专利名称：(氮杂)中氮茚衍生物及其药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作药物的(氮杂)中氮茚衍生物。更具体而言，本发明涉及(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐等，其具有黄嘌呤氧化酶抑制活性并可用作用于预防或治疗与血清尿酸水平异常相关的疾病的药剂。
背景技术：
尿酸是人体中嘌呤代谢的终产物。在很多哺乳动物中，不同于人类，尿酸在肝脏中被尿酸氧化酶(尿酸酶)进一步分解成通过肾脏排泄的尿囊素。在人类中，尿酸排泄的主要途径是肾脏，其中约三分之二的尿酸从尿中排出。其余从粪便中排出。当发生尿酸的产生过量或者排泄降低时，引起高尿酸血症。高尿酸血症被分成尿酸产生过量型、尿酸排泄不足型及其混合型。高尿酸血症的这种分类具有重要的临床意义。为了降低治疗剂的副作用，根据每一类别来选择治疗 剂(例如，参见非专利文献I)。在尿酸产生过量型高尿酸血症中，尿酸的尿排泄增加，并且当使用尿酸促排药物进一步提高尿酸的尿排泄时，有可能发展出尿路结石并发症。因此，原则上，在尿酸产生过量型中使用尿酸产生抑制剂(或者有时称作尿酸合成抑制剂，下文中称作“尿酸产生抑制剂，，)别嘌呤醇。来自于饮食以及内源性合成的嘌呤体最终通过黄嘌呤氧化酶氧化黄嘌呤而产生尿酸。别嘌呤醇被开发为黄嘌呤氧化酶抑制剂以及唯一在医疗实践中使用的尿酸产生抑制齐U。然而，尽管据报道别嘌呤醇在高尿酸血症及其引起的各种疾病中有效，但是也已经报道了严重的副作用，例如中毒综合征(超敏性血管炎)、Stevens-Johnson综合征、剥脱性皮炎、再生障碍性贫血、肝功能不全等(例如，参见非专利文献2)。已指出原因之一在于别嘌呤醇具有核酸样结构而抑制了嘧啶代谢途径(例如，参见非专利文献3)。另一方面，在尿酸排泄不足型高尿酸血症中，尿酸排泄减少。据报道，当使用别嘌呤醇时，别嘌呤醇被代谢成羟嘌呤醇，而羟嘌呤醇通过与尿酸相同的机制经肾脏排泄，因此，羟嘌呤醇的排泄也减少并且提高了肝脏疾病的发生率(例如，参见非专利文献4)。因此，原则上，在尿酸排泄不足型中使用尿酸促排药物例如丙磺舒、苯溴马隆等。但是这些尿酸促排药物也产生例如胃肠功能紊乱或尿路结石等的副作用。特别是，已知苯溴马隆有可能在特异质患者的情况下引起暴发性肝炎(例如，参见非专利文献5和6)。因此，据称，现有的尿酸产生抑制剂和尿酸促排药物两者在患者中具有使用限制或者严重的副作用。因此，希望开发易于使用的用于治疗高尿酸血症等的药剂。尿酸主要由肾脏消除，迄今为止已在一些实验中使用从肾皮质制备的刷状缘膜囊泡(BBMV)研究了肾脏中的尿酸动力学(例如，参见非专利文献7和8)。已知在人类中，尿酸自由通过肾小球，并且在近端小管中存在尿酸的重吸收和分泌机制(例如，参见非专利文献9)。在近几年中，已经鉴定出了编码人肾脏尿酸转运蛋白的基因(SLC22A12)(例如，参见非专利文献10)。由该基因(尿酸转运蛋白1，下文中称作“URAT1”)编码的转运蛋白是属于OAT家族的12次跨膜型分子。URATl mRNA在肾脏中特异性表达，并且在人类肾脏组织切片中观察到URATl定位在近端小管的顶侧。在使用爪蟾卵母细胞表达系统的实验中，显示出通过URATl摄取尿酸。此外，显示尿酸的摄取是通过与有机阴离子例如乳酸、吡嗪羧酸(PZA)和烟酸等交换而被转运的，并且尿酸促排药物丙磺舒和苯溴马隆抑制通过URATl进行的尿酸摄取。因此，正如使用膜囊泡的实验所预期的，强烈暗示了 URATl是尿酸/阴离子交换蛋白。就是说，显示出URATl是在肾脏中的尿酸重吸收中起到重要作用的转运蛋白(例如，参见非专利文献10)。另外，URATl和疾病之间的关系变得清晰。特发性肾性低尿酸血症是其中由于肾脏中尿酸动力学异常而使尿酸排泄增加并且血清尿酸水平变低的疾病。已知该疾病通常与尿路结石或运动后急性肾衰竭相关。URATl被鉴定为肾性低尿酸血症的致病基因(例如，参见非专利文献10)。这些事实也强烈暗示了 URATl负责控制血液尿酸水平。因此，具有URATl抑制·活性的物质可被用作用于治疗和预防与高血清尿酸水平相关的疾病即高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾功能障碍、或尿路结石等的药剂。在治疗高尿酸血症中，据报道，尿酸产生抑制剂别嘌呤醇和具有尿酸促排活性的药剂的组合与单独使用别嘌呤醇相比，更强烈地降低血清尿酸水平(例如，参见非专利文献11和12)。因此，在使用单个现有药剂的治疗不能产生足够的效果时，通过组合使用尿酸产生抑制剂和尿酸促排剂可以期望更高的治疗效果。此外，对于尿酸排泄不足型高尿酸血症，认为由于可以通过降低血清尿酸水平来减少尿酸的尿排泄，所以可以降低由尿酸促排剂单一疗法导致的尿路结石风险。另外，对于混合型高尿酸血症，预期会有高治疗效果。因此，据预期，具有尿酸产生抑制活性和尿酸促排活性两者的药剂会成为极其有用的用于预防或治疗闻尿酸血症等的药剂。已知天然产物桑色素是具有黄嘌呤氧化酶抑制活性和URATl抑制活性两者的化合物(参见非专利文献13)。具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的苯甲酸或水杨酸衍生物是已知的(参见专利文献
1-5)。然而，在文献中，既未描述也未暗示任何与本发明的(氮杂)中氮茚衍生物相关的内容。专利文献1:国际公开号W02007/043400小册子专利文献2:国际公开号W02007/043401小册子专利文献3:国际公开号W02008/126898小册子专利文献4:国际公开号W02008/126899小册子专利文献5:国际公开号W02008/126901小册子非专利文献1:Atsuo Taniguchi 及 I 人，Modern Physicians, 2004, Vol.24,N0.8,pp.1309-1312非专利文献2:Kazuhide Ogino 及 2 人，Nihon Rinsho (Japan Clinical), 2003，Vol.61，增刊 1，pp.197-201非专利文献3 =Hideki Horiuchi 及 6 人，Life Science, 2000, Vol.66，N0.21，pp.2051-2070
非专利文献4:Hisashi Yamanaka 及 2 人，Konyosankessyo to Tsufu(Hyperuricemia and gout)，由 Medical Review C0.发行，1994，Vol.2，N0.1，pp.103-111非专利文献5 ；Robert A TerkeItaub, N.Engl.J.Med., 2003, vol 349，pp.1647-1655非专利文献6:Ming-Han H.Lee 及 3 人，Drug.Safety, 2008，Vol.31，pp.643-665非专利文献7 ；Francoise Roch-Ramel 及 2 人，Am.J.Physiol.，1994，Vol.266(Renal Fluid Electrolyte Physiol.Volume 35)，F797-F805非专 利文献8:Francoise Roch-Ramel 及 2 人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1997，Vol.280，pp.839-845非专利文献9:Gim Gee Teng 及 2 人，Drugs, 2006，Vol.66，pp.1547-1563非专利文献10:Atsushi Enomoto 及 18 人，Nature，2002，Vol.417，pp.447-452非专利文献11:S Takahashi 及 5 人，Ann.Rheum.Dis.，2003，vol.62，pp.572-575非专利文献12:M.D.Feher 及 4 人，Rheumatology, 2003，Vol.42，pp.321-325非专利文献13:Zhifeng Yu 及 2 人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2006，vol.316，pp.169-17
发明内容
本发明要解决的问题本发明将提供具有尿酸产生抑制活性的药剂，所述药剂用于预防或治疗与血清尿酸水平异常相关的疾病。解决问题的手段为解决上述问题，本发明的发明人进行了认真研究。结果发现由下式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物具有优异的黄嘌呤氧化酶抑制活性并且极大地降低了血清尿酸水平，因此，所述衍生物可能是用于预防或治疗与血清尿酸水平异常相关的疾病的新型药剂，从而形成本发明的基础。也就是说，本发明涉及:[I]由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐:[化学式I]
权利要求
1.由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐: [化学式I]
2.权利要求1的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物是由下式(Ia)至(Ii)表示的化合物: [化学式3]
3.权利要求2的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中环U表示苯环、吡啶环或噻唑环。
4.权利要求3的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中由下式表示的基团: [化学式4]
5.权利要求3或4的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中Rla、Rlb和R1。独立地表示以下(bl)至(b4)中的任一种: (bl)氢原子； (b2)齒素原子； (b3)羟基基团； (b4) C^6烧基、CV6烧氧基、单(_.) C1^烧基氣基或轻基CV6烧基，其各自可被氣原子取代。
6.权利要求1的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，所述(氮杂)中氮茚衍生物由式(II)表示: [化学式6]
7.权利要求6的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中R3独立地表示以下(dl)至(d4)中的任一种: (dl)氢原子； (d2)齒素原子； (d3)羟基基团； (d4) C^6烧基、CV6烧氧基、单(_.) C1^烧基氣基或轻基CV6烧基，其各自可被氣原子取代。
8.权利要求7的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，所述(氮杂)中氮茚衍生物由式(IIa)表示: [化学式8]
9.权利要求7的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，所述(氮杂)中氮茚衍生物由式(IIb)表示: [化学式9]
10.权利要求8的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中 R2b是羟基基团； R3a是氢原子、氟原子或氯原子； R3b是氢原子、氟原子、甲基、乙基或甲氧基；并且 R3c是氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基。
11.权利要求9的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中 R2b是羟基基团； R3b是氢原子、氟原子、甲基、乙基或甲氧基；并且 R3c是氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基。
12.权利要求5的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，所述(氮杂)中氮茚衍生物由式(Ij)表示: [化学式10]
13.权利要求12的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中 R2b是羟基基团； R1是氢原子、氟原子、氯原子或甲基；并且 Rlb是氢原子、氟原子、甲基、乙基或甲氧基。
14.黄嘌呤氧化酶抑制剂，其包含权利要求1至13任一项的化合物、其前体药物或其药学可接受的盐作为活性成分。
15.药物组合物，其包含权利要求1至13任一项的化合物、其前体药物或其药学可接受的盐作为活性成分。
16.权利要求15的药物组合物，其用于预防或治疗选自以下的疾病:高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾功能障碍、以及尿路结石。
17.权利要求16的药物组合物，其用于预防或治疗高尿酸血症。
18.权利要求15的药物组合物，其是用于降低血清尿酸水平的药剂。
19.权利要求15的药物组合物，其是尿酸产生抑 制剂。
全文摘要
本发明提供了可用作与血清尿酸水平异常相关的疾病等的预防剂或治疗剂的化合物。本发明涉及由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物、其前体药物或其盐等，其具有黄嘌呤氧化酶抑制活性并可用作与血清尿酸水平异常相关的疾病的预防剂或治疗剂。在式(I)中，X1至X4中的0至2个为氮原子并且其余的为CR1；T1和T2中的一个表示氰基而另一个表示由式(A)表示的基团[条件是当T1是氰基时，X1至X4中的至少一个是氮原子]；R1独立地表示氢原子、卤素原子、羟基基团、C1-6烷基、C1-6烷氧基等；环U表示苯环等；m表示0至2的整数；并且R2独立地表示氟原子或羟基基团等。
文档编号A61K31/437GK103221412SQ20118005576
公开日2013年7月24日 申请日期2011年9月28日 优先权日2010年9月29日
发明者饭塚雅人, 清水和夫 申请人:橘生药品工业株式会社