专利名称：含有二氟泼尼酯和托普霉素的水包油型乳状液组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种保存稳定性良好的含有二氟泼尼酯和托普霉素的组合物。
背景技术：
抗炎症留体药物和抗生素的配合剂在基于感染症的炎症疾病中有用，对于该配合剂已有很多报道(专利文献I 4)。托普霉素是具有广泛的抗菌谱的氨基糖苷类抗生素，能与留体药物很好地配合(专利文献2 4)。留体药物大多难溶于水，通常作为悬浮剂或软膏剂来开发。作为悬浮剂或软膏剂所必需的添加物，广泛使用聚山梨酯80 (V y ^一卜80)、泰洛沙泊等非离子性表面活性剂作为悬浮剂或分散剂。但是，留体药物和托普霉素的配合剂中，没有关于托普霉素在非离子性表面活性剂的存在下在水溶液中的保存稳定性的背景技术。二氟泼尼酯(^ 7 P F f—卜)是显示出优异的抗炎症作用和抗过敏作用的水难溶性留体药物(专利文献5、6)。二氟泼尼酯溶于蓖麻油等油，因此可作为在组织迁移性方面较佳的剂型以水包油型乳状液的形态制备(专利文献7)。水包油型乳状液也可使用非离子性表面活性剂作为乳化剂(专利文献7)。现有技术文献 专利文献
专利文献1:日本特开2001-089378 (US 6277829)
专利文献 2:日本特表 2007-509952 (US 2005/0197303)
专利文献3:日本特开平08-231405 (US 5149693)
专利文献4:日本特 开平07-309763 (EP 661055)
专利文献5:日本特公昭45-28370 (US 3780177)
专利文献6:日本特公昭45-28371 (US 3784692)
专利文献7:日本特开平11-29483 (US 6114319)。
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的是提供一种含有二氟泼尼酯和托普霉素的保存稳定性良好的局部给药用组合物。用于解决课题的手段
本发明人发现，通过使含有二氟泼尼酯和托普霉素的水性组合物中含有油和乳化剂，并制成水包油型乳状液的形态，可提高二氟泼尼酯和托普霉素的稳定性，从而完成了本发明。SP，本发明如下所述。(I) 一种局部给药用的水包油型乳状液组合物，其含有(a)托普霉素、(b) 二氟泼尼酯、(C)水、⑷油和(e)乳化剂。(2)根据⑴所述的组合物，其中，油是选自蓖麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄榄油和中链脂肪酸甘油三酯的油。(3)根据⑵所述的组合物，其中，油是蓖麻油。(4)根据(I) (3)中任一项所述的组合物，其中，乳化剂是非离子性表面活性剂。(5)根据(4)所述的组合物，其中，非离子性表面活性剂是选自聚山梨酯80、泰洛沙泊、聚氧乙烯氢化蓖麻油60和硬脂酸-40-聚烃氧基酯中的至少一种。(6)根据(I) (5)中任一项所述的组合物，其中，作为等渗剂，还含有选自硼酸、浓甘油和氯化钠中的至少一种。(7)根据⑴ (6)中任一项所述的组合物，其是滴眼液、滴鼻液、滴耳液或洗剂。(8)根据⑴所述的组合物，其含有0.01 0.2 (w/v) %的二氟泼尼酯、0.1 I(w/v) %的托普霉素、I 20 (w/v) %的蓖麻油和I 20 (w/v) %的聚山梨酯80, pH为4 7。(9) 一种托普霉素的稳定化方法，其包括将(a)托普霉素、(b) 二氟泼尼酯、(C)水、(d)油和(e)乳化剂混合而形成水包油型乳状液。发明效果
要制备由托普霉素和水难溶性的药物配合而成的液剂，作为悬浮剂或乳化剂使用的表面活性剂等的添加是不可或缺的。已知在非离子性表面活性剂的存在下，托普霉素的保存稳定性下降。但是，根据本发明，可提供托普霉素的保存稳定性良好的水包油型乳状液组合物。
具体实施例方式本发明提供一种含有二氟泼尼酯、托普霉素、油、水和乳化剂的水包油型乳状液组合物(以下称为本发明的组合物)。已知本发明的组合物中可以使用的二氟泼尼酯(6α，9α-二氟泼尼松龙17-丁酸酯21-乙酸酯)是留体性抗炎药，通过经皮给药、滴眼给药而显示出优异的抗炎症作用和抗过敏作用。已知本发明的组合物中可以使用的托普霉素是氨基糖苷系抗生素，通过抑制细菌的蛋白质合成而显示出抗菌作用(杀菌作用)。本发明的组合物中可以使用的油只要是低毒性、低刺激性的适用于眼睛的油即可，优选含有甘油的脂肪酸酯，可例举例如蓖麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄榄油、中链脂肪酸甘油三酯[例如S夕'' V才一> (商品名、S y K贸易)]等。更优选例举能良好地溶解二氟泼尼酯的蓖麻油和中链脂肪酸甘油三酯(例如S 'J才一力)等，特别优选蓖麻油。
作为本发明的组合物中可以使用的水，只要是通常能在医药组合物中添加的水就没有特别限制，可例举纯净水和注射用蒸馏水等。作为本发明的组合物中可以使用的乳化剂的种类，可例举非离子性表面活性剂等。作为其例子，可例举聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油类、烷基芳基聚醚醇型聚合物、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或蔗糖脂肪酸酯，优选聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、泰洛沙泊、硬脂酸聚烃氧基酯类等，特别优选聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、泰洛沙泊和硬脂酸-40-聚烃氧基酯。另外，这些也可以组合使用。本发明的组合物中的二氟泼尼酯和托普霉素的配合比例无特别限制，例如配合二氟泼尼酯时，在组合物中为0.001 (w/v) %以上、优选为0.005 (w/v) %以上、更优选为0.01(w/v) %以上，为0.4 (w/v) %以下、优选为0.3 (w/v) %以下、更优选为0.2 (w/v) %以下。配合托普霉素时，在组合物中为0.01 (w/v) %以上、优选为0.05 (w/v) %以上、更优选为0.1 (w/v) %以上，为10 (w/v) %以下、优选为5 (w/v) %以下、更优选为I (w/v) %以下。本发明的组合物中的油的配合比例无特别限制，通常只要是能制备水包油型乳状液的配合比例即可，其配合比例在组合物中为0.1 (w/v) %以上、优选为0.5 (w/v) %以上、更优选为I (w/v) %以上，为40 (w/v) %以下、优选为30 (w/v) %以下、更优选为20 (w/V) %以下。本发明的组合物中的水的配合比例无特别限制，在组合物中为20 (w/v) %以上、优选为50 (w/v) %以上、更优选为60 (w/v) %以上，为99.8 (w/v) %以下、优选为99 (w/V) %以下、更优选为98 (w/v) %以下。本发明的组合物中的乳化剂的配合比例无特别限制，通常只要是能制备水包油型乳状液的配合比例即可，其配合比例在组合物中为0.1 (w/v) %以上、优选为0.5 (w/v) %以上、更优选为I (w/v) %以上，为40 (w/v) %以下、优选为30 (w/v) %以下、更优选为20(w/v) % 以下。本发明的组合物中的上述各成分的配合比例的组合无特别限制，例如以在组合物中二氟泼尼酯为0.001 0.4 (w/v) %、托普霉素为0.01 10 (w/v) %、油为0.1 40 (w/v)%、水为20 99.8 (w/v) %、乳化剂为0.1 40 (w/v) %的比例，优选以在组合物中二氟泼尼酯为0.005 0.3 (w/v) %、托普霉素为0.05 5 (w/v) %、油为0.5 30 (w/v) %,水为50 99 (w/v) % 、乳化剂为0.5 30 (w/v) %的比例配合。特别优选以在组合物中二氟泼尼酯为0.01 0.2 (w/v) %、托普霉素为0.1 I (w/v) %、油为I 20 (w/v) %,水为60 98 (w/v) %、乳化剂为I 20 (w/v) %的比例配合。本发明的组合物中，为了提高乳状液粒子的稳定性，可以配合水溶性高分子。作为水溶性高分子的例子，可例举聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素以及它们的盐等。水溶性高分子在组合物中可以添加约0.001 约3 (w/v) %左右。本发明的组合物中可以配合等渗剂。作为等渗剂的例子，可例举硼酸、氯化钠、浓甘油、氯化钾、D-甘露糖醇等。只要不使二氟泼尼酯和托普霉素的保存稳定性显著下降，就可以添加上述等渗剂。特别优选不易对二氟泼尼酯和托普霉素的保存稳定性造成影响的、选自硼酸、浓甘油和氯化钠中的至少一种。另外，它们也可以组合使用。在本发明的组合物中配合硼酸时，可以在组合物中以0.001 (w/v) %以上、优选为0.01 (w/v) %以上、更优选为0.05 (w/v) %以上,3.3 (w/v) %以下、优选为2.0 (w/v) %以下、更优选为1.8 (w/v) %以下的浓度含有。添加氯化钠时，可以在组合物中以0.001 (w/V) %以上、优选为0.01 (w/v) %以上、更优选为0.05 (w/v) %以上，1.6 (w/v) %以下、优选为0.9 (w/v) %以下、更优选为0.8 (w/v) %以下的浓度含有。添加浓甘油时，可以在组合物中以0.001 (w/v) %以上、优选为0.01 (w/v) %以上、更优选为0.05 (w/v) %以上，2.6(w/v) %以下、优选为2.2 (w/v) %以下、更优选为2.0 (w/v) %以下的浓度含有。本发明的组合物通过添加等渗剂，以渗透压为约150 约1100 mOsm进行制备，优选以渗透压为约150 约650 mOsm进行制备，更优选以渗透压为约220 约480 mOsm进行制备。本发明的组合物中可以配合缓冲剂。作为缓冲剂的例子，可例举乙酸钠等乙酸盐；磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等磷酸盐；ε -氨基己酸、谷氨酸钠等氨基酸盐；柠檬酸及其盐；氨基丁三醇(卜口 ^夕*一>) ;4-(2_羟乙基)-1_哌嗪乙磺酸等。本发明的组合物中添加的缓冲剂只要不使二氟泼尼酯和托普霉素的保存稳定性下降就可以添加。缓冲剂在组合物中可以添加约0.01 约2 (w/v) %。本发明的组合物中，只要不使二氟泼尼酯和托普霉素的保存稳定性显著下降，就可以配合保存剂。作为保存剂的例子，可例举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯；氯丁醇、苄醇等醇化合物；脱氢乙酸钠；硫柳汞；亚氯酸盐等。本发明的组合物中，除此之外还可以配合稳定剂、抗氧化剂、螯合化剂、pH调整剂、增稠剂等各种添加剂。作为抗氧化剂的例子，可例举抗坏血酸及其盐、生育酚、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、丙酮酸及其盐等。作为螯合剂的例子，可例举依地酸钠、柠檬酸及其盐等。作为PH调整剂的例子，可例举盐酸、磷酸、乙酸、硫酸、硼酸、硼砂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水等。特别是作为酸性的PH调整剂的例子，可例举盐酸、磷酸、乙酸、硫酸、硼酸。 本发明的组合物能作为水包油型(0/W型)的乳状液、微乳状液等水性制剂来提供。作为本发明的组合物的油滴的平均粒径(中值粒径)，优选为10 2000 nm,更优选为20 1000 nm，特别优选为20 500 nm。平均粒径的测定可以使用粒度分布测定装
置来进行。本发明的组合物的pH优选为3 8。更优选的pH为4 7。在该pH的范围内，
二氟泼尼酯和托普霉素的稳定性最好。本发明的组合物中，只要不使托普霉素的保存稳定性下降，就可以将二氟泼尼酯换成其它水难溶性的留体性抗炎药使用。本发明的组合物中使用的托普霉素可以换成莫西沙星等喹诺酮系抗菌剂。本发明的组合物可通过制备溶解有乳化剂的水性溶解液和溶解有二氟泼尼酯的油性溶解液并将它们混合、乳化来制备。托普霉素既可以溶解在水性溶解液中，也可以添加至乳化后的乳状液中。为了均匀地乳化，可以使用均相混合机、均化器、高压均化器、超高压均化器(微射流机)等公知的设备。等渗剂、缓冲剂、保存剂等其它添加剂也既可以溶解在溶解有乳化剂的水性溶解液中，也可以添加至乳化后的乳状液中。特别理想的是经由下述工序来制造:在水中添加托普霉素、乳化剂、等渗剂和缓冲剂来制备托普霉素溶解液的工序，在该托普霉素溶解液中添加PH调整剂进行调整，以使pH为5.4 5.6的工序，在油中添加二氟泼尼酯并使其溶解、制备二氟泼尼酯溶解液的工序，将该pH 5.4 5.6的托普霉素溶解液和该二氟泼尼酯溶解液混合、用均化器等进行粗乳化、制备粗乳化液的工序，将该pH 5.4 5.6的粗乳化液进一步用均化器微粒化、制备水包油型乳状液的工序。需要说明的是，本说明书中，“乳化”是指将油相制成微细的多个液滴、使其分散保持在水相中。“粗乳化”是乳化的一种状态，是指将油相制成一定程度的细小液滴、使其分散保持在水相中。此时，液滴尺寸是不均一的。“微粒化”是乳化的一种状态，是指对于粗乳化物进一步用微射流机等机器将油相的液滴进一步细化、使液滴尺寸一定程度地均一化的状态。另外，本发明的组合物的制备工序中，托普霉素、等渗剂、缓冲剂等添加剂既可以溶解在水性溶解液中，也可以添加至乳化后的乳状液中。本发明的优选组合物以0.01 0.2 (w/v) %的二氟泼尼酯、0.1 I (w/v) %的托普霉素、I 20 (w/v) %的蓖麻油、I 20 (w/v) %的聚山梨酯80的比例含有各成分,pH为4 7。本发明的最优选组合物以0.05 (w/v) %的二氟泼尼酯、0.3 (w/v) %的托普霉素、
5.0 (w/v) %的蓖麻油 、4.0 (w/v) %的聚山梨酯80的比例含有各成分，pH约为5.5。本发明的组合物优选作为针对眼、鼻、耳或皮肤的局部给药用的制剂来使用，优选作为滴眼液、滴鼻液、滴耳液或洗剂来使用。本发明的组合物具有优异的抗炎症作用、抗过敏作用和抗菌作用。因此，在眼科疾病中，对于过敏性结膜炎、春季结膜炎、睑缘炎、卡他性结膜炎、葡萄膜炎等各种炎症性疾病和过敏性疾病的预防和治疗有用。在耳鼻科疾病中，对于外耳、中耳(包括咽鼓管)或上呼吸道的炎症性疾病和过敏性疾病(外耳炎、中耳炎、过敏性鼻炎等)的预防一治疗、术后护理有用。另外，在眼、鼻、耳、皮肤等局部给药时也能很好地使用。本发明的组合物可安全地给予哺乳动物(人、狗、兔、牛、马、猴、猫、羊等)。本发明的组合物的给药量根据疾病的种类、症状、患者的年龄、体重等而不同，例如作为滴眼液对成人使用时，理想的是对于I名患者的I只眼睛，以含有0.01 0.2 (w/V) %的二氟泼尼酯和0.1 1.0 (w/v) %的托普霉素的滴眼液的形式，根据症状以I次I 2滴的量滴眼给药，I天2 4次左右。另外，本发明提供一种托普霉素的稳定化方法(以下称为本发明的方法)，其包括将(a)托普霉素、(b) 二氟泼尼酯、(C)水、(d)油和(e)乳化剂混合而形成水包油型乳状液。本发明的稳定化方法中可以使用的二氟泼尼酯和托普霉素如上文的本发明的组合物中所述。作为本发明的方法中可以使用的油的种类，如上所述可例举蓖麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄榄油、中链脂肪酸甘油三酯[例如S ')才一 > (商品名、$ 贸易)]等。更优选例举二氟泼尼酯的溶解性高的蓖麻油和中链脂肪酸甘油三酯(例如$ 'J才一力)等，特别优选蓖麻油。作为本发明的方法中可以使用的乳化剂的种类，可例举上述的非离子性表面活性剂等。作为其例子，可例举聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油类、烷基芳基聚醚醇型聚合物、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或蔗糖脂肪酸酯，优选例举聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、泰洛沙泊、硬脂酸聚烃氧基酯类等，特别优选聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、泰洛沙泊和硬脂酸-40-聚烃氧基酯。另外，它们也可以组合使用。本发明的方法中还可以使用等渗剂、缓冲剂、保存剂、稳定剂、抗氧化剂、螯合剂、PH调整剂、增稠剂等各种添加剂。作为本发明的方法中可以使用的等渗剂，如上所述优选不易对二氟泼尼酯和托普霉素的保存稳定性造成影响的、选自硼酸、氯化钠和浓甘油中的至少一种。另外，它们也可以组合使用。添加硼酸时，可以在组合物中以0.001 (w/v) %以上、优选为0.01 (w/v) %以上、更优选为0.05 (w/v) %以上，3.3 (w/v) %以下、优选为2.0 (w/v) %以下、更优选为1.8(w/v) %以下的浓度含有。添加氯化钠时，可以在组合物中以0.001 (w/v) %以上、优选为0.01 (w/v) %以上、更优选为0.05 (w/v) %以上，1.6 (w/v) %以下、优选为0.9 (w/v) %以下、更优选为0.8 (w/v) %以下的浓度含有。添加浓甘油时，可以在组合物中以0.001 (w/V) %以上、优选为0.01 (w/v) %以上、更优选为0.05 (w/v) %以上，2.6 (w/v) %以下、优选为2.2 (w/v) %以下、更优选为2.0 (w/v) %以下的浓度含有。
下面例举实施例来更具体地对本发明进行说明，但本发明当然不限定于它们。
实施例[试验例I]
制备添加有各种添加物的托普霉素水溶液、配合有托普霉素和二氟泼尼酯的悬浮液、以及将溶解在蓖麻油中的二氟泼尼酯混合在托普霉素水溶液中而得的乳状液，比较托普霉素的稳定性。试验操作 [表I]
表1.实施例1 3和比较例I 5的处方
__成分........................................................................................1等级实Λ.** it比 比较比较
Ce / 100 1.)例 I 例 2 例 3 例 I 例 2 例 3 1 4 W 5
~1k泼尼_^Ι ^^οΓοΓΤ !'"οι____________________二π__""~-.......................—___________ - !.0s......................................................................EP 0,3 ~0~ 0.3 —0.3 0.31.......3—...0.3
麻油JP 5,0 5.0 S, O — —......— —
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需要说明的是，实施例1 3是乳状液，比较例I 4是水溶液，比较例5是悬浮液。另夕卜，表I 5的等级中的JP是指日本药典，EP是指欧洲药典，JPC是指日本药典外医药品标准。比较例I 5的制备方法
I)根据上述处方，在纯净水中添加并溶解乙酸钠(和光纯药工业公司制)、聚山梨酯80 (日油公司制)、浓甘油(阪本药品工业公司制)、硼酸(和光纯药工业公司制)、依地酸钠(f力9 4 f ^ ^公司制或关东化学公司制)和托普霉素{亍K 了一A力>公司制)。2)添加氢氧化钠试液(于力9 4 f ^夕公司制)或盐酸(f力9 4 f ^夕公司制)，将pH调整至5.4 5.6。3)添加纯净水，定容(J 至规定量。需要说明的是，比较例5中还添加二氟泼尼酯(田边三菱制药公司制)，制成二氟泼尼酯的悬浮液。实施例1的制备方法
I)根据上述处方，在纯净水中添加并溶解聚山梨酯80和乙酸钠。2)添加盐酸，将pH调整至5.4 5.6。3)另行在蓖麻油(日油公司制)中添加二氟泼尼酯，在水浴中(85 95°C)溶解(A 液)。4)在2)的液体(65 75°C )中缓慢添加A液，使其粗乳化(搅拌机:Robo Mics,TOKUSHU KIKA K0GY0、转速:约8000 rpm、搅拌时间:A液投入后I小时)。5)放冷至室温,确认pH (pH 5.4 5.6)。6)添加纯净水，定容至规定量的50%。7)使用高压乳化机(微射流机、Microfluidics Corporation),以处理压力约1500 kgf/cm2、样品冷却用水浴温度约35 45°C、通过次数20次的条件制备微粒化的乳状液。8)在微粒化的乳状液中添加并溶解托普霉素。9)在微粒化的乳状液中添加盐酸，将pH调整至5.4 5.6。10)添加纯净水，定容至规定量。实施例2的制备方法
I)根据上述处方，在纯净水中添加并溶解聚山梨酯80、乙酸钠、依地酸钠、硼酸和托普霉素O2)另行在蓖麻油中添加二氟泼尼酯，在水浴中(85 95°C )溶解(A液)。3)在I)的液体(65 75°C )中缓慢添加A液，使其粗乳化(搅拌机:Robo Mics,TOKUSHU KIKA K0GY0、转速:约8000 rpm、搅拌时间:A液投入后I小时)。4)放冷至室温，添加盐酸，将pH调整至5.4 5.6。5)添加纯净水,定容至规定量，确认pH (pH 5.4 5.6)。6)使用高压乳化机(微射流机、Microfluidics Corporation),以处理压力约1500 kgf/cm2、样品冷却用水浴温 度约35 45°C、通过次数20次的条件制备微粒化的乳状液。实施例3的制备方法I)根据上述处方，在纯净水中添加并溶解聚山梨酯80、乙酸钠、依地酸钠和托普霉素。2)添加盐酸，将pH调整至5.4 5.6。3)另行在蓖麻油中添加二氟泼尼酯，在水浴中(85 95°C )溶解(A液)。4)在2)的液体(65 75°C )中缓慢添加A液，使其粗乳化(搅拌机:Robo Mies、TOKUSHU KIKA K0GY0、转速:约8000 rpm、搅拌时间:A液投入后I小时)。5)放冷至室温,确认pH (pH 5.4 5.6)。6)添加纯净水，定容至规定量。7)使用高压乳化机(微射流机、Microfluidics Corporation),以处理压力约1500 kgf/cm2、样品冷却用水浴温度约35 45°C、通过次数20次的条件制备微粒化的乳状液。8)在微粒化的乳状液中添加并溶解浓甘油，确认pH (pH 5.4 5.6)。试验条件
将如上所述制备的实施例1 3和比较例I 5各5mL填充于5mL无色玻璃安瓿中，作为样本。在下述条件下测定制备时和在60°C下保存2周后的样本中的托普霉素含量。求出将制备时的含量设为100%时的、在60°C下保存2周后的残存率(％ )。另外，在实施例1 3中，在下述条件下测定制备时和在60°C下保存2周后的样本中的二氟泼尼酯含量，求出在60°C下保存2周后的残存率(％ )。另外，在实施例1 3中，在下述条件下测定制备时的渗透压。
1.托普霉素含量
托普霉素的定量通过下述方法进行。I)试样溶液和标准溶液的制备 (I)衍生化前试样溶液和标准溶液
准确地量取2 mL本产品，添加纯净水并准确地达到50 mL，作为衍生化前试样溶液。另行精密地称量0.033 g托普霉素，添加并溶解20 mL水和I mL的IN硫酸，添加纯净水并准确地达到50 mL。准确地量取10 mL该液体，添加纯净水并准确地达到50 mL，作为衍生化前标准溶液。(2)衍生化操作
分别准确地量取5 mL衍生化前试样溶液和衍生化前标准溶液，添加至50 mL容量瓶中。在这些液体中分别添加10 mL的2，4-二硝基氟苯试液和10 mL三(羟甲基)氨基甲烷试液，振荡混合，盖上盖子。将这些容量瓶放入水浴中(约60°C)，加温约50分钟。将容量瓶从水浴中取出，放冷10分钟后，添加乙腈并准确地达到50 mL，分别作为试样溶液和标准溶液。2)试液的制备
IN硫酸
在1000 mL纯净水中一边搅拌混合一边缓慢添加30 mL硫酸后，放冷。2，4- 二硝基氟苯试液
用乙醇溶解2，4- 二硝基氟苯，以成为10 mg/mL。三(羟甲基)氨基甲烷试液
用水溶解三(羟甲基)氨基甲烷，以成为15 mg/mL。将40 mL该液体用二甲亚砜(DMSO)稀释成200 mL。3)测定条件
对于I)中制备的试样溶液和标准溶液20 μ L，在下述条件下通过液相色谱(HPLC)法进行测定。HPLC系统的构成
HPLC系统:高效液相色谱(株式会社岛津制作所)
送液单元:LC-10ADvp, LC-10AD
检测器:紫外可见分光光度计(SPD-lOAVvp，SPD-10A, SPD-10AV)
自动进样器:SIL-20AC, SIL-10A 柱温箱:CT0-10ACvp，CT0-10AC 系统控制器:SCL-10Avp，CBM-203 HPLC测定条件
检测器:紫外吸光光度计(测定波长:365 nm)
柱:在内径4.6 mm、长150 mm的不锈钢管中填充有5 μ m的液相色谱用十八烷基硅烷基化硅胶的市售柱(YMC-Pack ODS-A A-302, YMC公司制)
柱温:40°C附近的恒定温度
流动相:在800 mL纯净水中 溶解2.0 g三(羟甲基)氨基甲烷。在该溶液中添加20mL的IN硫酸,添加乙腈并达到 2000 mL。流量:1.2ml ,/mi η
2.二氟泼尼酯含量
准确地量取2 mL本产品，添加纯净水并准确地达到50 mL。准确地量取2 mL该液体，添加乙腈并准确地达到20 mL，作为试样溶液。另行精密地称量约0.02 g 二氟泼尼酯，添加乙腈将其溶解，并准确地达到100 mL。准确地量取2 mL该液体，添加乙腈并达到20 mL。另外再准确地量取2 mL该液体，添加乙腈并达到20 mL，作为标准溶液。对于试样溶液和标准溶液20 μ L，在下述条件下通过液相色谱(HPLC)法进行测定。HPLC系统的构成
HPLC系统:高效液相色谱(株式会社岛津制作所)
送液单元:LC-10ADvp, LC-1OAD, LC-20AD
检测器:紫外可见分光光度计(SPD-lOAVvp, SPD-10A, SPD-1OAV, SPD-20A)
自动进样器:SIL-20AC, SIL-10A, SIL-20ACHT 柱温箱:CT0-10ACvp，CTO-1OAC, CT0-20AC 系统控制器:SCL-10Avp，CBM-203 HPLC测定条件
检测器:紫外吸光光度计(测定波长:240 nm)
柱:在内径4.6 mm、长150 mm的不锈钢管中填充有5 μ m的液相色谱用辛基硅烷基化硅胶的市售柱(TSK-GEL 0ctyl-80TS，東^ 一公司制)
柱温:40°C附近的恒定温度 流动相:乙腈/水混合液(I: I)
流量:进行调整，以使二氟泼尼酯的保持时间达到约8分钟。
3.渗透压
将0.2 0.3 mL本产品取至专用皿内，用高级渗透压计(Model 3900, ADVANCEDINSTRUMENTS, INC.)测定。结果
托普霉素和二氟泼尼酯的残存率和渗透压示于表2。[表2]
表2.托普霉素和二氟泼尼酯在60°C下保存2周后的残存率和渗透压
权利要求
1.一种局部给药用的水包油型乳状液组合物，其含有(a)托普霉素、(b) 二氟泼尼酯、(C)水、⑷油和(e)乳化剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，油是选自蓖麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄榄油和中链脂肪酸甘油三酯的油。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，油是蓖麻油。
4.根据权利要求1 3中任一项所述的组合物，其中，乳化剂是非离子性表面活性剂。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，非离子性表面活性剂是选自聚山梨酯80、泰洛沙泊、聚氧乙烯氢化蓖麻油60和硬脂酸-40-聚烃氧基酯中的至少一种。
6.根据权利要求1 5中任一项所述的组合物，其是滴眼液、滴鼻液、滴耳液或洗剂。
7.根据权利要求1所述的组合物，其含有0.01 0.2 (w/v) %的二氟泼尼酯、0.1 I(w/v) %的托普霉素、I 20 (w/v) %的蓖麻油和I 20 (w/v) %的聚山梨酯80, pH为4 7。
8.一种托普霉素的稳定化方法，其包括将(a)托普霉素、(b) 二氟泼尼酯、(C)水、(d)油和(e)乳化剂混合而形 成水包油型乳状液。
全文摘要
本发明提供一种局部给药用的水包油型乳状液组合物，其含有(a)托普霉素、(b)二氟泼尼酯、(c)水、(d)油和(e)乳化剂。另外还提供一种托普霉素的稳定化方法，其包括将(a)托普霉素、(b)二氟泼尼酯、(c)水、(d)油和(e)乳化剂混合而形成水包油型乳状液。通过本发明，可提供一种即使添加非离子性表面活性剂也能将托普霉素含量保持稳定的含有托普霉素的水包油型乳状液组合物。
文档编号A61K31/7036GK103228283SQ20118005733
公开日2013年7月31日 申请日期2011年11月28日 优先权日2010年11月29日
发明者鹿村悠子 申请人:千寿制药株式会社, 田边三菱制药株式会社