构、功能或感觉上从正常的偏离。就伤口而言术语“愈合”是指通过将受伤组织或上皮恢复成正常状态或功能来修复伤口的过程。短语“加速或促进愈合”是指诱导伤口收缩的肉芽组织形成和/或诱导上皮形成(例如上皮中新细胞的生成)。伤口愈合可方便地通过减小的伤口面积来测量。术语“眼部”或“眼部组织”意指附属于眼睛的任何组织或细胞。此外，术语“眼部”与术语“眼睛”可互换使用。本公开内容预期治疗所有类型的眼部伤口，包括慢性伤口。术语“慢性伤口 ”是指显示妨碍生理学事件序列的受损的愈合参数的伤口。这些伤口往往延长和/或停止愈合时间过程，使得伤口经受其他的并发症例如复发的感染和坏疽。本文中受试者的“治疗”是指治疗性治疗和预防性(prophylactic)或预防性(preventative)措施两者。需要治疗的那些包括已经具有眼伤口的那些以及其中眼伤口有待被预防的那些。因此，受试者可以遭受眼伤口或可以对眼伤口例如干眼敏感。在不同的实施方案中，眼用溶液可被用于治疗角膜溃疡伤口，视网膜病变伤口，烧伤、炎性伤口、干眼综合征伤口、黄斑变性伤口、撕裂伤、外科切口伤口或术后粘连伤口。表述“有效的量”是指对预防、缓解或治疗眼伤口有效的药物活性剂例如PKC同种型的抑制剂或活化剂(诸如SEQ ID NO:1-18的多肽)的量。这些有效的量通常将导致伤口的征象、症状和/或其他指示的改善。如本文所用的，术语“PKC同种型”涵盖所有的PKC同种型，包括PKC-a、PKC-β、PKC- δ、PKC- ε、PKC- η、PKC- ζ、PKC- Y、PKC- θ 和 PKC- λ。短语“调节PKC同种型的表达和/或活性”涉及增加或减少PKC同种型的表达和/或活性。表达的增加导致PKC同种型的产生增加。综上所述，本文所示的结果表明本发明的眼用组合物对促进眼部伤口愈合以及将药物活性剂递送至眼部组织有用。眼用组合物可单独用于治`疗以促进伤口愈合。因此，在一个实施方案中，组合物包括a) 0.1至2.0 %重量每体积(w/v)氯化钠；b)0.01至0.5% (w/v)氯化钾；e)0.01至
1.0% (w/v)三水合醋酸钠；d)0.01至1.0% (w/v) 二水柠檬酸三钠和e)水，条件是组合物不包括或包括少于0.03% (w/v)的二水合氯化钙或氯化镁六水合物中的任一种或两种。氯化钠是具有式NaCl的离子化合物。在实施方案中，眼用组合物可包括0.1至2.0% (w/v)氯化钠。在不同的实施方案中，所述组合物可包括从约0.01至2.0%、0.05至
2.0%、0.1 至 2.0%、0.5 至 1.5%、0.5 至 1.0%、0.6 至 0.9%、0.6 至 0.8%,0.65 至 0.75%或0.7至0.75% (w/v)氯化钠。在一个实施方案中，所述组合物包括约0.70%、0.71%、0.73% 或 0.74% (w/v)的氯化钠.
化学化合物氯化钾是由钾和氯组成的金属氯化物盐，具有式KCl。在实施方案中，眼用组合物可包括0.01至0.5% (w/v)氯化钾。在不同的实施方案中，所述组合物可包括从约 0.01 至 0.5 %、0.05 至 0.4 %、0.05 至 0.3 %、0.05 至 0.2 %、0.05 至 0.1 %、0.06 至0.09%、0.07至0.085%，或0.08至0.085% (w/v)氯化钾。在一个实施方案中，所述组合物包括约 0.08%、0.081%、0.082%、0.083%、0.084%，或 0.085% (w/v)的氯化钾。三水合醋酸钠是具有式C2H3NaO2的醋酸钠盐。在实施方案中，眼用组合物可包括0.01至1.0% (w/v)三水合醋酸钠。在不同的实施方案中，所述组合物可包括从约0.01至 1.0%、0.05 至 1.0%、0.I 至 0.8%、0.2 至 0.5%或 0.3 至 0.4% (w/v)三水合醋酸钠。在一个实施方案中，所述组合物包括约0.35%,0.36%,0.37%,0.38%,0.39%,0.40%,0.41 %、0.42%或0.43% (w/v)的三水合醋酸钠。二水柠檬酸三钠是具有化学式NaH2C6H5O7的酸性盐。本领域技术人员应当理解的是可根据本发明使用单钠、双钠和三钠式的酸性盐。还应当理解的是可根据本发明使用不同水合的盐。在实施方案中，眼用组合物可包括0.0l至1.0 (w/v) 二水柠檬酸钠或二水柠檬酸三钠。在不同的实施方案中，所述组合物可包括从约0.01至1.0%、0.05至1.0%、0.1至 0.8%,0.1 至 0.5%,0.1 至 0.4% 0.1 至 0.3%,0.1 至 0.2%或 0.15 至 0.2% (w/v) 二水柠檬酸钠或二水柠檬酸三钠。在一个实施方案中，所述组合物包括约0.15%,0.16%,0.17%,0.18%,0.19%或0.2% (w/v)的二水柠檬酸钠或二水柠檬酸三钠。应当理解的是可根据本发明使用当量的非水合的盐。还应当理解的是可根据本发明使用不同水合的盐。例如通式MgCl2 (H2O)J^氯化镁水合物(其中X= 1-5或7-12)可被用于取代所述六水合盐并且可用所述缓冲组合物的其他优选的水合物盐进行相似的取代。眼用组合物可单独用于治疗以促进伤口愈合或可与一种或多种药物活性剂组合。因此，在一个实施方案中，所述组合物包括a)0.1至2.0% (w/v)氯化钠；b)0.01至0.5%(w/v)氯化钾;c)0.01至1.0% (w/v)三水合醋酸钠;d)0.01至1.0% (w/v) 二水朽1檬酸三钠；e)水；和药物活性剂。在不同的实施方案中，药物活性剂是PKC同种型抑制剂或激活剂，例如PKC-α抑制剂、PKC- ε抑制剂、PKC- δ抑制剂或PKC- δ激活剂、术语“激活剂”本文用于描述增强PKC同种型的表达和/或活性的分子。术语“抑制剂”本文用于描述抑制PKC同种型的表达和/或活性的分子。其中，磷酰基转移区、假底物结构域、佛波酯结合序列和磷酸化位点可以是调解同工酶特异性PKC活性的靶。PKC同种型的“假底物区”或自体抑制结构域本文中被定义为实质上不具有可磷酸化的残基的激酶的底物的共有序列。假底物结构域位于调节区，与底物识别基序十分相似，其封闭识别位点并且防止磷酸化。因此PKC同种型的抑制性肽(例如本公开内容的多肽)通过用丙氨酸(A)替代丝氨酸(S)或苏氨酸(T)的可磷酸化的残基来获得的。在不同的实施方案中，PKC同种型抑制剂或激活剂是多肽。不限制于特定理论，已经发现多肽PKC抑制剂和激活剂的作用机能在与本文描述的眼用溶液组合并一起施用时被增强。眼用缓冲的溶液提供治疗以及调解PKC抑制剂或激活剂并且通过增强抑制剂的作用机能来协同作用以增加由所述眼用溶液或活性剂单独火雨其他缓冲溶液组合提供的治愈率。在不同的实施方案中，PKC同种型的抑制剂是PKC的假底物区的抑制剂并且是多肽，而PKC同种型的激活剂也是多肽。术语“多肽”、“肽”或“蛋白”本文可互换使用以标明通过α氨基和相邻残基的羧基基团之间的肽键将一个与其他连接的线性连续氨基酸残基。在不同的实施方案中，可使用的多肽PKC激活剂和抑制剂的实例包括但不限于表I中所示的SEQ ID NO: 1-6、12、14和17的肽或其生理学上可接受的盐以及显示具有特定的修饰或末端保护基团的表I的SEQ ID NO:7-11、13、15、16和18的肽。表1:PKC同种型抑制剂和激活剂肽
权利要求
1.一种眼用组合物，其包含a)0.1 至 2.0 % (w/v)氯化钠； b)0.0l 至.5% (w/v)氯化钾； c)0.01至1.0% (w/v)三水合醋酸钠； d)0.01至1.0 % (w/v) 二水柠檬酸三钠； e)水；和 f)一种或多种药物活性剂。
2.根据权利要求1所述的眼 用组合物，其中所述组合物包含0.6至0.8% (w/v)氯化钠。
3.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物包含0.07至0.09% (w/v)氯化钾。
4.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物包含0.3至0.5% (w/v)三水合醋酸钠。
5.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物包含0.1至0.3% (w/v) 二水朽1檬酸三钠。
6.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物具有约5.5至8.0或约6.8至7.6 的 pH。
7.根据权利要求6所述的眼用组合物，其中所述具有约7.2的pH。
8.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物具有从220至320m0sm/kg的重量渗透浓度。
9.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物具有约300m0sm/kg的重量渗透浓度。
10.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物具有约I至50，OOOcps的粘度。
11.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述药物活性剂选自由下列组成的组:麻醉剂、收敛剂、抗高血压、抗青光眼剂、神经保护剂、抗变态反应剂、粘液-促分泌素、血管形成抑制因子、抗微生物剂、疼痛缓解剂和抗炎剂。
12.根据权利要求11所述的眼用组合物，其中所述药物活性剂选自由下列组成的组:多肽、寡核苷酸、激素、化学化合物或脂质。
13.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述药物活性剂是PKC-α抑制剂、PKC-ε抑制剂、PKC-δ抑制剂或PKC-δ激活剂。
14.根据权利要求13所述的眼用组合物，其中所述抑制剂是多肽。
15.根据权利要求14所述的眼用组合物，其中所述抑制剂长度为5和20个氨基酸之间。
16.根据权利要求15所述的眼用组合物，其中所述多肽包含选自SEQID NO:1-6,12,14、17和其生理学上可接受的盐的氨基酸序列。
17.根据权利要求16所述的眼用组合物，其中所述多肽包含N-末端修饰、C-末端修饰或其组合。
18.根据权利要求17所述的眼用组合物，其中所述多肽是N-乙酰化的。
19.根据权利要求18所述的眼用组合物，其中所述多肽是N-豆蘧酰化的或N-棕榈酰化的。
20.根据权利要求16所述的眼用组合物，其中所述多肽选自SEQID NO:7_11、13、15、16 和 18。
21.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述药物活性剂是胰岛素。
22.根据权利要求13所述的眼用组合物，其中所述组合物还包含胰岛素。
23.根据权利要求13所述的眼用组合物，其中所述组合物还包含与PKC-α抑制剂组合的胰岛素。
24.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物还包含缓冲剂、防腐剂、张力调节剂、缓和剂、润湿剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、舒适性增强剂、润肤剂、PH调节剂、润滑剂、聚集抑制剂、电荷改性剂、降解酶抑制剂、膜渗透剂、掩蔽剂(螯合剂)、血管扩张或粘度调节剂。
25.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物包括少于0.03% (w/v)的二水合氯化钙或氯化镁六水合物。
26.一种眼用组合物，其包含:a)0.1 至 2.0 % (w/v)氯化钠； b)0.01 至.5% (w/v)氯化钾； c)0.01至1.0% (w/v)三水合醋酸钠； d)0.01至1.0% ) (w/v) 二水柠檬酸三钠；和 e)水，条件是所述组合物包括少于0.03% (w/v)的二水合氯化韩或氯化镁六水合物。
27.根据权利要求26所述的眼用组合物，其中所述组合物包含0.6至0.8% (w/v)氯化钠。
28.根据权利要求26所述的眼用组合物，其中所述组合物包含0.07至0.09% (w/v)氯化钾。
29.根据权利要求26所述的眼用组合物，其中所述组合物包含0.3至0.5% (w/v)三水合醋酸钠。
30.根据权利要求26所述的眼用组合物，其中所述组合物包含0.1至0.3% (w/v) 二水朽1檬酸三钠。
31.根据权利要 求26所述的眼用组合物，其中所述组合物具有约5.5至8.0或约6.8至7.6的pH。
32.根据权利要求31所述的眼用组合物，其中所述组合物具有约7.2的pH。
33.根据权利要求26所述的眼用组合物，其中所述组合物具有220至320m0sm/kg的重量渗透浓度。
34.根据权利要求26所述的眼用组合物，其中所述组合物具有约300m0sm/kg的重量渗透浓度。
35.根据权利要求26所述的眼用组合物，其中所述组合物具有约I至50，OOOcps的粘度。
36.根据权利要求26所述的眼用组合物，其中所述组合物还包含一种或多种药物活性剂。
37.根据权利要求36所述的眼用组合物，其中所述药物活性剂选自由下列组成的组:麻醉剂、收敛剂、抗高血压、抗青光眼剂、神经保护剂、抗变态反应剂、粘液-促分泌素、血管形成抑制因子、抗微生物剂、疼痛缓解剂和抗炎剂。
38.根据权利要求36所述的眼用组合物，其中所述药物活性剂选自由下列组成的组:多肽、寡核苷酸、激素、化学化合物或脂质。
39.根据权利要求36所述的眼用组合物，其中所述药物活性剂是PKC-α抑制剂、PKC- ε抑制剂、PKC- δ抑制剂或PKC- δ激活剂。
40.根据权利要求39所述的眼用组合物，其中所述抑制剂是多肽。
41.根据权利要求40所述的眼用组合物，其中所述抑制剂长度为5和20个氨基酸之间。
42.根据权利要求41所述的眼用组合物，其中所述多肽包含选自SEQID NO:1-6,12,14、17和其生理学上可接受的盐的氨基酸序列。
43.根据权利要求42所述的眼用组合物，其中所述多肽包含N-末端修饰、C-末端修饰或其组合。
44.根据权利要求43所述的眼用组合物，其中所述多肽是N-乙酰化的。
45.根据权利要求44所述的眼用组合物，其中所述多肽是N-豆蘧酰化的或N-棕榈酰化的。
46.根据权利要求42所述的眼用组合物，其中所述多肽选自SEQID NO:7_11、13、15、16 和 18。·
47.根据权利要求36所述的眼用组合物，其中所述药物活性剂是胰岛素。
48.根据权利要求39所述的眼用组合物，其中所述组合物还包含胰岛素。
49.根据权利要求48所述的眼用组合物，其中所述组合物还包含与PKC-α抑制剂组合的胰岛素。
50.根据权利要求26所述的眼用组合物，其中所述组合物还包含缓冲剂、防腐剂、张力调节齐 、缓和剂、润湿齐 、表面活性剂、增溶齐 、稳定齐 、舒适性增强齐 、软化剂、pH调节剂、润滑剂、聚集抑制剂、电荷改性剂、降解酶抑制剂、膜渗透剂、掩蔽剂(螯合剂)、血管扩张或粘度调节剂。
51.根据权利要求26所述的眼用组合物，其中所述组合物适于用作润眼剂或人工泪液组合物。
52.一种加速或促进受试者受损害的眼部组织或眼部伤口的愈合的方法，其包括向受试者的眼睛施用眼用组合物，其中所述眼用组合物包含:a)0.1 至 2.0 % (w/v)氯化钠； b)0.01 至.5% (w/v)氯化钾； c)0.01至1.0% (w/v)三水合醋酸钠； d)0.01至1.0 % (w/v) 二水柠檬酸三钠；和 e)水。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述组合物包含0.6至0.8% (w/v)氯化钠。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述组合物包含0.07至0.09% (w/v)氯化钾。
55.根据权利要求52所述的方法，其中所述组合物包含0.3至0.5% (w/v)三水合醋酸钠。
56.根据权利要求52所述的方法，其中所述组合物包含0.1至0.3% (w/v) 二水柠檬酸三钠。
57.根据权利要求52所述的方法，其中所述组合物具有约5.5至8.0或约6.8至7.6的pH。
58.根据权利要求52所述的方法，其中所述组合物具有约7.2的pH。
59.根据权利要求52所述的方法，其中所述组合物具有220至320m0sm/kg的重量渗透浓度。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述组合物具有约300m0sm/kg的重量渗透浓度。
61.根据权利要求52所述的方法，其中所述组合物具有约I至50，OOOcps的粘度。
62.根据权利要求52所述的方法，其中所述组合物还包含缓冲剂、防腐剂、张力调节齐U、缓和剂、润湿剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、舒适性增强剂、软化剂、PH调节剂、润滑齐U、聚集抑制剂、电荷改性剂、降解酶抑制剂、膜渗透剂、掩蔽剂(螯合剂)、血管扩张或粘度调节剂。
63.根据权利要求52所述的方法，其中所述组合物还包含一种或多种药物活性剂。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述药物活性剂选自由下列组成的组:麻醉剂、收敛剂、抗高血压、抗青光眼剂、神经保护剂、抗变态反应剂、粘液-促分泌素、血管形成抑制因子、抗微生物剂、疼 痛缓解剂和抗炎剂。
65.根据权利要求63所述的方法，其中所述药物活性剂选自由下列组成的组:多肽、寡核苷酸、激素、化学化合物或脂质。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述药物活性剂是多肽。
67.根据权利要求63所述的方法，其中所述药物活性剂是PKC-α抑制剂、PKC-ε抑制剂、PKC-δ抑制剂或PKC-δ激活剂。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述抑制剂是多肽。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述抑制剂长度为5和20个氨基酸之间。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述多肽包含选自SEQID NO:1_6、12、14、17和其生理学上可接受的盐的氨基酸序列。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述多肽包含N-末端修饰、C-末端修饰或其组口 ο
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述多肽是N-乙酰化的。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述多肽是N-豆蘧酰化的或N-棕榈酰化的。
74.根据权利要求70所述的方法，其中所述多肽选自SEQID NO:7_11、13、15、16和18。
75.根据权利要求67所述的方法，其中所述组合物还包含胰岛素。
76.根据权利要求68所述的方法，其中所述多肽以0.001和100 μ g/ml之间的浓度存在于所述组合物中。
77.根据权利要求68所述的方法，其中所述多肽是PKC-α抑制剂。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述组合物还包含胰岛素。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述多肽以0.001和100 μ g/ml之间的浓度存在于所述组合物中。
80.根据权利要求52所述的方法，其中所述组合物每天施用I至10次之间。
81.根据权利要求69所述的方法，其中所述组合物每天施用3次。
82.根据权利要求63所述的方法，其中所述药物活性剂是胰岛素。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述胰岛素以0.001和100 μ g/ml之间的浓度存在于所述组合物中。
84.根据权利要求52所述的方法，其中所述伤口选自由下列组成的组:角膜溃疡伤口、视网膜病变伤口、烧伤、炎性伤口、干眼综合征伤口、黄斑变性伤口、撕裂伤、外科切口伤口或术后粘连伤口。
85.根据权利要求52所述的方法，其中所述组合物包括少于0.03% (w/v)的二水合氯化钙或氯化镁六水合物。
86.一种润滑眼睛的方法，其包括向受试者的眼睛局部施用眼用组合物，其中所述眼用组合物包含:a)0.1 至 2.0 % (w/v)氯化钠； b)0.01 至.5% (w/v)氯化钾； c)0.01至1.0% (w/v)三水合醋酸钠； d)0.01至1.0 % (w/v) 二水柠檬酸三钠；和 e)水。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述组合物包含0.6至0.8% (w/v)氯化钠。
88.根据权利要求86所述的方法，其中所述组合物包含0.07至0.09% (w/v)氯化钾。
89.根据权利要求86所述的方法，其中所述组合物包含0.3至0.5% (w/v)三水合醋酸钠。
90.根据权利要求86所述的方法，其中所述组合物包含0.1至0.3% (w/v) 二水柠檬酸三钠。
91.根据权利要求86所述的方法，其中所述组合物具有约5.5至8.0或约6.8至7.6的pH。
92.根据权利要求86所述的方法，其中所述组合物具有约7.2的pH。
93.根据权利要求86所述的方法，其中所述组合物具有220至320m0sm/kg的重量渗透浓度。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述组合物具有约300m0sm/kg的重量渗透浓度。
95.根据权利要求86所述的方法，其中所述组合物具有约I至50，OOOcps的粘度。
96.根据权利要求86所述的方法，其中所述组合物还包含缓冲剂、防腐剂、张力调节齐U、缓和剂、润湿剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、舒适性增强剂、软化剂、pH调节剂、润滑齐 、聚集抑制剂、电荷改性剂、降解酶抑制剂、膜渗透剂、掩蔽剂(螯合剂)、血管扩张或粘度调节剂。
97.根据权利要求86所述的方法，其中所述组合物包括少于0.03% (w/v)的二水合氯化钙或氯化镁六水合物。
98.根据权利要求86所述的方法，其中所述组合物还包含一种或多种药物活性剂。
99.根据权利要求98所述的方法，其中所述药物活性剂选自由下列组成的组:麻醉剂、收敛剂、抗高血压、抗青光眼剂、神经保护剂、抗变态反应剂、粘液-促分泌素、血管形成抑制因子、抗微生物剂、疼痛缓解剂和抗炎剂。
100.根据权利要求98所述的方法，其中所述药物活性剂选自由下列组成的组:多肽、寡核苷酸、激素、化学化合物或脂质。
101.一种向受试者递送药剂的方法，其包括向所述受试者的眼睛局部施用眼用组合物，其中所述眼用组合物包含:a)0.1 至 2.0 % (w/v)氯化钠； b)0.01 至.5% (w/v)氯化钾； c)0.01至1.0% (w/v)三水合醋酸钠； d)0.01至1.0 % (w/v) 二水柠檬酸三钠； e)水,和 f)药物活性剂。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述组合物包含0.6至0.8% (w/v)氯化钠。
103.根据权利要求101所述的方法，其中所述组合物包含0.07至0.09% (w/v)氯化钾。
104.根据权利要求101所述的方法，其中所述组合物包含0.3至0.5% (w/v)三水合醋酸钠。
105.根据权利要求101所述的方法，其中所述组合物包含0.1至0.3% (w/v) 二水柠檬酸三钠。
106.根据权利要求101所述的方法，其中所述组合物具有约5.5至8.0或约6.8至7.6的pH。
107.根据权利要求101所述的方法，其中所述组合物具有约7.2的pH。
108.根据权利要求101所述的方法，其中所述组合物具有220至320m0sm/kg的重量渗透浓度。
109.根据权利要求108所述的方法，其中所述组合物具有约300m0sm/kg的重量渗透浓度。
110.根据权利要求101所述的方法，其中所述组合物具有约I至50，OOOcps的粘度。
111.根据权利要求101所述的方法，其中所述药物活性剂选自由下列组成的组:麻醉齐 、收敛剂、抗高血压、抗青光眼剂、神经保护剂、抗变态反应剂、粘液-促分泌素、血管形成抑制因子、抗微生物剂、疼痛缓解剂和抗炎剂。
112.根据权利要求101所述的方法，其中所述药物活性剂选自由下列组成的组:多肽、寡核苷酸、激素、化学化合物或脂质。
113.根据权利要求112所述的方法，其中所述药物活性剂是多肽。
114.根据权利要求101所述的方法，其中所述药物活性剂是PKC-α抑制剂、PKC-ε抑制剂、PKC-δ抑制剂或PKC-δ激活剂。
115.根据权利要求114所述的方法，其中所述抑制剂是多肽。
116.根据权利要求115所述的方法，其中所述抑制剂长度为5和20个氨基酸之间。
117.根据权利要求116所述的方法，其中所述多肽包含选自SEQID NO: 1_6、12、14、17和其生理学上可接受的盐的氨基酸序列。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述多肽包含N-末端修饰、C-末端修饰或其组合。
119.根据权利要求118所述的方法，其中所述多肽是N-乙酰化的。
120.根据权利要求119所述的方法，其中所述多肽是N-豆蘧酰化的或N-棕榈酰化的。
121.根据权利要求117所述的方法，其中所述多肽选自SEQID NO:7_11、13、15、16和18。
122.根据权利要求114所述的方法，其中所述组合物还包含胰岛素。
123.根据权利要求115所述的方法，其中所述多肽以0.001和100 μ g/ml之间的浓度存在于所述组合物中。
124.根据权利要求113所述的方法，其中所述多肽是PKC-α抑制剂。
125.根据权利要求124所述的方法，其中所述组合物还包含胰岛素。
126.根据权利要求125所述的方法，其中所述多肽以0.001和100 μ g/ml之间的浓度存在于所述组合物中。
127.根据权利要求101所述的方法，其中所述组合物每天施用I至10次之间。
128.根据权利要求127所述的方法，其中所述组合物每天施用3次。
129.根据权利要求101所述的方法，其中所述药物活性剂是胰岛素。
130.根据权利要求129所述的方法，其中所述胰岛素以0.001和100 μ g/ml之间的浓度存在于所述组合物中。
131.根据权利要求101所述的方法，其中所述组合物还包含缓冲剂、防腐剂、张力调节齐U、缓和剂、润湿剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、舒适性增强剂、软化剂、PH调节剂、润滑齐 、聚集抑制剂、电荷改性剂、降解酶抑制剂、膜渗透剂、掩蔽剂(螯合剂)、血管扩张或粘度调节剂。
132.根据权利要求101所述的方法，其中所述组合物包括少于0.03% (w/v)的二水合氯化钙或氯化镁六水合物。
133.—种试剂盒，其包含权利要求1或26的眼用组合物。
134.根据权利要求133所述的试剂盒，其中所述试剂盒还包含施用所述组合物的说明。
全文摘要
本发明内容提供用于配制通过促进伤口愈合、药物活性剂的递送并润滑眼睛而对治疗眼睛病症中有用的可局部施用的悬浮液的缓冲的眼用组合物。特别地，所述眼用组合物包括与对哺乳动物眼睛的应用相容的缓冲溶液，其中所述缓冲液提供增加的药物活性剂作用机能以及治疗质量。所述眼用组合物因其同时治疗角膜溃疡和来自各种眼部损伤的过度的炎症显示出双重治疗作用以缓解各种眼睛病症。
文档编号A61K38/55GK103249429SQ201180054466
公开日2013年8月14日 申请日期2011年11月8日 优先权日2010年11月8日
发明者塔玛·滕宁鲍姆, 利奥拉·布赖曼-维克斯曼, 尤瓦尔·萨吉夫, 奥芙拉·利维-哈查姆 申请人:希尔洛有限公司