用于治疗胰腺炎的吉卡宾和衍生物的制作方法
【专利摘要】吉卡宾，一种羧基烷基醚，可有效地治疗和预防受试者中胰腺炎。可将化合物以有效剂量作为游离酸、药学上可接受的盐或其酯或前药来施用，该酯或前药水解或原位代谢为吉卡宾的游离酸或其盐。
【专利说明】用于治疗胰腺炎的吉卡宾和衍生物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2010年12月27日提交的美国临时申请序列号61/427，236的优先权。美国临时申请序列号61/427，236的全部内容据此通过引用并入本文中。
[0003]发明背景
[0004]胰腺炎是胰腺的炎症。它有多种病因。一旦腺体发炎，则病症可发展为腺体和周围血管肿胀、出血、感染和对腺体的损害。消化液无法排出，并开始“消化”胰腺本身。如果这种损害持续，则腺体可能无法进行正常功能。
[0005]胰腺炎可以为急性(新出现、短期)或慢性(持续、长期)。急性胰腺炎是导致显著发病率和死亡率的常见疾病。任一种类型均可非常严重，并导致严重并发症。慢性胰腺炎由急性胰腺炎开始。如果胰腺在急性胰腺炎发作期间留下疤痕，则它无能恢复到其正常状态。对腺体的损害持续，则随着时间推移会恶化。
[0006]在对胰腺的损伤开始之后急性胰腺炎通常立即开始。发作通常非常轻微。轻微发作可持续较短时间，并通常在胰腺恢复其正常状态时完全复原。一些人仅发作一次，而其他人可发作多于一次。然而，约20%的病例非常严重。报道称在美国每年有超过300，000名患者因胰腺炎入院治疗，而这些患者中约20，000名死于该疾病。胰腺炎可出现在所有年龄阶段的人群中，但很少在小孩·中出现。胰腺炎在男性和女性中均出现，但慢性胰腺炎在男性中出现较女性更常见。
[0007]酗酒和胆石是胰腺炎的两个主要病因，占据所有病例的80%-90%。由饮酒引起的胰腺炎通常出现在长期饮酒至少五至七年的患者中。慢性胰腺炎的大部分病例由酗酒所致。胰腺炎通常已经由人们寻求医疗护理(通常由于急剧疼痛)的第一次开始发展为慢性。胆石由胆囊内物质累积形成。胆石可堵塞胰管，截留消化液在胰腺内。由胆石所致胰腺炎更倾向于发生在大于50岁年龄的妇女身上。
[0008]胰腺炎的剩余10% -20%的病例具有各种病因，包括以下:药物，暴露于某些化学品，可在车祸或导致腹部创伤的重摔中可发生的损伤(外伤)，遗传性疾病，手术和某些医疗工序，诸如腮腺炎(不常见)的感染，胰腺或肠道的异常情况，或者在血液中高脂肪水平。在约15%的急性胰腺炎病例和40%的慢性胰腺炎病例中，病因尚未知。
[0009]甘油三酯的高水平与急性胰腺炎和相当高的发病率和死亡率相关。在2002年9月中，美国国立卫生研究院(National Institute of Health)出版专家委员会对成年人的高血胆固醇的检测评估和治疗的第三次报告。(成年人治疗小组III或ATPIII指南)。尽管该报告聚焦LDL-胆固醇和HDL-胆固醇水平，但它也提供对具有高甘油三酯水平的患者的治疗指南。该报告采用以下甘油三酯水平的分类:正常甘油三酯:低于150mg/dL ;边缘高甘油三酯:150-199mg/dL之间；高甘油三酯:200_499mg/dL之间；以及非常高甘油三酯≤500mg/dL。对于所有组，指南表明治疗的主要目标是到达LDL胆固醇的靶目标。对于具有边缘或高甘油三酯水平的患者，指南建议治疗应当关注重量降低、增加体力活动、使用降低LDL药物治疗，并且如果小心使用的话，可将烟酸或贝特类加入以通过进一步降低VLDL胆固醇来达到非HDL胆固醇目标。指南明确，在甘油三酯非常高(≤500mg/dL)的那些情况下，治疗的首要目标是通过降低甘油三酯来预防急性胰腺炎。指南建议，该途径需要非常低脂肪饮食、重量减轻、增加体力活动，并且通常需降低甘油三酯药物(贝特类或烟酸)。
[0010]尽管在大部分人中贝特类通常耐受良好，但它们通常与非常确定的副作用相关。在该类中所有药物呈现出增加胆固醇胆石的可能性。此外，因为贝特类强烈结合血清白蛋白，所以它们可替代结合白蛋白的其他药物。例如，贝特类由它的白蛋白结合位点替代华法林，从而增加华法林的抗凝效应。贝特类主要由肾脏排泄；结果，在肾衰竭的人身上出现血清水平升高以及患上肌病的危险大大增加。贝特类吉非贝齐是CYP3A4底物，并且本身抑制包括阿伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀的一些他汀类的代谢。该竞争降低药物的代谢速率，导致它们累积。该作用增加肌病的危险，这可导致横纹肌溶解。贝特类也干扰蛋白酶抑制剂，茚地那韦、利托那韦、沙奎那韦(saquimavir)和那非那韦的代谢，它们是CYP3A4的底物和抑制剂。已经显示吉卡宾(Gemcabene)具有CYP3A4的低水平的抑制，但是在使用辛伐他汀(CYP3A4底物)的药物-药物相互作用研究中，其显示没有临床相关作用。
[0011]血脂异常在使用高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的具有HIV感染的人中常见，常见方式包括升高的总胆固醇、LDL和甘油三酯，其可显著升高。高甘油三酯血症呈现出与使用蛋白酶抑制剂的治疗相关。在HIV治疗中治疗决策复杂，并且必须在选择降低脂质药物中必须考虑多种可能的药物-药物相互作用。他汀类仍旧是降低LDL胆固醇最有效药物，但是因为贝特类和某些他汀类以及蛋白酶抑制剂是CYP3A4底物，联合治疗可导致与肌病增加的发病率相关的他汀类的水平增加。
[0012]烟酸也与副作用相关。在具有增加的血清葡萄糖的人中，烟酸可恶化高血糖，并且甘油三酯可实际上增加。一些使用烟酸治疗的患者出现严重肝毒性。
[0013]目前尚没有对胰腺炎的有效治疗方法。目前治疗包括给予抗生素以治疗或预防感染、镇痛药和改变饮食。因此，在有危险患上胰腺炎的患者中，例如，具有> 500mg/dL的甘油三酯水平者，需要在胰腺炎出现或复发之前预防性治疗危险患者，也需要治疗患有胰腺炎的患者。鉴于目前治疗上的不足，对治疗具有高甘油三酯水平的患者的改善疗法有需求。
发明概要
[0014]本公开提供用于降低受试者罹患胰腺炎危险的方法，其包括向受试者施用有效量的式(I)的羧基烷基醚: [0015]
【权利要求】
1.一种用于降低受试者罹患胰腺炎的危险的方法，其包括向需要其的受试者施用有效剂量的式⑴的化合物:
2.一种用于在罹患胰腺炎的受试者中治疗胰腺炎的方法，其包括向所述受试者施用有效量的式⑴的化合物:
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中η和m是4，RpR2、R3和R4每次出现时独立地为C1-C6烷基，以及Y1和Y2均为-C00H，或者Y1和Y2均为-coor5。
4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的方法，其中所述受试者具有500mg/dl或更高的血甘油三酯水平。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者具有1000mg/dl或更高的血甘油三酯水平。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述受试者具有大于100mg/dL的LDL-胆固醇水平。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述受试者具有大于250mg/dL的LDL-胆固醇水平。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所施用的所述化合物的量介于约150与约600mg/天之间。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所施用的所述化合物的量为150、300或600mg/天。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中一日一次施用所述化合物。
11.根据权利要求ι-?ο中任一项所述的方法，其中联合选自以下的试剂来施用所述化合物:降低胆固醇试剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂或ApoB合成抑制剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述试剂是抑制素。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中联合蛋白酶抑制剂来施用所述化合物。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述化合物是吉卡宾。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中所施用的吉卡宾的量为150或300mg/天。
【文档编号】A61K31/19GK103442707SQ201180063038
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2011年12月22日 优先权日:2010年12月27日
【发明者】C.L.比斯盖尔 申请人:密执安生命治疗有限责任公司