阿片样物质的控释制剂的制作方法

阿片样物质的控释制剂的制作方法
【专利摘要】包含各自具有释放特征谱的阿片样物质组分的药物制剂。所述组分可以提供所述阿片样物质的即释或控释。本发明还涉及一种或多种阿片样物质化合物的控释方法以及治疗疼痛的方法。
【专利说明】阿片样物质的控释制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2010年9月24日提交的美国临时申请系列号61/386，277和2011年2月9日提交的美国申请系列号13/024,319的优先权，这两者均整体援引加入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及包含阿片样物质组分的药物制剂，所述阿片样物质组分各自具有释放特征谱(profile)。所述组分可以提供阿片样物质的即释或控释。本发明还涉及一种或多种阿片样物质化合物的控释方法以及治疗疼痛的方法。
【背景技术】
[0004]阿片样物质是常用于治疗各种急性和慢性、中度至严重疼痛的一类缓解疼痛的处方药。然而，阿片样物质可以被快速吸收并通过代谢失活被身体系统性排出。为了治疗患者，特别是严重疼痛的患者，阿片样物质的给药常需要以频繁的间隔，小心地剂量给药以维持阿片样物质的有效稳态血液水平，从而提供持续镇痛。否则，阿片样物质的血液水平可能波动而导致很差和不一致的疼痛缓解。
[0005]与阿片样物质的给药相关的这些困难表明需要开发阿片样物质的疗法，其可以在给药之后维持血液中阿片样物质的一致水平并避免疼痛缓解的波动。

【发明内容】

[0006]本发明涉及用于治疗疼痛的药物制剂，所述药物制剂包含这样的组分，所述组分包含阿片样物质化合物并具有不同 的释放特征谱。本发明还涉及一种或多种阿片样物质化合物的控释方法以及治疗疼痛的方法。
[0007]本发明的药物制剂可以包含一种或多种组分，所述组分具有一种或多种释放特征谱，其中至少一种所述组分包含具有阿片样物质受体激动剂活性的化合物。在其中有超过一种组分的实施方案中，所述组分可以具有相同的释放特征谱，或者所述组分可以具有不同的释放特征谱。
[0008]在一些实施方案中，具有阿片样物质受体激动剂活性的化合物可以具有针对μ (“ μ ”，吗啡受体)、σ (“。”，苯环利定受体)、K (“ K ”，酮基环佐辛(ketocyclazocine)受体)或δ (“ δ ”, endorphinlenkephalin受体)阿片样物质受体的激动剂活性。这类化合物可以包括吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、双氢可待因、双氢吗啡、羟吗啡酮、它们的混合物或它们的盐。在某些实施方案中，组分可以包含不同比例的两种阿片样物质化合物。在具体实施方案中，组分可以包含约3:2重量比的吗啡和羟考酮或者它们的盐。
[0009]在一些实施方案中，所述组分可以具有即释特征谱或控释特征谱。
[0010]在某些实施方案中，所述制剂可以包含一种或多种额外的组分，例如至少2种、至少3种、至少4种或至少5种组分。在一些实施方案中，所述一种或多种额外的组分可以包含一种或多种活性物质。在一些实施方案中，所述一种或多种活性物质可以是具有阿片样物质受体激动剂活性的化合物。在一些实施方案中，所述一种或多种活性物质可以是一种或多种非阿片样物质镇痛化合物，或者一种或多种非阿片样物质镇痛化合物与一种或多种具有阿片样物质受体激动剂活性的化合物或者它们的药学可接受的盐、酯或前药的混合物。在某些实施方案中，所述一种或多种活性物质可以是一种或多种混合阿片样物质化合物，或者一种或多种混合阿片样物质化合物与一种或多种具有阿片样物质受体激动剂活性的化合物或者它们的药学可接受的盐、酯或前药的混合物。
[0011]在本发明的实施方案中，所述药物制剂可以包含一种或多种阿片样物质组分，其中至少一种所述阿片样物质组分是包含阿片样物质的控释阿片样物质组分。在某些实施方案中，所述阿片样物质选自吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、双氢可待因、双氢吗啡、羟吗啡酮、它们的混合物以及它们的盐。在具体实施方案，所述阿片样物质为羟考酮或其盐。
[0012]在某些实施方案中，所述药物制剂在重复给药后提供约4.5-约8小时的至最大阿片样物质的血浆浓度的时间(Tniax)。在具体实施方案中，重复给药后Tniax为约5-约6小时或者约6小时。
[0013]在一些实施方案中，所述控释组分在重复给药后提供约13-约16小时的至最小羟考酮血浆浓度的时间(U。在具体实施方案中，重复给药后Tniin为约14小时。在一些实施方案中，重复给药在稳态条件中进行。
[0014]在一些实施方案，以50rpm在水中于37° C下在USP I型装置中测量时，所述药物制剂的溶出在2小时后释放约O-约20%的阿片样物质，或者在4小时后释放约15-约60%的阿片样物质，或者在6小时后释放约25-约80%的阿片样物质，或者在8小时后释放约35-约85%的阿片样物质，或者在10小时后释放约45-约95%的阿片样物质，或者在12小时后释放约60-约100%的阿片样物质。
[0015]在某些实施方案中 ，当所述药物制剂包含约2mg阿片样物质时,所述药物制剂在重复给药后可以提供约1-约3ng/mL或者约2ng/mL的平均最大血浆浓度(Cmax)。在一些实施方案中，重复给药可以在稳态条件中进行。在某些实施方案中，在单次给药后，约O-约24小时的曲线下面积(AUC24)可以为约14.7ng ^hiVmL-约23.0ng ^hiVmL,或者约15.8ng *hr/ml约 21.0ng.hr/mL,或者约 17.1ng.hr/mL-约 19.7ng.hr/mL。
[0016]在某些实施方案中，当所述药物制剂包含约5mg阿片样物质时,所述药物制剂在重复给药后可以提供约3-约7ng/mL或者约5ng/mL的平均Cniax。在一些实施方案中，重复给药可以在稳态条件中进行。在某些实施方案中，在单次给药后，AUC24可以为约40.2ng *hr/ml约 62.8ng.hr/mL,或者约 43.2ng.hr/mL-约 57.2ng.hr/mL,或者约 46.7ng.hr/ml,-约 53.7ng.hr/mL。
[0017]在某些实施方案中，当所述药物制剂包含约IOmg阿片样物质时,所述药物制剂在重复给药后可以提供约5-约15ng/mL或者约10ng/mL的平均Cniax。在一些实施方案中，重复给药可以在稳态条件中进行。在某些实施方案中，在单次给药后，AUC24可以为约80.5ng.hr/mL-约 125.9ng.hr/mL,或者约 86.6ng.hr/mL-约 114.8ng.hr/mL,或者约93.7ng.hr/mL-约 107.7ng.hr/mL。
[0018]在某些实施方案中，当所述药物制剂包含约20mg阿片样物质时,所述药物制剂在重复给药后可以提供约10-约30ng/mL或者约20ng/mL的平均C_。在一些实施方案中，重复给药可以在稳态条件中进行。在某些实施方案中，在单次给药后，AUC24可以为约166.0ng.hr/mL-约 259.3ng.hr/mL,或者约 178.5ng.hr/mL-约 236.6ng.hr/mL,或者约193.0ng.hr/mL-约 222.0ng.hr/mL。
[0019]在某些实施方案中，当所述药物制剂包含约40mg阿片样物质时,所述药物制剂在重复给药后可以提供约25-约55ng/mL或者约40ng/mL的平均C_。在一些实施方案中，重复给药可以在稳态条件中进行。在某些实施方案中，在单次给药后，AUC24可以为约338.5ng.hr/mL-约 528.9ng.hr/mL,或者约 363.9ng.hr/mL-约 482.3ng.hr/mL,或者约393.5ng.hr/mL-约 452.7ng.hr/mL。
[0020]在某些实施方案中，当所述药物制剂包含约80mg阿片样物质时，所述药物制剂在重复给药后可以提供约50-约110ng/mL或者约80ng/mL的平均C_。在一些实施方案中，重复给药可以在稳态条件中进行。在某些实施方案中，在单次给药后，AUC24可以为约868.4ng.hr/mL-约 1356.9ng.hr/mL,或者约 933.5ng.hr/mL-约 1237.5ng.hr/mL,或者约 1009.5ng.hr/mL-约 1161.5ng.hr/mL。
[0021]在一些实施方案中，所述药物制剂在重复给药后提供约0.5-约40ng/mL或者约4-约15ng/mL的平均最小羟考酮血浆浓度(Cmin)。在一些实施方案中，重复给药在稳态条件中进行。
[0022]在某些实施方案中，所述药物制剂包含第二控释阿片样物质组分。在一些实施方案中，所述第二控释阿片样物质组分包含选自以下组中的阿片样物质:吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、双氢可待因、双氢吗啡、羟吗啡酮、它们的混合物以及它们的盐。
[0023]在某些实施方案中，所述药物制剂包含即释阿片样物质组分。在一些实施方案中，所述即释阿片样物质组分包含选自以下组中的阿片样物质:吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、双氢可待因、双氢吗啡、羟吗啡酮、它们的混合物以及它们的盐。在其他实施方案中，所述即释阿片样物质组分中的阿片样物质为吗啡或其盐。在其他实施方案中，所述制剂中总吗啡或其盐与总羟考酮或其盐的重量比为约3:2吗啡或其盐比羟考酮或其盐。
[0024]在某些实施方案中，所述药物制剂包含第二阿片样物质组分和第三阿片样物质组分，其中:(a)所述第二阿片样物质组分为即释阿片样物质组分且包含具有K激动剂活性的阿片样物质；并且(b)所述第三阿片样物质组分为控释阿片样物质组分且包含具有μ激动剂活性的阿片样物质。在一些实施方案中，具有K激动剂活性的阿片样物质为羟考酮或其盐，而具有μ激动剂活性的阿片样物质为吗啡或其盐。
[0025]在某些实施方案中，所述控释阿片样物质组分包含吗啡或其盐。在一些实施方案中，所述控释阿片样物质组分包含量为约3:2重量比的吗啡或其盐和羟考酮或其盐。
[0026]在本发明的实施方案中，所述药物制剂可以包含一种或多种阿片样物质组分用于有此需要的人，其中所述一种或多种阿片样物质组分包含一种或多种释放特征谱，并且至少一种所述阿片样物质组分是包含羟考酮或其盐的控释阿片样物质组分；当包含约2mg的总剂量的羟考酮或其盐时，药物制剂在重复给药后提供约4.5-约7.5小时、或者约5-约6小时、或者约6小时的Tmax,并且在单次给药后提供约14.7ng.hr/mL-约23.0ng.hr/mL>或者约 15.8ng.hr/mL-约 21.0ng.hr/mL、或者约 17.1ng.hr/mL-约 19.7ng.hr/mL 的AUC24。重复给药可以在稳态条件中进行。
[0027]在某些实施方案中，所述药物制剂配制为不同于约2mg羟考酮或其盐的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与2mg AUC24成比例的AUC24。在一些实施方案中，总剂量AUC24与2mg AUC24成线性比例。
[0028]在某些实施方案中，当包含约2mg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述药物制剂在重复给药后提供约1-约3ng/mL或者约2mg的C_。在一些实施方案中，重复给药在稳态条件中进行。在一些实施方案中，所述药物制剂配制为不同于约2mg羟考酮或其盐的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与2mg Cmax成比例的Cmax。在一些实施方案中，总剂量Cmax与2mgCniax成线性比例。
[0029]在某些实施方案中，当包含约2mg的总剂量时，所述药物制剂在重复给药后提供约13-约16小时的Tniintl在一些实施方案中，重复给药在稳态条件中进行。
[0030]在本发明的实施方案中，所述药物制剂可以包含一种或多种阿片样物质组分用于有此需要的人，其中所述一种或多种阿片样物质组分包含一种或多种释放特征谱，并且至少一种所述阿片样物质组分是包含羟考酮或其盐的控释阿片样物质组分；当包含约5mg的总剂量的羟考酮或其盐的时，所述药物制剂在重复给药后提供约4.5-约7.5小时、或者约5-约6小时、或者约6小时的Tmax,并且在单次给药后提供约40.2ng.1?;gamma/ιΛ-约62.8ng *hr/mL、或者约 43.2ng.hr/mL-约 57.2ng.hr/mL、或者约 46.7ng.hr/mL-约 53.7ng.hr/mL的AUC24。重复给药可以在稳态条件中进行。
[0031]在某些实施方案中，所述药物制剂配制为不同于约5mg羟考酮或其盐的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与5mg AUC24成比例的AUC24。在一些实施方案中，总剂量AUC24与5mg AUC24成线性比例。
[0032]在某些实施方案中，当包含约5mg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述药物制剂在重复给药后提供约3-约7ng/mL或者约5ng/mL的C_。在一些实施方案中，重复给药在稳态条件中进行。在一些实施方案中，所述药物制剂配制为不同于约5mg羟考酮或其盐的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与5mg Cmax成比例的(:_。在一些实施方案中，总剂量Cmax与5mgCmax成线性比例。
[0033]在某些实施方案中，当包含约5mg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述药物制剂在重复给药后提供约13-约16小时的Tniintl在一些实施方案中，重复给药在稳态条件中进行。
[0034]在本发明的实施方案中，所述药物制剂可以包含一种或多种阿片样物质组分用于有此需要的人，其中所述一种或多种阿片样物质组分包含一种或多种释放特征谱，并且至少一种所述阿片样物质组分是包含羟考酮或其盐的控释阿片样物质组分；当包含约IOmg的总剂量的羟考酮或其盐的时，所述药物制剂在重复给药后提供约4.5-约7.5小时、或者约5-约6小时、或者约6小时的Tmax,并且在单次给药后提供约80.5ng.hr/mL-约125.9ng.hr/mL、或者约 86.6ng.hr/mL-约 114.8ng.hr/mL、或者约 93.7ng.hr/mL-约107.7ng.hr/mL的AUC24。重复给药可以在稳态条件中进行。
[0035]在某些实施方案中，所述药物制剂配制为不同于约IOmg羟考酮或其盐的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与IOmg AUC24成比例的AUC24。在一些实施方案中，总剂量AUC24与1Omg AUC24成线性比例。
[0036]在某些实施方案中，当包含约IOmg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述药物制剂在重复给药后提供约5-约15ng/mL或者约10ng/mL的C_。在一些实施方案中，重复给药在稳态条件中进行。在一些实施方案中，所述药物制剂配制为不同于约IOmg羟考酮或其盐的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与IOmg Cmax成比例的Cmax。在一些实施方案中，总剂量Cmax与IOmg Cmax成线性比例。
[0037]在某些实施方案中，当包含约IOmg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述药物制剂在重复给药后提供约13-约16小时的Tniintl在一些实施方案中，重复给药在稳态条件中进行。
[0038]在本发明的实施方案中，所述药物制剂可以包含一种或多种阿片样物质组分用于有此需要的人，其中所述一种或多种阿片样物质组分包含一种或多种释放特征谱，并且至少一种所述阿片样物质组分是包含羟考酮或其盐的控释阿片样物质组分；当包含约20mg的总剂量的羟考酮或其盐的时，所述药物制剂在重复给药后提供约4.5-约7.5小时、或者约5-约6小时、或者约6小时的Tmax,并且在单次给药后提供约166.0ng.hr/mL-约259.3ng.hr/mL、或者约 178.5ng.hr/mL-约 236.6ng.hr/mL、或者约 193.0ng.hr/mL-约222.0ng.hr/mL的AUC24。重复给药可以在稳态条件中进行。
[0039]在某些实施方案中，所述药物制剂配制为不同于约20mg羟考酮或其盐的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与20mg AUC24成比例的AUC24。在一些实施方案中，总剂量AUC24与20mg AUC24成线性比例。
[0040]在某些实施方案中，当包含约20mg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述药物制剂在重复给药后提供约10-约30ng/mL或者约20ng/mL的C_。在一些实施方案中，重复给药在稳态条件中进行。在一些实施方案中，所述药物制剂配制为不同于约20mg羟考酮或其盐的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与20mg Cmax成比例的(:_。在一些实施方案中，总剂量Cmax与20mg Cmax成线性比例。
[0041]在某些实施方案中，当包含约20mg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述药物制剂在重复给药后提供约8小时的!1-。在一些实施方案中，重复给药在稳态条件中进行。在一些实施方案中，所述药物制剂配制为不同于约20mg羟考酮或其盐的总剂量，并且具有与20mgCmin成比例的Cmin。在一些实施方案中，总剂量Cmin与20mg Cmin成线性比例。
[0042]在本发明的实施方案中，所述药物制剂可以包含一种或多种阿片样物质组分用于有此需要的人，其中所述一种或多种阿片样物质组分包含一种或多种释放特征谱，并且至少一种所述阿片样物质组分是包含羟考 酮或其盐的控释阿片样物质组分；当包含约40mg的总剂量的羟考酮或其盐的时，所述药物制剂在重复给药后提供约4.5-约7.5小时、或者约5-约6小时、或者约6小时的Tmax,并且在单次给药后提供约338.5ng.hr/mL-约528.9ng.hr/mL、或者约 363.9ng.hr/mL-约 482.3ng.hr/mL、或者约 393.5ng.hr/mL-约452.7ng.hr/mL的AUC24。重复给药可以在稳态条件中进行。
[0043]在某些实施方案中，所述药物制剂配制为不同于约40mg羟考酮或其盐的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与40mg AUC24成比例的AUC24。在一些实施方案中，总剂量AUC24与40mg AUC24成线性比例。
[0044]在某些实施方案中，当包含约40mg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述药物制剂在重复给药后提供约25-约55ng/mL或者约40ng/mL的C_。在一些实施方案中，重复给药在稳态条件中进行。在一些实施方案中，所述药物制剂配制为不同于约40mg羟考酮或其盐的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与40mg Cmax成比例的(:_。在一些实施方案中，总剂量Cmax与40mg Cmax成线性比例。
[0045]在某些实施方案中，当包含约40mg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述药物制剂在重复给药后提供约13-约16小时的Tniintl在一些实施方案中，重复给药在稳态条件中进行。
[0046]在本发明的实施方案中，所述药物制剂可以包含一种或多种阿片样物质组分用于有此需要的人，其中所述一种或多种阿片样物质组分包含一种或多种释放特征谱，并且至少一种所述阿片样物质组分是包含羟考酮或其盐的控释阿片样物质组分；当包含约80mg的总剂量的羟考酮或其盐的时，所述药物制剂在重复给药后提供约4.5-约7.5小时、或者约5-约6小时、或者约6小时的Tmax,并且在单次给药后提供约868.4ng.hr/mL-约1356.9ng.hr/mL> 或者约 933.5ng.hr/mL-约 1237.5ng.hr/mL> 或者约 1009.5ng.hr/mL-约1161.5ng.hr/mL的AUC24。重复给药可以在稳态条件中进行。
[0047]在某些实施方案中，所述药物制剂配制为不同于约80mg羟考酮或其盐的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与80mg AUC24成比例的AUC24。在一些实施方案中，总剂量AUC24与80mg AUC24成线性比例。
[0048]在某些实施方案中，当包含约SOmg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述药物制剂在重复给药后提供约50-约110ng/mL或者约80ng/mL的Cniax。在一些实施方案中，重复给药在稳态条件中进行。在一些实施方案中，所述药物制剂配制为不同于约80mg羟考酮或其盐的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与80mg Cmax成比例的(:_。在一些实施方案中，总剂量Cmax与80mg Cmax成线性比例。
[0049]在某些实施方案中，当包含约SOmg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述药物制剂在重复给药后提供约13-约16小时的Tniintl在一些实施方案中，重复给药在稳态条件中进行。
[0050]用于人中吸收的一种或多种具有阿片样物质受体激动剂活性的化合物的控释方法包括给药包含一种或多种组分的药物制剂，其中所述一种或多种阿片样物质组分包含一种或多种释放特征谱，并且至少一种所述阿片样物质组分是包含阿片样物质的控释阿片样物质组分。在某些实施方案中，向人给药的药物制剂是本发明的药物制剂。
[0051]治疗人的疼痛的方法包括给药包含一种或多种组分的药物制剂，其中所述一种或多种阿片样物质组分包含一种或多种释放特征谱，并且至少一种所述阿片样物质组分是包含阿片样物质的控释阿片样物质组分。在某些实施方案中，向人给药的药物制剂是本发明的药物制剂。
【专利附图】

【附图说明】
[0052]图1a和Ib提供本发明的阿片样物质制剂的两个实施方案的示意图。
[0053]图2提供用于本发明的阿片样物质制剂的羟考酮包衣的团粒的靶释放特征谱。
[0054]图3提供用于本发明的阿片样物质制剂的吗啡包衣的团粒的靶释放特征谱。
[0055]图4提供用于本发明的阿片样物质制剂的用尤特奇L30D-55包衣的羟考酮颗粒的靶释放特征谱。
[0056]图5提供本发明的阿片样物质制剂中总羟考酮释放的靶释放特征谱。
[0057]图6提供用于本发明的双阿片样物质包衣片剂的总羟考酮和吗啡释放的靶释放特征谱。
[0058]图7提供证实用于制备用于本发明的羟考酮颗粒的方法的示意图。
[0059]图8提供证实用于制备用于本发明的羟考酮核心团粒的方法的示意图。
[0060]图9提供证实用于制备用于本发明的吗啡核心团粒的方法的示意图。[0061]图10提供证实用于包衣用于本发明的吗啡或羟考酮核心团粒的方法的示意图。
[0062]图11提供证实用于制备用于本发明的双阿片样物质包衣片剂的方法的示意图。
[0063]图12提供制备用于临床研究的延长释放的中间羟考酮团粒的流程图(实施例2)。
[0064]图13提供治疗后72小时中本发明的两种阿片样物质制剂(制剂A和制剂B)和参考制剂(与Oxy Contin? 20mg(羟考酮CR)共给药的MS Contin? 30mg(吗啡CR))的羟考酮血浆浓度特征谱。
[0065]图14提供治疗后24小时中本发明的两种阿片样物质制剂(制剂A和制剂B)和参考制剂(与Oxy Contin? 20mg (羟考酮CR)共给药的MS Contin? 30mg (吗啡CR))的羟
考酮血浆浓度特征谱。
[0066]图15提供预期的羟考酮血浆特征谱，其来自12小时间隔的多剂量的本发明的阿片样物质制剂的给药。
[0067]图16提供预期的羟考酮血浆特征谱，其来自多剂量的具有不同剂量给药强度的本发明的阿片样物质制剂的给药。
[0068]图17提供预期的羟考酮血浆特征谱，其来自12小时间隔的多剂量的本发明的阿片样物质复合制剂(即释+控释)的给药。
[0069]图18提供 预期的羟考酮血浆特征谱，其来自多剂量的具有不同剂量给药强度的本发明的阿片样物质复合制剂(即释+控释)的给药。
[0070]图19提供硫酸吗啡的释放特征谱，其来自不同％包衣水平的使用(a)RS/RL=90/10和(b) RS/RL=80/20的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物(AmmonioMethacrylate Copolymer)B型(RS)和A型(RL)包衣比例的包含硫酸吗啡和盐酸羟考酮的包衣球形颗粒(beadlet)。
[0071]图20提供盐酸羟考酮的释放特征谱，其来自不同％包衣水平的使用(a)RS/RL=90/10和(b)RS/RL=80/20的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型(RS)和A型(RL)包衣比例的包含硫酸吗啡和盐酸羟考酮的包衣球形颗粒。
[0072]图21提供不同％肠溶包衣水平的肠溶包衣片剂(使用90/10比例的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型(RS)和A型(RL)的50%包衣球形颗粒)中的硫酸吗啡的释放特征谱。
[0073]图22提供不同％肠溶包衣水平的肠溶包衣片剂(使用90/10比例的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型(RS)和A型(RL)的50%包衣球形颗粒)中的盐酸羟考酮的释放特征
-1'TfeP曰。
[0074]图23提供低、中或高硬度水平的肠溶包衣片剂(10%和15%包衣水平)中的硫酸吗啡的释放特征谱。
[0075]图24提供低、中或高硬度水平的肠溶包衣片剂(10%和15%包衣水平)中的盐酸羟考酮的释放特征谱。
[0076]图25提供盐酸羟考酮的释放特征谱，其来自不同％包衣水平的使用RS/RL=85/15的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型(RS)和A型(RL)包衣比例的包含盐酸羟考酮的包衣球形颗粒。
[0077]图26提供盐酸羟考酮的释放特征谱，其来自不同％包衣水平的使用RS/RL=80/20的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型(RS)和A型(RL)包衣比例的包含盐酸羟考酮的包衣球形颗粒。
[0078]图27提供盐酸羟考酮的释放特征谱，其来自不同％包衣水平的使用RS/RL=80/20和RS/RL=85/15的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型(RS)和A型(RL)包衣比例的包含盐酸羟考酮的包衣球形颗粒。
【具体实施方式】
[0079]本发明涉及通过用于人吸收的具有阿片样物质激动剂活性的化合物的控释来缓解急性或慢性疼痛的药物制剂和方法。本发明的药物制剂和方法可以向患者提供有效镇痛，同时减少或消除在阿片样物质镇痛化合物给药时通常经历的不期望的副作用。由于化合物的控释，可以获得化合物在特定时间中基本上恒定速率的释放，对应于考虑的治疗所需的剂量，从而可以实行坚持严格的剂量方案，例如需要以设定的间隔每天多达几次给药药物。
[0080]本发明的一方面涉及包含一种或多种组分的药物制剂，所述组分具有一种或多种释放特征谱，其中至少一种所述组分包含具有阿片样物质受体激动剂活性的化合物并具有控释特征谱。本发明的另一方面涉及将本发明的药物制剂向有此需要的人给药。
[0081]本文所述的制剂和方法用来治疗不同类型的疼痛，包括神经性疼痛和伤害性疼痛、躯体疼痛和内脏疼痛。在各种实施方案中，本文所述的制剂和方法用来治疗糖尿病性神经病、三叉神经痛、疱疹后遗疼痛和丘脑疼痛综合征(中枢性疼痛)。神经性疼痛常与伤害性疼痛共存，并且本发明的化合物和盐可以用来治疗混合疼痛状态，即神经性和伤害性疼痛的组合。例如，损伤组织和神经的创伤、烧伤(烧伤皮肤以及神经末梢)以及外部神经压迫可以引起神经性和伤害性疼痛。外部神经压迫的实例包括肿瘤神经压迫和来自压在神经上的椎间盘突出的坐骨神经痛。在其他实施方案中，所述制剂和方法用来治疗腰痛、癌症痛、骨关节炎痛、纤维肌痛和术后疼痛。在各种其他实施方案中，所述制剂和方法用来治疗与炎症相关的疼痛、骨痛和关节疾病。本发明的制剂和方法可以用来治疗由各种疾病状况引起的疼痛，包括但不限于手术或创伤后的疼痛、与内科疾病相关的疼痛等。
[0082]本发明包括可以给药以提供两种阿片样物质的制剂。本发明的目的是通过一种阿片样物质激活脑中的某些阿片样物质受体，以及在受体被第一阿片样物质占据后在某些时间点使第二阿片样物质到达。设计双阿片样物质的延长释放的片剂以完成这一点。例如，在包含羟考酮和吗啡的制剂中，需要延迟吗啡的释放直至羟考酮在受体处至少一个半小时，并且优选超过I小时。还需要以从CNS室消除大体上相同的速率重新供应羟考酮用于摄入脑。预期羟考酮的延迟和释放速率应当在本文所述的延迟的改进释放的团粒组分以及掺入该团粒的制剂(例如但不限于片剂和胶囊剂)中互相近似。
[0083]具有阿片样物质受体激动剂活性的化合物
[0084]所述药物制剂的组分可以包含具有阿片样物质受体激动剂活性的化合物。这类化合物可以具有针对μ_、K-、O-或δ-阿片样物质受体(包括其他分类的受体亚型)的激动剂活性。具有阿片样物质受体激动剂活性的化合物可以是天然存在的、半合成的或全合成的阿片剂化合物，其衍生物或类似物，或者其药学可接受的盐、酯或前药。天然存在的阿片剂是在罂粟的树脂中发现的生物碱化合物，并且包括吗啡、可待因和蒂巴因。半合成或全合成的阿片剂包括但不限于双氢吗啡、异可待因、双氢可待因、双氢吗啡酮(dihydrornorphinone)、二氢可待因酮、3，6- 二醋吗啡、吗啡酮(morphinone)、6_ 脱氧吗啡、海洛因、羟吗啡酮、羟考酮、6-亚甲基-双氢吗啡、氢可酮、埃托啡、bupemorphine、纳洛酮或纳曲酮。
[0085]具有μ -阿片样物质受体激动剂活性的化合物可以包括但不限于吗啡(以及结构上相关的类似物和衍生物)、阿维莫泮、丁丙诺啡、可待因、6-地索吗啡、双氢吗啡、二氢吗啡酮、双氢可待因、二氢可待因酮、3，6- 二醋吗啡、6-亚甲基-双氢吗啡、地芬诺酯、羟蒂巴酚、毒扁豆酚碱、埃托啡、芬太尼、氢可酮、左芬啡烷、美沙酮、羟吗啡酮、尼可吗啡、哌替啶、哌西那朵、他喷他多、蒂巴因和trimebutane。
[0086]具有K -阿片样物质受体激动剂活性的化合物可以包括但不限于阿西马多林、布托啡诺、布马佐辛、环佐辛、右美沙芬、强啡肽、依那朵林、酮佐辛、纳布啡、纳夫拉啡、norbuprenorphine、轻考酮、喷他佐辛、salvinorinA、2_methoxymethyl salvinorin B 及其乙氧基甲基和氟乙氧基甲基同系物、螺朵林以及替氟多。
[0087]具有δ-阿片样物质受体激动剂活性的化合物可以包括但不限于δ啡肽、ethoxymetopon、Ieu-脑啡肽、met-脑啡肽、mitragyna speciosa (kratom)、帽柱木喊、mitragynine-pseudoindoxyl N-phenethyl-14-norbuprenorphine、去甲氯氮平和7_spiroindanyloxymorphone0
[0088]在某些实施方案中，所述化合物选自吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、双氢可待因、双氢吗啡、羟吗啡酮、它们的混合物以及它们的药学可接受的盐。
[0089]盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐等。
[0090]所述药物制剂的组分可以包含超过一种化合物，其中所述超过一种化合物以一定重量比存在。例如，所述组分可以包含两种化合物，其中所述化合物以2:1、2:2、2:3、2:5、3:1或3:4重量比存在。
[0091]在具体实施方案中，所述化合物是约3:2重量比的吗啡和羟考酮，或者它们的药用盐。包含化合物的药物组合物可以以高达18mg吗啡和12mg羟考酮每剂量的总量给药，所述化合物包含约3:2重量比的吗啡和羟考酮，或者它们的药用盐。在一些实施方案中，包含化合物的药物制剂可以以高达约600mg吗啡或其药用盐以及约400mg羟考酮或其药用盐每天的量给药，所述化合物包含约3:2重量比的吗啡和羟考酮，或者它们的药用盐。
[0092]组分的释放特征谱和特征
[0093]所述药物制剂中的至少一种组分包含具有阿片样物质受体激动剂活性的化合物并具有控释特征谱。
[0094]所述制剂可以包含额外的组分，其中所述额外的组分可以具有所述化合物的即释特征谱或控释特征谱。
[0095]如本文所用，术语“即释”指其中用于吸收的化合物的释放基本上没有延迟的释放特征谱。
[0096]如本文所用，术语“控释”指其中与即释特征谱相比化合物的释放有修改的释放特征谱。控释特征谱的类型包括延迟释放、延长释放和脉冲释放特征谱。
[0097]如本文所用，术语“延迟释放”指其中用于吸收的化合物的释放有延迟的释放特征
-1'TfeP曰。
[0098]如本文所用，术语“延长释放”指其中活性化合物以这样的速率释放的释放特征谱:在约8小时、或约10小时、或约12小时、或约15小时、或约20小时、或约24小时、或约30小时、或约35小时或甚至更长的时间中，血液水平维持在治疗范围内，但是低于有毒水平。按照本发明的释放特征谱，术语“延长释放”与“即释”和“延迟释放”释放特征谱区分。如本文所用，“延迟-延长释放”指其中活性化合物的释放延迟，但是仍比“即释释放”释放特征谱延长更长的释放特征谱。
[0099]如本文所用，术语“脉冲释放”指其中化合物以间隔释放用于吸收的释放特征谱。
[0100]即释组分
[0101]即释组分可以提供化合物的总剂量的约1%_约50%通过所述药物制剂递送。例如，即释组分可以提供化合物的总剂量的至少约5%、或者约10%-约30%、或者约45%-约50%通过所述制剂递送。在可选实施方案中，即释组分提供化合物的总剂量的约2、4、5、10、15、20、
25、30、35、40、45或50%通过所述制剂递送。
[0102]即释组分可以是在给药后迅速分解以释放阿片样物质化合物的成分的混合物。这可以采用例如颗粒、粒子、粉末、液体和团粒的形式。
[0103]控释组分
[0104]控释组分可以提供化合物的总剂量的约30-95%通过所述药物制剂递送。例如，即释组分可以提供化合物的总剂量的约70-90%或约80%通过所述药物制剂递送。在可选实施方案中，控释组分提供化合物的总剂量的约30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95%通过所述制剂递送。
[0105]控释组分可以具有重复或单次给药后约1-约25小时，或者给药后约20、17、15、12、11、8、6、5、4、3、2 或 I 小时的 Tmax0
[0106]在某些实施方案中，控释组分可以具有重复给药后约4.5-约8小时、或者重复给药后约5-约6小时、或者重复给药后约6小时的Tmax。
[0107]控释组分可以具有重复给药后约10-约25小时，或者给药后约12、13、14、15、16、
17、18、19 或 20 小时的1^。
[0108]在某些实施方案中，控释组分可以具有重复给药后约13-约16小时、或者重复给药后约14小时的Tmin。
[0109]以50rpm在水中于37° C下在USP I型装置中测量时，控释组分的溶出在2小时后释放约O-约20%的化合物或其盐，或者在4小时后释放约15-约60%的化合物或其盐，或者在6小时后释放约25-约80%的化合物或其盐，或者在8小时后释放约35-约85%的化合物或其盐，或者在10小时后释放约45-约95%的化合物或其盐，或者在12小时后释放约60-约100%的化合物或其盐。
[0110]控释组分可以包含约2mg-约80mg化合物。当控释组分包含约2mg时,所述控释组分在重复给药后可以提供约1-约3ng/mL或者约2ng/mL的平均C_。在单次给药后，AUC24可以为约 14.7ng.hr/mL-约 23.0ng.hr/mL,或者约 15.8ng.hr/mL-约 21.0ng.hr/mL,或者约 17.1ng.hr/mL-约 19.7ng.hr/mL。
[0111]当控释组分包含约5mg时，所述控释组分在重复给药后可以提供约3-约7ng/mL或者约5ng/mL的平均Cmax。在单次给药后,AUC24可以为约40.2ng.hr/mL-约62.8ng *hr/mL,或者约 43.2ng.hr/mL-约 57.2ng.hr/mL,或者约 46.7ng.hr/mL-约 53.7ng.hr/mL。
[0112]当控释组分包含约IOmg时，所述控释组分在重复给药后可以提供约5-约15ng/mL或者约10ng/mL的平均Cmax。在单次给药后,AUC24可以为约80.5ng.1ι;/ιΛ-约125.9ng *hr/mL,或者约 86.6ng.hr/mL-约 114.8ng.hr/mL,或者约 93.7ng.hr/mL-约 107.7ng.hr/Π?Τ,η
[0113]当控释组分包含约20mg时，所述控释组分在重复给药后可以提供约10-约30ng/mL或者约20ng/mL的平均Cmax。在单次给药后，AUC24可以为约166.0ng.hr/mL-约259.3ng.hr/mL,或者约 178.5ng.hr/mL-约 236.6ng.hr/mL,或者约 193.0ng.hr/mL-约222.0ng.hr/mL。
[0114]当控释组分包含约40mg时，所述控释组分在重复给药后可以提供约25-约55ng/mL或者约40ng/mL的平均Cmax。在单次给药后，AUC24可以为约338.5ng.hr/mL-约528.9ng.hr/mL,或者约 363.9ng.hr/mL-约 482.3ng.hr/mL,或者约 393.5ng.hr/mL-约452.7ng.hr/mL。
[0115]当控释组分包含约80mg时，所述控释组分在重复给药后可以提供约50-约110ng/mL或者约80ng/mL的平均Cmax。在单次给药后，AUC24可以为约868.4ng.hr/mL-约1356.9ng.hr/mL,或者约 933.5ng.hr/mL-约 1237.5ng.hr/mL,或者约 1009.5ng.hr/mL-约 1161.5ng.hr/mL。
[0116]在一些实施方案中，控释组分在重复给药后提供约0.5-约40ng/mL或者约4_约15ng/mL 的平均 Cmin。
[0117]在某些实施方案中，Tmax、Tmin、平均Cmax和Cmin可以在通过稳态条件中重复给药后确定。如本文所用，术语“稳态”表示给定药物的血浆水平已达到，并且用随后剂量的所述药物将其维持在一定水平，该水平在或高于最低有效治疗水平并低于化合物的最低有毒血浆水平。对于阿片样物质镇痛剂如羟考酮，最低有效治疗水平会通过给定患者中实现疼痛缓解的量部分确定。医学领域的技术人员会理解疼痛测量是高度主观的，并且在患者之间可以出现巨大的个体差异。很 显然，每个剂量的给药之后，浓度通过最大然后再次降至最小。
[0118]稳态可以描述如下:在时间t=0(第一剂量给药的时间)浓度C也为O。然后浓度通过第一最大，然后降至第一最小。在浓度降至O之前，将另一剂量给药，从而浓度的第二次增加不从O开始。在这个第一浓度最小的基础上，将第二剂量给药后，曲线通过第二最大(其在第一最大之上)，并且降至第二最小(其在第一最小之上)。因此，由于重复剂量以及相关的活性物质的逐步累积，血液血浆曲线逐步上升，直至其稳定至吸收和消除平衡的点。吸收和消除平衡并且浓度在定义的最小和定义的最大之间不断振荡的这种状态称为稳态。
[0119]组分的活性物质
[0120]所述一种或多种额外的组分可以包含一种或多种活性物质。例如，所述活性物质可以是如本文讨论的具有阿片样物质受体激动剂活性的任何化合物。
[0121]所述活性物质还可以包含一种或多种非阿片样物质镇痛化合物，或者一种或多种非阿片样物质镇痛化合物与一种或多种具有阿片样物质受体激动剂活性的化合物或者它们的药学可接受的盐、酯或前药的混合物。非阿片样物质镇痛化合物可以发挥作用以通过与结合至阿片样物质受体无关的其他机制来缓解疼痛。例如，所述非阿片样物质镇痛化合物可以是非留类抗炎化合物(NSAID)，其实例包括但不限于吡罗昔康、氯诺昔康(1moxicam)、替诺昔康、水杨酸(阿司匹林)和其他水杨酸盐如二氟尼柳；2_芳基丙酸如布洛芬、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬(flubiprofen)、酮洛芬、铜咯酸、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、噻洛芬酸和舒洛芬；正芳基邻氨基苯甲酸如甲芬那酸(metenamicacid)和甲氧芬那酸；芳基链烷酸如双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、依托度酸、吲哚美辛(idomethacin)、舒林酸和托美丁等；或者它们的混合物。
[0122]非阿片样物质镇痛化合物还可以是C0X-1或C0X-2抑制剂化合物，包括但不限于
塞来考昔(Celebrex")、艾托考昔、芦米考昔、帕瑞考昔、罗非考昔、伐地考昔或它们的混合
物。非阿片样物质镇痛剂还可以是钙通道结合剂如加巴喷丁或普瑞巴林，或者它们的衍生物、类似物或前药，或者它们的混合物。
[0123]在某些实施方案中，非镇痛化合物为加巴喷丁酯(Solzira?)，其为加巴喷丁的前药，化学名为1-[[[[1-(2_甲基-1-氧代丙氧基)乙氧基]羰基]氨基]甲基]环己烷乙酸。加巴喷丁、普瑞巴林和加巴喷丁酯的结构如下所示:
[0124]FORMULA[0125]所述活性物质还可以是一种或多种混合阿片样物质化合物，或者一种或多种混合阿片样物质化合物与一种或多种具有阿片样物质受体激动剂活性的化合物或者它们的药学可接受的盐、酯或前药的混合物。混合阿片样物质化合物是通过用接头组分将两种或更多种阿片样物质化合物共价结合在一起而形成的化合物。接头组分可以是稳定的，或者可以在生理条件下水解以提供母体阿片样物质化合物。混合阿片样物质化合物描述于2009年2月18日提交的Holaday等人的美国临时申请系列号61/153，537。混合阿片样物质化合物还描述于Portoghese等人的国际专利申请公开第W02006/073396号。
[0126]混合阿片样物质化合物可以包含通过共价接头组分连接的两种或更多种具有阿片样物质受体激动剂活性的化合物。混合阿片样物质化合物还可以包含连接至非阿片样物质活性物质(包括但不限于如上文所述的非阿片样物质镇痛化合物)的具有阿片样物质受体激动剂活性的化合物。在一些实施方案中，所述非阿片样物质活性物质为加巴喷丁、普瑞巴林或加巴喷丁酯。
[0127]混合阿片样物质化合物可以包含通过共价接头键合在一起的两种或更多种阿片剂化合物。所述阿片剂化合物可以包括但不限于上文所述的阿片剂化合物。
[0128]活性化合物可以通过各种化学键键合至接头组分，优选在活性物质上不妨碍活性物质的生物学活性的位置。通常，活性物质可以通过活性化合物上的反应基团键合至接头或者在可以被激活以与接头组分反应的位置键合。
[0129]组分制备
[0130]为了获得本文所述的药物组合物的组分，以适当浓度使用赋形剂的组合以提供特性和期望的药物动力学。用于本文所述的药物组合物的赋形剂可商购，并且列于USP或NF。选择有助于每种活性即释组分的功能和目的并且还有助于最终组分的赋形剂。技术人员会理解所用的这些赋形剂的浓度可以如期望地增加或减少以增加或减少最终阿片样物质制剂中的特定特性。本文所用的包衣材料也可商购并列于USP或NF，USP或NF援引加入本文。
[0131]用来制备本文所述的化合物-阿片样物质延长释放片剂的技术是已知的药物制备方法的组合。用于制备每种活性即释的单元过程已用于几种可商购的产品，因此可大规模化。制备化合物-阿片样物质延长释放片剂的两个重要方面是不同类型的延迟的改进释放的团粒的制备和性能。在双阿片样物质羟考酮/吗啡化合物产物的实例中，延迟的改进释放的羟考酮团粒和延迟的改进释放的吗啡团粒的制备和性能的重要性相似。这些团粒应当在片剂压实后与自由流动的未压片的团粒表现相同。这个重要特征最好通过充分塑化包衣网络来完成以避免片剂压实期间在加压下包衣的开裂和脆性断裂。
[0132]加入用于即释组分的化合物的材料可以是但不限于微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、壳聚糖、羟基壳聚糖、羟甲基化壳聚糖、交联的壳聚糖、交联的羟甲基壳聚糖、麦芽糖糊精、甘露醇、山梨醇、右旋糖、麦芽糖、果糖、葡萄糖、左旋糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、丙烯酸衍生物(卡波普、尤特奇等)、聚乙二醇如低分子量PEG(PEG2000-10000)以及具有20，000道尔顿以上的分子量的高分子量PEG (Polyox)。这些材料以1.0-60%(W/W)的范围存在可 以是有用的。
[0133]此外，在这个系统中具有其他成分可以是有用的，以便在摄取或给药后辅助药物的溶出或组分的分解。这些成分可以是表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、单甘油酸钠、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、硬脂酸甘油酯、甘油单油酸酯、单丁酸甘油酯，非离子表面活性剂之一如表面活性剂的普流罗尼克线，或者具有表面活性特性的任何其他材料，或者上述物质的任何组合。这些材料可以以0.05-15%(ff/W)的比例存在。
[0134]控释组分中的材料与即释组分中的材料相同，但是有额外的聚合物整合入组分，或者作为团粒或颗粒上的包衣。可用于这个目的的材料的种类可以是但不限于乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、硝化纤维素、尤特奇R、和尤特奇RL、卡波普、或者具有超过8，000道尔顿的分子量的聚乙二醇。这些材料可以以4-20% (W/W)的浓度存在。
[0135]在某些实施方案中，组分可以具有pH敏感的延迟释放特征谱或非pH敏感的延迟释放特征谱。PH敏感的延迟释放组分中的材料可以与即释组分中的材料相同，但是有额外的聚合物整合入组分，或者作为团粒或颗粒上的包衣。可用于这个目的的材料的种类可以是但不限于醋酞纤维素、尤特奇L和纤维素衍生物的其他邻苯二甲酸盐。这些材料可以以4-20% (W/W)的浓度存在。
[0136]pH敏感的延迟释放组分中的材料可以与即释组分中的材料相同，但是有额外的聚合物整合入组分，或者作为团粒或颗粒上的包衣。可用于这个目的的材料的种类可以是但不限于具有4，000道尔顿以上分子量的聚乙二醇(PEG)(碳蜡、Polyox)、蜡如白蜡或蜂蜡、石蜡、丙烯酸衍生物(尤特奇)、丙二醇以及乙基纤维素。通常，这些材料可以以这种组分的0.5-25%(W/W)的范围存在。
[0137]药物制剂
[0138]所述药物制剂可以包含一种或多种组分，所述组分具有一种或多种释放特征谱。每种组分可以包含相同的化合物，可以包含不同的化合物或它们的混合物(例如，在相同制剂内，一些组分具有相同的化合物，其他组分具有不同的化合物)。此外，组分可以包含如本文所述的活性物质。
[0139]例如，所述制剂可以包含至少一种组分，其中所述一种组分具有控释特征谱。
[0140]所述制剂还可以包含至少两种组分(第一和第二组分)，其中每种组分具有不同的释放特征谱。例如，所述至少两种组分中的第二种在第一组分后至少I小时开始释放其中所含的化合物，由此释放的开始一般在从第一组分开始释放化合物后不超过6小时发生。
[0141]所述制剂还可以包含至少三种组分(第一、第二和第三组分)。第一组分可以是即释组分，由此释放化合物的开始在所述制剂给药后基本上不延迟。第二和第三组分是控释组分，从而化合物的释放可以延迟。控释组分可以是pH敏感或非pH敏感的延迟组分，这取决于制剂的类型。从延迟释放组分释放的化合物可以延迟直至开始从即释组分释放化合物之后。例如，从第二组 分释放的化合物可以在从即释组分释放的化合物可以达到血清中的Cniax后的时间达到C_。从第三组分释放的化合物可以在从第二组分释放的化合物的Cniax之后达到血清中的Cniax。
[0142]在某些实施方案中，即释组分可以在约0.5-约2小时内产生由此释放的化合物的Cniax，而第二组分在不超过约4小时中产生由此释放的化合物的C_。一般来说，这样的第二组分的Cmax可以在所述制剂给药后不早于2小时达到；然而，可以通过调整本文所述的赋形剂和/或包衣的浓度来在较短时间中达到Cmax,以便获得具有期望的药物动力学特征谱的制剂。
[0143]在某些实施方案中，从第三组分释放化合物可以在开始从第一和第二组分释放化合物之后开始。在一些实施方案中，从第三组分释放的化合物的Cniax可以在8小时内达到。
[0144]所述制剂还可以包含至少4种组分(第一、第二、第三和第四组分)，所述至少4种组分中的每种具有不同的释放特征谱。例如，从所述至少4种不同组分中的每种释放的化合物可以在不同时间达到Cmax。
[0145]所述制剂还可以包含至少5种组分(第一、第二、第三、第四和第五组分)。第一组分可以是第一化合物或第一组化合物的即释组分，而第二和第三组分可以是第一化合物或第一组化合物的控释组分。第四和第五组分可以是第二化合物或第二组化合物的控释组分。例如，在某些实施方案中，第一化合物可以为羟考酮，而第二化合物可以为吗啡。
[0146]在某些实施方案中，所述制剂可以为胶囊形式，包含分离的片剂或团粒形式的组分。因此，例如，即释组分可以为片剂或团粒形式，而控释组分可以为其他片剂或团粒形式，其各自提供其中所含化合物的控释，从而在不同时间达到从各团粒或包含团粒的片剂释放的化合物的Cmax，并且在少于12小时中达到所述制剂的Cmax。
[0147]在某些实施方案中，所述药物制剂本身包含控释特征谱。例如，可以在所述制剂给药之后约20、17、15、12、11、8、6、5、4、3、2或I小时内达到从所述制剂释放的所有化合物的Cmax。在一些实施方案中，可以在所述制剂给药之后少于2、1或0.5小时内达到Cmax。在其他实施方案中，可以在所述组分给药之后大于4.5、5、6、7、8、9或10小时内达到Cmax。
[0148]所述制剂可以在重复或单次给药后具有约1-约25小时的Tmax,或者在给药后具有约 20、17、15、12、11、8、6、5、4、3、2 或 I 小时的 Tmax0
[0149]在某些实施方案中，Tmax可以为重复给药后约4.5-约8小时，或者约5-约6小时，或者约6小时。在一些实施方案中，重复给药在稳态条件中进行。
[0150]所述制剂可以包含约Img-约IOOmg化合物，或者可以包含约2mg-约80mg化合物。当所述制剂包含约2mg时，所述控释组分在重复给药后可以提供约1-约3ng/mL或者约2ng/mL的平均Cmax。在单次给药后，AUC24可以为约14.7ng.hr/mL-约23.0ng.hr/mL,或者约 15.8ng.hr/mL-约 21.0ng.hr/mL，或者约 17.1ng.hr/mL-约 19.7ng.hr/mL。
[0151]当所述制剂包含约5mg时，所述控释组分在重复给药后可以提供约3-约7ng/mL或者约5ng/mL的平均Cmax。在单次给药后,AUC24可以为约40.2ng.hr/mL-约62.8ng *hr/mL,或者约 43.2ng.hr/mL-约 57.2ng.hr/mL,或者约 46.7ng.hr/mL-约 53.7ng.hr/mL。
[0152]当所述制剂包含约IOmg时,所述控释组分在重复给药后可以提供约5-约15ng/mL或者约10ng/mL的平均Cmax。在单次给药后,AUC24可以为约80.5ng.1ι;/ιΛ-约125.9ng *hr/mL,或者约 86.6ng.hr/mL-约 114.8ng.hr/mL,或者约 93.7ng.hr/mL-约 107.7ng.hr/Π?Τ,η
[0153]当所述制剂包含约20mg时，所述控释组分在重复给药后可以提供约10-约30ng/mL或者约20ng/mL的平均Cmax。在单次给药后，AUC24可以为约166.0ng.hr/mL-约259.3ng.hr/mL,或者约 178.5ng.hr/mL-约 236.6ng.hr/mL,或者约 193.0ng.hr/mL-约222.0ng.hr/mL。
[0154]当所述制剂包含约40mg时，所述控释组分在重复给药后可以提供约25-约55ng/mL或者约40ng/mL的平均Cmax。在单 次给药后，AUC24可以为约338.5ng.hr/mL-约528.9ng.hr/mL,或者约 363.9ng.hr/mL-约 482.3ng.hr/mL,或者约 393.5ng.hr/mL-约452.7ng.hr/mL。
[0155]当所述制剂包含约80mg时，所述控释组分在重复给药后可以提供约50-约110ng/mL或者约80ng/mL的平均Cmax。在单次给药后，AUC24可以为约868.4ng.hr/mL-约1356.9ng.hr/mL,或者约 933.5ng.hr/mL-约 1237.5ng.hr/mL,或者约 1009.5ng.hr/mL-约 1161.5ng.hr/mL。
[0156]在某些实施方案中，Cniin可以在稳态条件中给药组分后约12-约18小时内出现。在一些实施方案中，Cmin可以在所述制剂给药后约12、13、14、15、16、17、18、19或20小时出现。在一些实施方案中，Cmin可以在所述制剂给药后少于约10、9、8、7、6、5或4小时出现。在一些实施方案中，Cmin可以在所述制剂给药后大于约14、15、16、17、18、19或20小时出现。在特定实施方案中，在给药后超过约12小时出现的Cniin可以在尚未被吸收入血流的制剂给药后长达约1、2、3或4小时出现。
[0157]在某些实施方案中，所述制剂可以具有重复给药后约10-约25小时，或者给药后约 12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 小时的 Tmin0
[0158]在某些实施方案中，所述制剂可以具有重复给药后约13-约16小时、或者重复给药后约14小时的Tmin。
[0159]在一些实施方案中，所述制剂在重复给药后可以提供约0.5-约40ng/mL或者约4-约 15ng/mL 的平均 Cmin。
[0160]以50rpm在水中于37° C下在USP I型装置中测量时，所述制剂的溶出在2小时后释放约O-约20%的化合物或其盐，或者在4小时后释放约15-约60%的化合物或其盐，或者在6小时后释放约25-约80%的化合物或其盐，或者在8小时后释放约35-约85%的化合物或其盐，或者在10小时后释放约45-约95%的化合物或其盐，或者在12小时后释放约60-约100%的化合物或其盐。
[0161]应当理解当在本文中公开制剂在另一组分之后开始释放时，这类术语表示所述制剂设计并旨在产生这样较晚开始的释放。然而，本领域知道，尽管有这样的设计和意图，但是可能出现化合物的一些“渗漏”。这样的“渗漏”不是如本文所用的“释放”。
[0162]在具体实施方案中，所述药物制剂可以包含一种或多种组分，所述一种或多种组分包含2:1、2:2、2:3、2:5、3:1或3:4重量比的两种阿片样物质化合物。在某些实施方案中，所述组分可以包含约3:2重量比的吗啡和羟考酮。
[0163]例如，所述药物制剂可以包含控释组分和即释组分，所述控释组分包含吗啡和羟考酮的混合物，所述即释组分包含羟考酮。在一些实施方案中，即释组分中的羟考酮的Tmax可以为摄取后约10分钟至约I小时。在其他实施方案中，Tfflax为约10分钟至约30分钟或45分钟。控释组分可以以较慢的速率在较长的时间中释放。例如，在一些实施方案中，控释组分可以在12小时中释放有效量的吗啡和羟考酮的混合物。在其他实施方案中，控释组分可以在4小时中或8小时中释放有效量的吗啡和羟考酮。在其他实施方案中，控释组分可以在15、18、24或30小时中释放有效量的吗啡和羟考酮。
[0164]在一些实施方案中，较晚释放的活性物质可以从药物制剂脉冲释放，从而化合物的脉冲在摄取该制剂后间隔释放。例如，在某些实施方案中，控释组分可以在摄取后约0.5-1小时释放第一脉冲的较晚释放的活性物质，然后在摄取后约4小时后释放第二脉冲，并且在摄取后约8小时后释放药物的第三脉冲。
[0165]制剂制备
[0166]在一方面，所述药物组合物是用于口服给药的片剂和胶囊。这些片剂或胶囊可以包含常规赋形剂如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或湿润剂。在一方面，根据本领域公知的方法将片剂或胶囊包衣。
[0167]最佳地，用于这个目的的造粒在压实期间是高度可变形的，从而尽可能最小化指定的释放时间之前来自包衣团粒的任何渗漏。在一实施方案中，可以期望具有短暂滞后，或者初始突发延迟，或者在所述制剂的即释团部分中释放羟考酮。在一些实施方案中，片剂重量少于约 500mg、约 450mg、约 400mg、约 350mg、约 300mg、约 250mg、约 200mg、约 150mg、约lOOmg、约50mg、约25mg或约10mg，并且药物负荷是制剂的约20%、约15%、约10%、约5%(w/w)或更少。在一实施方案中，目的是具有尽可能高效的片剂大小，同时提供片剂中的团粒的良好均匀性和完整性。
[0168]用于本发明的片剂的崩解剂没有特别限制，只要其是用于药物制品的崩解剂。实例可以包括交聚维酮、晶态纤维素、具有低取代度的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、部分预胶化淀粉以及羟丙基淀粉。可以使用这些崩解剂中的一种或两种或更多种。特别优选交聚维酮。用于包衣本发明的颗粒的崩解剂的种类可以与颗粒内所用的相同或不同。
[0169]用于本发明的片剂的药学可接受的添加剂的实例可以包括赋形剂、润滑剂、pH调节剂、遮味剂、甜味剂、酸化剂、制冷剂、起泡剂、防腐剂、流化剂、抗氧化剂、着色剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、香料、粘合剂以及药物增溶剂。本领域技术人员可以立即列出这些添加剂的具体实例。
[0170]这些添加剂可以适当地配制在颗粒内、在用崩解剂包衣的颗粒外、在崩解剂的包衣中以及在所有这些中，只要它们不损害本发明的优点。
[0171]用于药物制品的任何润滑剂可以无限制地使用。用于本发明的片剂的润滑剂的实例可以包括轻质无水硅酸、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸铝、单硬脂酸铝、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、硬脂酰醇富马酸钠、十八烷醇、滑石、二氧化钛、含水二氧化硅、硅酸镁、合成硅酸铝、磷酸氢钙、硬化蓖麻油、硬化菜籽油、巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡以及十二烷基硫酸钠。可以使用这些润滑剂中的一种或两种或更多种。在这些润滑剂中，优选使用选自轻质无水硅酸和硬脂酸镁的一种或多种润滑剂。特别地，优选包含在颗粒内的硅酸酐和包含在颗粒外的硬脂酸镁的组合。
[0172]当所述制剂为片剂形式时，片剂的形状没有特定限制，只要其可以利用普通制备装置或具有一些修改的制备装置毫无困难地制备。片剂的一般概念的圆片形可以认为是典型实例。整个大小没有特别限制。例如，较短的直径(圆片片剂的直径)适合在6-20mm的范围中，优选8-12mm。厚度也没有特别限制，但是适合为l-lOmm，优选2_8mm。
[0173]在一些实施方案中，可以期望具有初始的短延迟，这通过将还用作遮味剂的延迟释放包衣加入片剂来完成。如果期望，这种包衣可以是白色或有色或透明或不透明的。如果期望，识别NDC码(美国)或相似的识别码也可以印在片剂上。
[0174]用于本发明的片剂的化合物可以用薄膜包衣剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂等包衣，这取决于其特性，并且可以加入增塑剂。
[0175]抗滥用特性
[0176]在本发明的另一方面，本文所述的药物组合物具有可用于阻止它们用于产生可能用于非医疗用途的组合物或者作为滥用药物的特性。
[0177]有意或无意干预(tamper)延长释放制剂会迅速递送大剂量(将缓释产物转化为即释形式的结果)并产生深远的各种严重和危及生命的副作用，包括呼吸抑制和衰竭、镇静、心血管虚脱、昏迷和死亡。
[0178]成瘾者和休闲吸毒者通常通过各种给药途径使用延长释放的阿片样物质。常用方法包括(a)肠胃外(例如，静脉内注射)、(b)鼻内(例如，吸食)和(C)间断性或重复口服摄取完整或压碎的片剂或胶囊。
[0179]滥用的一种模式包括从组分提取阿片样物质，这是通过首先将片剂或胶囊与合适的溶剂(例如，水或醇)混合，然后过滤和/或从混合物提取阿片样物质组分用于静脉内注射。滥用延长释放的阿片样物质的另一种模式包括将药物溶于水、醇或另一“休闲溶剂”以加速其释放并口服摄取内容物，以便提供高峰浓度和最大欣快效果。
[0180]术语“干预”表示通过机械、热和/或化学方式的任何操作，其改变组分的物理特性，例如，如果为缓释形式，将阿片样物质释出用于即释，或者使得阿片样物质激动剂可用于不当用途，如通过可选途径给药，如肠胃外给药。干预可以例如通过压碎、剪切、研磨、机械提取、溶剂提取、溶剂浸泡、燃烧、加热或它们的任何组合。
[0181]在本发明的上下文中，术语“滥用”、“阿片样物质激动剂滥用”或“阿片样物质滥用”在指引起这样的阿片样物质激动剂的效果时包括单独或联合其他药物间歇使用、休闲使用和长期使用阿片样物质激动剂:(i)以不符合标准医疗实践的量或者通过不符合标准医疗实践的方法和途径；(ii)在合格的医疗专业人士提供的使用的具体说明书的范围之外在合格的医疗专业人士的监督之外；(iv)在药物的合法制造商提供的批准的适当使用的说明书之外；(V)不在作为药剂用于医疗用途的具体批准的组分中；(vi)有强烈的愿望并努力获得；(vii)有强迫性使用的证据；(viii)通过操纵医疗系统获得，包括伪造医疗史、症状强度、疾病严重程度、患者身份、医生购物、处方伪造；(ix)受损的使用控制；(x)不管伤害；(xi)通过从非医疗来源采购；(xii)通过销售或者通过个体转移入非医疗供应链；(xiii)医疗未批准或不期望的情绪改变目的。
[0182]术语“抗滥用”、“滥用阻止”和“阻止滥用”在本发明的上下文中可交换使用，并且包括这样的药物组合物和方法:(i)抵抗、阻止、劝阻、减少、延迟和/或阻挠有意、无意或偶然物理操纵或干预组分(例如，压碎，剪切，研磨，咀嚼，溶出，熔解，针穿刺，吸入，吹入，通过机械、热和化学方法提取和/或过滤)；(ii)抵抗、阻止、劝阻、减少、延迟和/或阻挠在合格的医疗专业人士提供的使用的具体说明书的范围之外、在合格的医疗专业人士的监督之外以及在药物的合法制造商提供的批准的适当使用的说明书之外有意、无意或偶然使用或滥用组分(例如，静脉内使用、鼻内使用、吸入使用和口服摄取以提供高峰浓度)
抵抗、阻止、劝阻、减少、延迟和/或阻挠有意、无意或偶然将本发明的延长释放组分转化为更即时释放的形式；(iv)抵抗、阻止、劝阻、减少、延迟和/或阻挠休闲吸毒者、成瘾者和具有成瘾病症的疼痛患者寻求生理和心理效果的有意或医源性增加；(V)抵抗、阻止、劝阻、减少、延迟和/或阻挠尝试偷偷将组分给予第三方(例如，在饮料中)；(vi)抵抗、阻止、劝阻、减少、延迟和/或阻挠尝试通过操纵医疗系统和从非医疗来源获得组分；(vii)抵抗、阻止、劝阻、减少、延迟和/或阻挠组分销售或转移入非医疗供应链以及用于医疗未批准或不期望的情绪改变目的；(viii)抵抗、阻止、劝阻、减少、延迟和/或阻挠有意、无意或偶然尝试以其他方式改变制造商期望的组分的物理、药学、药理学和/或医学特性。
[0183]当干预药物制剂的组分时，药物制剂减少以即释形式释放的阿片样物质激动剂的量，这又减少组分的阿片样物质的欣快、愉快、强化、奖励、情绪改变和有毒效果。
[0184]在具体实施方案中，如果干预，使用某些赋形剂如聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon30)或聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL?)或十二烷基硫酸钠产生不可用的胶状物质。添加水性或水醇溶剂会使得粉碎的赋形剂和药物混合物变为胶状物质，这对阿片样物质的轻易提取造成困难。混合甲基丙烯酸聚合物和纤维素聚合物的乳浮是引起本发明的这种特征的主要成分的实例。
[0185]产生抗滥用的阿片样物质组合物的其他方法在美国公开专利申请US20090082466中提供，其教导整体援引加入本文。
[0186]制剂给药
[0187]本发明的一方面是一种用于治疗疼痛的方法，所述方法包括给药本文所述的制剂。
[0188]所述制剂可以例如通过任何以下给药途径给药:舌下、口腔、经粘膜、透皮、肠胃外、口服等。在某些实施方案中，所述制剂可以以适合口服给药的方式制备。因此，例如，对于口服给药，每种组分可以用作团粒、颗粒、粉末、液体或粒子，然后其形成单一药物产品，例如，在胶囊中，或者包埋于片剂中，或者悬浮于液体中用于口服给药。如本文所用，术语“制剂”还指包含至少一种组分的单一药物产品。
[0189]在某些实施方案中，所述制剂用于口服给药，并且可以为片剂或胶囊形式或者为多单位组分形式。所述制剂可以适合每天口服给药1-6次，通常每天1-4次，如每天1-3次、2次，或者每天一次。在本文的上下文中，术语“每天一次”旨在表示仅必需将药物组合物每天给药一次，以便获得有效治疗量的化合物以提供合适的治疗应答。
[0190]通过所述制剂的给药提供的化合物的最终剂量以重量计可以为约100!^、约95mg、约 90mg、约 85mg、约 80mg、约 75mg、约 70mg、约 65mg、约 60mg、约 55mg、约 50mg、约45mg、约 40mg、约 35mg、约 30mg、约 25mg、约 20mg、约 15mg、约 12mg、约 10mg、约 8mg、约 5mg、约 4，mg、约 3mg、约 2mg 或约 Img。
[0191]阿片样物质化合物的剂量取决于特定物质，用组合物治疗的人或动物的年龄、体重条件等。所有这些因素是本领域技术人员公知的。
[0192]实施例.
[0193]参考以下实施例可以更容易地理解本发明，实施例通过说明的方式提供而不是为了限制本发明。
[0194]实施例1:阿片样物质组分
[0195]开发用于药物制剂的组分，如表1-8所示。
[0196]表1:靶组分1(羟考酮):
[0197]
【权利要求】
1.一种用于治疗人的疼痛的药物制剂，其包含一种或多种阿片样物质组分，其中: (a)所述一种或多种阿片样物质组分包含一种或多种释放特征谱； (b)至少一种所述阿片样物质组分是包含阿片样物质的控释阿片样物质组分，其中所述阿片样物质为羟考酮或其盐； 其中所述药物制剂在重复给药后提供约4.5-约8小时的至最大羟考酮或其盐的血浆浓度的时间(Tmax)。
2.权利要求1的药物制剂，其中所述控释阿片样物质组分还包含一种或多种选自以下组中的额外的阿片样物质:吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、双氢可待因、双氢吗啡、羟吗啡酮、它们的混合物以及它们的盐。
3.权利要求1的药物制剂，其中当包含约2mg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述制剂在单次给药后提供约14.7ng.hr/mL-约23.0ng.hr/mL的约O-约24小时的曲线下面积(AUC24)。
4.权利要求3的药物制剂，其配制为不同于约2mg的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与2mg AUC24成比例的AUC24。
5.权利要求1的药物制剂，其中当包含约2mg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述制剂在稳态条件中重复给药后提供约1-约3ng/mL的平均最大羟考酮或其盐的血浆浓度(Cniax)。
6.权利要求5的药物制剂，其配制为不同于约2mg的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与2mg Cmax成比例的Cmax 。
7.权利要求1的药物制剂，其中当包含约5mg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述制剂在单次给药后提供约40.2ng.hr/mL-约62.8ng.hr/mL的约O-约24小时的曲线下面积(AUC24)。
8.权利要求7的药物制剂，其配制为不同于约5mg的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与5mg AUC24成比例的AUC24。
9.权利要求1的药物制剂，其中当包含约5mg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述制剂在稳态条件中重复给药后提供约3-约7ng/mL的平均最大羟考酮或其盐的血浆浓度(Cmax)。
10.权利要求9的药物制剂，其配制为不同于约5mg的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与5mg Cmax成比例的(:_。
11.权利要求1的药物制剂，其中当包含约IOmg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述制剂在单次给药后提供约80.5ng.hr/mL-约125.9ng.hr/mL的约O-约24小时的曲线下面积(AUC24)。
12.权利要求11的药物制剂，其配制为不同于约IOmg的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与IOmg AUC24成比例的AUC24。
13.权利要求1的药物制剂，其中当包含约IOmg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述制剂在稳态条件中重复给药后提供约5-约15ng/mL的平均最大羟考酮或其盐的血浆浓度(Cmax)。
14.权利要求13的药物制剂，其配制为不同于约IOmg的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与IOmg Cmax成比例的Cmax。
15.权利要求1的药物制剂，其中当包含约20mg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述制剂在单次给药后提供约166.0ng.hr/mL-约259.3ng.hr/mL的约O-约24小时的曲线下面积(AUC24)。
16.权利要求15的药物制剂，其配制为不同于约20mg的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与20mg AUC24成比例的AUC24。
17.权利要求1的药物制剂，其中当包含约20mg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述制剂在稳态条件中重复给药后提供约10-约30ng/mL的平均最大羟考酮或其盐的血浆浓度(Qnax)。
18.权利要求17的药物制剂，其配制为不同于约20mg的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与20mg Cmax成比例的Cmax。
19.权利要求1的药物制剂，其中当包含约40mg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述制剂在单次给药后提供约338.5ng.hr/mL-约528.9ng.hr/mL的约O-约24小时的曲线下面积(AUC24)。
20.权利要求19的药物制剂，其配制为不同于约40mg的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与40mg AUC24成比例的AUC24。
21.权利要求1的药物制剂，其中当包含约40mg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述制剂在稳态条件中重复给药后提供约25-约55ng/mL的平均最大羟考酮或其盐的血浆浓度(Qnax)。
22.权利要求21的药物制剂，其配制为不同于约40mg的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与40mg Cmax成比例的Cmax。
23.权利要求1的药物制剂，其中当包含约80mg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述制剂在单次给药后提供约868.4ng.hr/mL-约1356.9ng.hr/mL的约O-约24小时的曲线下面积(AUC24)。
24.权利要求23的药物制剂，其配制为不同于约SOmg的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与80mg AUC24成比例的AUC24。
25.权利要求1的药物制剂，其中当包含约SOmg的总剂量的羟考酮或其盐时，所述制剂在稳态条件中重复给药后提供约50-约110ng/mL的平均最大羟考酮或其盐的血浆浓度(Qnax)。
26.权利要求25的药物制剂，其配制为不同于约SOmg的总剂量的羟考酮或其盐，并且具有与80mg Cmax成比例的Cmax。
27.权利要求1的药物制剂，其包含第二控释阿片样物质组分。
28.权利要求27的药物制剂，其中所述第二控释阿片样物质组分包含选自以下组中的阿片样物质:吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、双氢可待因、双氢吗啡、羟吗啡酮、它们的混合物以及它们的盐。
29.权利要求1的药物制剂，其包含即释阿片样物质组分。
30.权利要求29的药物制剂，其中所述即释阿片样物质组分包含选自以下组中的阿片样物质:吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、双氢可待因、双氢吗啡、羟吗啡酮、它们的混合物以及它们的盐。
31.权利要求30的药物制剂，其中所述即释阿片样物质组分中的阿片样物质为吗啡或其盐。
32.权利要求31的药物制剂，其中所述制剂中总吗啡或其盐与总羟考酮或其盐的重量比为约3:2吗啡或其盐比羟考酮或其盐。
33.权利要求1的药物制剂，其包含第二阿片样物质组分和第三阿片样物质组分，其中: (a)所述第二阿片样物质组分为即释阿片样物质组分，并且包含具有K激动剂活性的阿片样物质；并且 (b)所述第三阿片样物质组分为控释阿片样物质组分，并且包含具有μ激动剂活性的阿片样物质。
34.权利要求33的药物制剂，其中具有K激动剂活性的阿片样物质为羟考酮或其盐。
35.权利要求33的药物制剂，其中具有μ激动剂活性的阿片样物质为吗啡或其盐。
36.权利要求1的药物制剂，其中所述控释阿片样物质组分包含吗啡或其盐。
37.权利要求36的药物制剂，其中所述控释阿片样物质组分包含量为约3:2重量比的吗啡或其盐和羟考酮或其盐。
38.权利要求1的药物制剂，其中以约50rpm在水中于约37°C下在USP I型装置中测量时，所述制剂的溶出在2小时后释放约O-约20%的羟考酮或其盐。
39.权利要求1的药物制剂，其中以约50rpm在水中于约37°C下在USP I型装置中测量时，所述制剂的溶出在4小时后释放约15-约60%的羟考酮或其盐。
40.权利要求1的药物 制剂，其中以约50rpm在水中于约37°C下在USP I型装置中测量时，所述制剂的溶出在6小时后释放约25-约80%的羟考酮或其盐。
41.权利要求1的药物制剂，其中以约50rpm在水中于约37°C下在USP I型装置中测量时，所述制剂的溶出在8小时后释放约35-约85%的羟考酮或其盐。
42.权利要求1的药物制剂，其中以约50rpm在水中于约37°C下在USP I型装置中测量时，所述制剂的溶出在10小时后释放约45-约95%的羟考酮或其盐。
43.权利要求1的药物制剂，其中以约50rpm在水中于约37°C下在USP I型装置中测量时，所述制剂的溶出在12小时后释放约60-约100%的羟考酮或其盐。
44.一种用于人吸收的具有阿片样物质受体激动剂活性的一种或多种化合物的控释方法，其中所述方法包括给药包含一种或多种组分的药物制剂，其中: (a)所述一种或多种阿片样物质组分包含一种或多种释放特征谱； (b)至少一种所述阿片样物质组分是包含阿片样物质的控释阿片样物质组分，其中所述阿片样物质为羟考酮或其盐； 其中所述药物制剂在重复给药后提供约4.5-约8小时的至最大羟考酮或其盐的血浆浓度的时间(Tmax)。
45.一种治疗人的疼痛的方法，所述方法包括给药包含一种或多种组分的药物制剂，其中: (a)所述一种或多种阿片样物质组分包含一种或多种释放特征谱； (b)至少一种所述阿片样物质组分是包含阿片样物质的控释阿片样物质组分，其中所述阿片样物质为羟考酮或其盐； 其中所述药物制剂在重复给药后提供约4.5-约8小时的至最大羟考酮或其盐的血浆浓度的时间(Tmax)。
【文档编号】A61K9/50GK103476403SQ201180056278
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2011年9月23日 优先权日:2010年9月24日
【发明者】E·M·鲁德尼克, M·瓦尚, G·W·佩斯, J·贝里, F·D·L·伊格莱西亚 申请人:Qrx制药有限公司