舌下薄膜的制作方法
【专利摘要】本发明特征在于多巴胺激动剂的舌下薄膜制剂，以及使用其治疗帕金森氏病、震颤、多动腿综合征、性功能障碍和抑郁障碍的方法。
【专利说明】舌下薄膜
【技术领域】
[0001]本发明涉及包含配制成用于舌下给药的多巴胺激动剂的组合物，以及此类组合物用于治疗帕金森氏病的用途。
【背景技术】
[0002]帕金森氏病(PD)是中枢神经系统逐渐退化的疾病。发展帕金森氏病的风险会随着年龄而增加，患病的个体通常是超过40岁的成年人。帕金森氏病发生在世界的所有部分，并且在美国影响超过一百五十万人。
[0003]虽然帕金森氏病的主要原因还是未知的，但是其特征为黑质的多巴胺能神经元的退化。黑质是下部脑的一部分，或者是有助于控制随意运动的脑干。由这些神经元的损失引起的脑中多巴胺的短缺被认为会引起可观察的病症。
[0004]PD的症状在病人之间存在变化。最常见的症状是少量的运动和僵化，其特征为随意骨骼肌增加的硬度。另外的症状包括休息性震颤、运动徐缓(运动迟缓)、平衡性差、和行走问题。常见的第二症状包括抑郁、睡眠障碍、眩晕、弯腰的姿势、痴呆、言语问题、呼吸问题和吞咽问题。这些症状随着时间会逐渐变得更糟糕，最终导致死亡。
[0005]用于ro的各种治疗性处理是可得到的。可能最为熟知的是左旋多巴，一种多巴胺的前体。虽然左旋多巴给药能够导致症状的显著改善，但是病人可能经历严重的副作用，包括恶心和呕吐。与左旋多巴共同给予卡比多巴具有显著的改善，其中卡比多巴的添加抑制了左旋多巴在肠、肝脏和其他组织中的代谢，因而允许更多的左旋多巴到达脑中。其他多巴胺激动剂，例如溴隐亭、培高利特、普拉克索和罗匹尼罗也用于治疗帕金森氏病，并且能够单独地或与左旋多巴结 合给予ro病人。
[0006]许多病人发展了非随意舞蹈病样运动，这是由于多巴胺受体的过量激活引起的。这些运动通常影响脸部和肢体，并且可以变得非常严重。如果多巴胺前体(例如，左旋多巴)或多巴胺激动剂的剂量降低，则此类运动消失，但是这一般会引起僵化再次出现。此外，随着化学治疗性处理的期间延长，有利作用和不希望的作用之间的界限似乎逐渐变得更窄。
[0007]用多巴胺激动剂进行长期化学治疗性处理的另外的并发症是发展临床状态的迅速波动，其中，病人在活动性和不动性之间忽然地切换持续几分钟至几小时的期间。这些波动具有数种一般形式。“疗效减退(wearing-off)”现象是在下一次剂量产生作用之前，由左旋多巴的剂量所提供的痛苦减轻作用的劣化(Van Laar T，CNS Drugs, 17:475(2003))o因为其涉及病人的给药方案，所以此类期间经常是相对可预测的(DeweyRB Jr, Neurology, 62(suppl4):S3-S7 (2004))。相反，“开-关(on_off)”现象是从左旋多巴益处的“开”期间忽然转变为运动不能、僵化和震颤的“关”期间，其发生在几分钟或甚至几秒钟之内(SwopeDM, Neurology, 62 (suppl4):S27_S31 (2004))，其与病人的给药方案没有可辨别的关系。两种其他现象是延迟的“开”作用，其中左旋多巴的作用显著地延迟，以及剂量失效(也称为无“开”作用或跳过剂量作用)，其中根本没有发生作用。这些各种“关”状态能够产生当行走时病人突然停止，或其不能从在早些时候正常地坐在其中的椅子中起身的这类运动性的突然丧失。
[0008]在5至15分钟内在治疗帕金森氏病的“开-关”波动中，皮下注射阿扑吗啡已经证明是有效的，并且持续45至90分钟。试验显示“关”期间运动不能的一致反转，每日左旋多巴需要量的降低，以及因此“开”期间运动障碍量的降低。超过其他多巴胺激动剂的优点包括快速开始作用，以及心理并发症的较低发病率。对于具有“开-关”波动的病人的“救援治疗”，阿扑吗啡还具有超过其他多巴胺激动剂的优点，即其具有相对短的半衰期。
[0009]已经研究了阿扑吗啡的多种制剂和给药途径，并且已经发现阿扑吗啡治疗被各种并发症所阻碍。例如，口服阿扑吗啡片剂要求高剂量以实现需要的治疗作用，因为通过这种途径给予的阿扑吗啡在小肠中和/或当吸收后在肝脏中，经历了广泛的代谢；当长期使用时，舌下给予阿扑吗啡片剂引起严重的口腔炎，其中在治疗的半数病人中出现口腔黏膜溃瘍(参见 Deffond 等人，J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry56: 101 (1993));并且鼻内给药导致短暂的鼻堵塞、烧灼感、以及鼻子和嘴唇肿胀(参见，Koller等人，Neurology62:S22(2004))。虽然皮下注射阿扑吗啡已经证明是有效的，但是由于受损的运动功能，通过针头注射对于帕金森氏病人是困难的。此外，皮下注射的常见副作用是发展出结节，其经常会受到感染，从而必须进行使抗生素治疗或外科清创(参见，Prietz等人,J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry65:709 (1998))。
[0010]需要多巴胺激动剂的新制剂，其对于帕金森氏病人的使用是安全、有效、并且简易的。
【发明内容】
[0011]本发明特征在于舌下制剂，其包含多巴胺激动剂或其盐。制剂能够用于治疗帕金森氏病、震颤、多动腿综合征、性功能障碍、以及伴随其的抑郁障碍。
[0012]在一个方面，本发明特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中单位剂型是包含一种或多 种崩解剂(例如，由于其在水中的可溶性有助于崩解或快速溶解的材料，例如水解淀粉、糖类和甘油，其可以起作为增塑剂和崩解剂的双重作用)和增塑剂的薄膜，薄膜具有包含盐酸阿扑吗啡的第一部分和包含PH中和剂的第二部分，其中单位剂型包含0.5至5mg、4至10mg、或8至20mg盐酸阿扑吗啡,并且pH中和剂以当将单位剂型放置在pH为7的未缓冲的水中时(例如，在五分钟内将单位剂型放置在1、5或IOmL未缓冲的水中所观察到的pH)足以产生pH为3.0至6.0之间，优选地4.5至6.5之间的溶液(例如，pH为2.5至4.5之间，3.0至6.0之间，3.5至6.5之间，4.5至6.5之间、或者5.0至6.0之间)的量存在。薄膜可以包含I至50% (w/w)(例如，1±0.75%、2±1.5%、3±0.5%、5±2%、7.5±2.5%、10 ±2%、14±3%、18 ±4%、22 ±5%、25 ±5%、30 ±5%、35 ±5%、40 ±5%、45 ±5%、或50±5% (w/w))的一种或多种崩解剂。在某些实施方式中，单位剂型进一步包含重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素和甲基纤维素。在其他实施方式中，单位剂型进一步包含重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素。PH中和剂可以是有机碱(例如，吡哆醇、葡甲胺、或本文中描述的任何有机碱)或无机碱(例如，氢氧化镁、碳酸氢钠、或本文中描述的无机碱)。在具体的实施方式中，单位剂型包含35±5% (w/w)崩解剂,0.5至5mg、4至10mg、或8至20mg盐酸阿扑吗啡，以及吡哆醇以当将单位剂型放置在pH为7的未缓冲的水中时足以产生pH为4.5至6.5之间的溶液的量存在。
[0013]在相关的方面，本发明特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中单位剂型是薄膜，其包含:(i)盐酸阿扑吗啡；(ii)重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素和甲基纤维素；以及(iii )重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素，其中单位剂型包含0.5至5mg、4至10mg、或8至20mg盐酸阿扑吗啡。
[0014]本发明进一步特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中单位剂型是具有第一层和第二层的双层薄膜，第二层包含PH中和剂，而第一层包含:(i )盐酸阿扑吗啡；(ii )重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；以及(iii)重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素，其中单位剂型包含0.5至5mg、4至10mg、或8至20mg盐酸阿扑吗啡，以及pH中和剂，其以当将单位剂型放置在pH为7的未缓冲的水中时(例如，在五分钟内将单位剂型放置在1、5或IOmL未缓冲的水中所观察到的pH)足以产生pH为3.0至6.0之间，优选地4.5至6.5之间的溶液(例如，pH为2.5至4.5之间，3.0至6.0之间，3.5至6.5之间，4.5至6.5之间或者5.0至6.0之间)的量存在。pH中和剂可以是有机碱(例如，吡哆醇、葡甲胺、或本文中描述的任何有机碱)或无机碱(例如，氢氧化镁、碳酸氢钠、或本文中描述的无机碱)。在具体的实施方式中，单位剂型包含抗氧化剂，I±0.5%(w/w)单硬脂酸甘油酯，35±5% (w/w)崩解剂,0.5至5mg、4至10mg、或8至20mg盐酸阿扑吗啡，以及吡哆醇，其以当将单位剂型放置在PH为7的未缓冲的水中时足以产生pH为4.5至6.5之间的溶液的量存在。
[0015]在上述单位剂型中任何一种的一个实施方式中，单位剂型能够包含0.2至5% Cw/W)，例如 0.5±0.25%、0.75±0.25%、1±0.5%、1.5±0.5%、2±0.5%、2.5±0.5%、3±0.5%、3.5±0.5%、4±0.5%或5±0.5% (w/w)的渗透促进剂(例如，离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、聚山梨酸酯、生育酚的衍生物、泊洛沙姆、甘油一酸酯、甘油二酸酯、脂肪酸、脂肪醇、它们的混合物，或本文中描述的任何渗透促进剂)。在具体的实施方式中，渗透促进剂是单硬脂酸甘油酯。在上述单位剂型中任何一种的另一个实施方式中，单位剂型能够包含抗氧化剂(例如，0.05 至 2.5% (w/w)(例如，0.05±0.025%,0.1±0.075%,0.3±0.1%、
0.5±0.25%、0.75±0.25%、1±0.5%、1.5±0.5%、2±0.5%、或 2.5±0.5% (w/w))偏亚硫酸氢盐，或本文中描述的任何抗氧化剂。在上述单位剂型的某些实施方式中，单位剂型能够进一步包含 3 至 18% (w/w)(例如，3 至 12%、3±1%、5±2%、7.5±2.5%、10±3%、12±3%、15±3%、或18±3% (w/w))增塑剂，例如多元醇(例如，山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、丙二醇、或聚乙二醇)、油酸或三醋精。在上述单位剂型的具体实施例中，单位剂型能够包含I至50% (w/w)(例如，1±0.75%、2±1.5%、3±0.5%、5±2%、7.5±2.5%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、或 50±5% (w/w))水解淀粉。水解淀粉可以是糊精、麦芽糊精、或本文中描述的任何水解淀粉。在本发明的单位剂型中任何一种的又另一个实施方式中，单位剂型的舌下生物利用度可以大于40% (例如，舌下生物利用度是40 至 70%、45 至 85%、55 至 95%、65 至 100%、70 至 100%、70 至 99%、75 至 100%、75 至 99%、或80至99%)。在具体的实施方式中，本文描述的单位剂型中的任何一种的Tniax可以为10至25 分钟(例如，9±3、10±3、11±3、12±3、13±3、14±3、15±3、16±3、17±3、18±3、20±3、22±3、24±3、或25±3分钟)。在上述单位剂型中任何一种的另一个实施方式中，在舌下给予受试者之后，给药后5至15分钟的期间内，单位剂型产生至少3ng/mL的平均循环阿扑吗啡浓度。例如，在给药之后，单位剂型能够在7至10分钟内产生3至6ng/mL的平均循环浓度，在5至10分钟内产生5至10ng/mL的平均循环浓度，在5至10分钟内产生7至12ng/mL的平均循环浓度，在5至10分钟内产生10至16ng/mL的平均循环浓度，在7至15分钟内产生3至6ng/mL的平均循环浓度,在7至15分钟内产生5至10ng/mL的平均循环浓度，在7至15分钟内产生7至12ng/mL的平均循环浓度，在7至15分钟内产生10至16ng/mL的平均循环浓度，在15至20分钟内产生3至6ng/mL的平均循环浓度，在15至20分钟内产生5至10ng/mL的平均循环浓度，在15至20分钟内产生7至12ng/mL的平均循环浓度，或在15至20分钟内产生10至16ng/mL的平均循环浓度。在上述单位剂型中任何一种的一个实施例中，当皮下给予受试者时，单位剂型是无刺激性的(non-1rritating)(例如，使用实施例7的测试是无刺激性的)。在上述单位剂型中任何一种的一个【具体实施方式】中，单位剂型是包装在密封塑料衬里的铝箔中的单个薄膜，其中在40°C下，单位剂型稳定至少2个月、4个月或6个月的期间(例如，使用实施例8中描述的测试是未着色的)。
[0016]本发明特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，单位剂型具有包括多巴胺激动剂的酸加成盐的第一部分，以及包含pH中和剂的第二部分，其中多巴胺激动剂选自溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗、和它们的酸加成盐。在具体的实施方式中，单位剂型是锭剂、丸剂、片剂、薄膜、或窄条。
[0017]本发明特征在于 配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中单位剂型是薄膜，其包含:(i )10 至 75%(w/w)(例如，30 至 75%、10 ± 5%、15 + 5%、20 ± 5%、25 ± 5%、30 ± 5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、65±5%、70±5%、或 75±5% (w/w)多巴胺激动剂，或其酸加成盐；(ii) 0.5至16% (w/w)(例如，0.5至10%,0.5±0.1%、1±0.5%、2±0.75%、3±1%、5±1%、6±2%、7±3%、8±3%、9±3%、12±3%、或 16±3% (w/w))重均分子量为 5KDa 至 50KDa (例如，5±3、8±3、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、或50±10KDa)的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；以及(iii) 4至35% (w/w)(例如，4至20%、4±2%、
5±2.5%、7.5±3%、10±3.5%、14±5%、18±5%、20±6%、25±6%、30±6%、或 35±6% (w/w))重均分子量大于 60KDa (例如，60KDa 至 500KDa、60KDa 至 1，OOOKDa,80KDa 至 120KDa、IOOKDa至300KDa、220KDa至500KDa、或400KDa至800KDa)的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素。在某些实施方式中，薄膜具有覆盖有PH中和剂的表面(例如，无机碱或有机碱的涂层或喷粉)。在其他的实施方式中，当将单位剂型放置在ImL pH为7的未缓冲的水中时，其产生pH为2.5和
6.5之间的溶液，优选地在4.5和6.5之间(例如，pH为2.5和4.5之间，3.0和6.0之间，3.5和6.5之间，4.5和6.5之间、或者5.0和6.0之间)，并且舌下生物利用度大于40% (例如，舌下生物利用度为40至70%、45至85%、55至95、65至100%、70至100%、70至99%、75至100%、75至99%、或80至99%)。在具体的实施方式中，多巴胺激动剂选自阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗、和它们的酸加成盐。
[0018]在相关的方面，本发明特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中单位剂型是具有第一层和第二层的双层薄膜，第一层包含:(i) 10至75% (w/w)(例如，30 至 75%、10 + 5%、15 + 5%、20 ± 5%、25 ± 5%、30 ± 5%、35 ± 5%、40 ± 5%、45 ± 5%、50 ± 5%、55 ± 5%、60 ± 5%、65 ± 5%、70 ± 5%、或 75 土 5% (w/w))多巴胺激动剂，或其酸加成盐；(ii ) 0.5至 16%(w/w)(例如，0.5 至 10%,0.5±0.1%、1±0.5%、2±0.75%、3± 1%、5± 1%、6±2%、7±3%、8±3%、9±3%、12±3%、或 16±3% (w/w))重均分子量为 5KDa 至 50KDa (例如，5±3、8±3、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、或50±101(0&)的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；以及(iii) 4 至 35% (w/w)(例如，4 至 20%、4±2%、5±2.5%、7.5±3%、10±3.5%、14±5%、18±5%、20±6%、25±6%、30±6%、或 35±6% (w/w))重均分子量大于 60KDa (例如，60KDa 至500KDa、60KDa 至 1，000KDa、80KDa 至 120KDa、IOOKDa 至 300KDa、220KDa 至 500KDa、或 400KDa至SOOKDa)的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素，并且其中第二层包含PH中和剂和15至50% (w/w)(例如，15 土 5%、20 ± 5%、25 土 5%、30 ± 5%、35 土 5%、40 ± 5%、45 ± 5%、或 50 土 5% (w/w))重均分子量大于 60KDa (例如，60KDa 至 500KDa、60KDa 至 I, 000KDa、80KDa 至 120KDa、IOOKDa 至300KDa、220KDa至500KDa、或400KDa至800KDa)的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素。在某些实施方式中，第二层包含 6 至 65% (w/w)(例如，10 至 50%、6±2%、8±2%、10±2%、14±3%、18±4%、22 ± 5%、25 土 5%、30 ± 5%、35 土 5%、40 ± 5%、45 ± 5%、50 ± 5%、55 土 5%、60 ± 5%、或 65 土 5%( w/w))pH中和剂。在具体的实施方式中，单位剂型是三层薄膜，其包含两个外部多巴胺激动剂层，一个内部PH中和层。在具体的实施方式中，多巴胺激动剂选自阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗、和它们的酸加成盐。在具体的实施方式中，单位剂型包含抗氧化剂、1±0.5%单硬脂酸甘油酯、35±5% (w/w)水解淀粉、和4±2% (w/w)吡哆醇，其中第一层包含10±5%(w/w)盐酸阿扑吗啡、2±0.75% (w/w)重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，和30±6% (w/w)重均分子量大于60KDa的闻分子量聚合物。
[0019] 本发明特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中单位剂型是薄膜，其包含:(i) 10 至 75% (w/w)(例如，30 至 75%、10±5%、15±5%、20±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、65±5%、70±5%、或 75±5% (w/w)阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体，或它们的酸加成盐；(ii) 0.5至16% (w/w)(例如，0.5至 10%,0.5±0.1%、1±0.5%、2±0.75%、3± 1%、5± 1%、6±2%、7±3%、8±3%、9±3%、12±3%、或 16±3% (w/w))重均分子量为 5KDa 至 50KDa (例如，5±3、8±3、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、或50± IOKDa)的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、轻基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；以及(iii) 4至35%(w/w)(例如，4 至 20%、4±2%、5±2.5%、7.5±3%、10±3.5%、14±5%、18±5%、20±6%、25±6%、30 土6%、或 35 土6%(w/w))重均分子量大于 60KDa(例如，60KDa 至 500KDa、60KDa 至 1，OOOKDa,80KDa 至 120KDa、IOOKDa 至 300KDa、220KDa 至 500KDa、或 400KDa 至 800KDa)的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素。在某些实施方式中，薄膜具有覆盖有PH中和剂的表面(例如，无机碱或有机碱的涂层或喷粉)。在其他的实施方式中，当将单位剂型放置在ImL pH为7的未缓冲的水中时，其产生pH为2.5和6.5之间的溶液，优选地在4.5和6.5之间(例如，pH为2.5和4.5之间，3.0和6.0之间，3.5和6.5之间，4.5和6.5之间，或5.0和6.0之间)，并且舌下生物利用度大于40% (例如，舌下生物利用度为40至70%,45至85%,55至95,65至100%,70至100%、70 至 99%、75 至 100%、75 至 99%、或 80 至 99%)。
[0020]在相关的方面，本发明特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中单位剂型是具有第一层和第二层的双层薄膜，第一层包含:(i) 10至75% (w/w)(例如，30 至 75%、10 + 5%、15 + 5%、20 ± 5%、25 ± 5%、30 ± 5%、35 ± 5%、40 ± 5%、45 ± 5%、50 ± 5%、55 + 5%、60±5%、65土5%、70±5%、或75土5% (w/w))阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体，或它们的酸加成盐；(ii) 0.5 至 16% (w/w)(例如，0.5 至 10%,0.5±0.1%、1±0.5%、2±0.75%、3±1%、5±1%、6±2%、7±3%、8±3%、9±3%、12±3%、或 16±3% (w/w))重均分子量为 5KDa 至50KDa (例如，5±3、8±3、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、或 50±10KDa)的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；以及(iii) 4至35% (w/w)(例如，4至20%、4±2%、5±2.5%、7.5±3%、10±3.5%、14±5%、18±5%、20±6%、25±6%、30±6%、或 35±6% (w/w))重均分子量大于 60KDa(例如，60KDa 至 500KDa、60KDa 至 1，OOOKDa,80KDa 至 120KDa、IOOKDa 至 300KDa、220KDa至500KDa、或400KDa至800KDa)的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素，并且其中第二层包含PH中和剂和 15 至 50% (w/w)(例如，15±5%、20±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、或 50±5%(w/w))重均分子量大于 60KDa (例如，60KDa 至 500KDa、60KDa 至 1，OOOKDa,80KDa至 120KDa、100KDa 至 300KDa、220KDa 至 500KDa、或 400KDa 至 800KDa)的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素和甲基纤维素。在某些实施方式中，第二层包含6至65%(w/w)(例如，10至50%、6±2%、8±2%、10±2%、14 + 3%、18±4%、22± 5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、或65±5%(w/w))pH中和剂。在具体的实施方式中，单位剂型是三层薄膜，其包含两个外部阿扑吗啡层，一个内部pH中和层。
[0021]在上述方面的某些实施方式中，薄膜进一步包含3至18% (w/w)(例如,3至12%、3±1%、5±2%、7.5±2.5%、10±3%、12±3%、15±3%、或 18±3%(w/w))增塑剂，例如多元醇(例如，山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、丙二醇、或聚乙二醇)、油酸或三醋精。
[0022]在上述方面的【具体实施方式】中，薄膜，或薄膜的一层，进一步包含I至50% (w/w)(例如，1±0.75%、2±1.5%、3±0.5%、5±2%、7.5±2.5%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、或 50±5% (w/w))水解淀粉。水解淀粉可以是糊精、麦芽糊精、或本文中描述的任何水解淀粉。
[0023]本发明的薄膜可以包含抗氧化剂。例如，薄膜，或双层薄膜的一层可以包含0.05至 2.5% (w/w)(例如，0.05±0.025%,0.1±0.075%,0.3±0.1%、0.5±0.25%,0.75±0.25%、1±0.5%、1.5±0.5%、2±0.5%、或2.5±0.5% (w/w))偏亚硫酸氢盐，或本文中描述的任何抗氧化剂。
[0024]本发明的薄膜的Tmax 为 10 至 25 分钟(例如，9±3、10±3、11±3、12±3、13±3、14±3、15±3、16±3、17±3、18±3、20±3、22±3、24±3、或 25±3 分钟)。
[0025]本发明的薄膜可以包含0.2 至 5%(w/w)，例如 0.5±0.25%,0.75±0.25%、I ±0.5%、
1.5±0.5%、2±0.5%、2.5±0.5%、3±0.5%、3.5±0.5%、4±0.5%、或 5±0.5% (w/w)渗透促进剂(例如，离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、聚山梨酸酯、生育酚的衍生物、泊洛沙姆、甘油一酸酯、甘油二酸酯、脂肪酸、脂肪醇、它们的混合物，或本文中描述的任何渗透促进剂)。在具体的实施方式中，渗透促进剂是单硬脂酸甘油酯。
[0026]本发明的薄膜可以包含低分子量聚合物，其选自羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、和羟基乙基纤维素。例如，羟基丙基甲基纤维素可以具有约20%至约35%甲氧基取代，以及约5%至约15%羟基丙基取代。
[0027]本发明的薄膜可以包含高分子量聚合物，其选自羟基丙基甲基纤维素和羟基乙基纤维素。例如，高分子量聚合物可以是具有约20%至约35%甲氧基取代以及约5%至约15%羟基丙基取代的羟基丙基甲基纤维素。高分子量聚合物可以是羟基乙基纤维素，其重均分子量为 60KDa 至 I, OOOKDa (例如，60KDa 至 500KDa、60KDa 至 I, 000KDa、80KDa 至 120KDa、IOOKDa 至 300KDa、220KDa 至 500KDa、或 400KDa 至 800KDa)。
[0028]在具体的实施方式中，通过阻挡层(例如，第三层)将第一层与第二次分隔开。
[0029]对于包含pH中和剂的本发明的薄膜而言，在某些实施方式中，pH中和剂是无机碱(例如，氢氧化铝、硅酸铝、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钙、碳酸铁、碳酸镁、碳酸锌、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、它们的混合物，以及本文中描述的任何无机碱)。在其他实施方式中，PH中和剂是有机碱 (例如，乙酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、丙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、酒石酸盐、羟乙酸盐、半乳糖醛酸盐、葡糖醛酸盐、藻酸盐、山梨酸盐、辛酸盐、羧基甲基纤维素、聚丙烯酸酯、和它们的混合物，以及胺，例如吡哆醇、葡甲胺、赖氨酸、尤特奇E (Eudragit E)、二乙醇胺、甘氨酸、柠檬酸酯、乙酸酯、组氨酸、N-甲基葡糖胺、和三(羟基甲基)氨基甲烷、它们的混合物，或本文中描述的任何有机碱)。在具体的实施方式中，碱的 pKa 为 2.5 至 9.5(例如，pKa 为 2±0.5,2.5±1、3±1.5、4±2、5±2、6±2、7± 1，或 pKa 为 4.5 至 8.5)。
[0030]在相关的方面，本发明特征在于试剂盒(kit)，其包含:(i)本发明的单层薄膜；
(ii)pH中和剂jP(iii)将第一薄膜和pH中和剂同时给予受试者的说明书。
[0031]舌下制剂可以包含多巴胺激动剂颗粒，其有效粒径为0.5μπι至50μπι(例如，有效I立 1-- 1μπιΜ?0μπι>1μπιΜ9μπι>1μπιΜ8μπι>1μπιΜ7μπι>1μπιΜ6μπι>1μπιΜ5μπι>
2μ m M 10 μ m>3 μ m M 10 μ m>4 μ m M 10μηι>2μηιΜ7μηι>2μηιΜ6μ m>0.5 μ m M 25 μ m>0.5 μ m至20 μ m、或5 μ m至12 μ m)。在具体的实施方式中，制剂包含多巴胺激动剂颗粒，其包括阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗，或由它们的酸加成盐形成的颗粒。
[0032]舌下制剂可以包含多巴胺激动剂颗粒，其有效粒径为10 μ m至100 μ m(例如，有效141-- 10 μ m M 90 μ m> 10 μ m M 80 μ m> 10 μ m M 70 μ m> 10 μ m M 60 μ m> 10 μ m M 50 μ m>20 μ m 至 100 μ m、30 μ m 至 100 μ m、40 μ m 至 100 μ m、20 μ m 至 70 μ m、或 20 μ m 至 60 μ m)。在具体的实施方式中，制剂包含多巴胺激动剂颗粒，其包括阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗，或由它们的酸加成盐形成的颗粒。
[0033]在某些其他实施例中，舌下制剂可以包含多巴胺激动剂颗粒，其有效粒径为20nm至 I μ m(例如,有效粒径为 20nm 至 I μ m、40nm 至 I μ m、60nm 至 I μ m、80nm 至 I μ m、IOOnm 至I μ m、20nm 至 800nm、20nm 至 700nm、50nm 至 700nm、40nm 至 800nm、60nm 至 800nm、IOOnm 至800nm、60nm 至 700nm、60nm 至 600nm、IOOnm 至 600nm、150nm 至 800nm、或 150nm 至 600nm)。在具体的实施方式中，制剂包含多巴胺激动剂颗粒，其包括阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗，或由它们的酸加成盐形成的颗粒。
[0034]舌下制剂可以包含阿扑吗啡颗粒，其有效粒径为0.5μπι至50μπι (例如，有效粒1-- 1μπιΜ?0μπι>1μπιΜ9μπι>1μπιΜ8μπι>1μπιΜ7μπι>1μπιΜ6μπι>1μπιΜ5μπι>2ym 至 10μηι、3μηι 至 10μηι、4μηι 至 10μηι、2μηι 至 7μηι、2μηι 至 6ym、0.5ym 至 25ym、
0.5 μ m 至 20 μ m、或 5 μ m 至 12 μ m)。
[0035]舌下制剂能够包含阿扑吗啡颗粒，其有效粒径为10 μ m至100 μ m(例如，有效粒径 10 μ m M 90 μ m> 10 μ m M 80 μ m> 10 μ m M 70 μ m> 10 μ m M 60 μ m> 10 μ m M 50 μ m>20 μ m
M 100 μ m>30 μ m M 100 μ m、40 μ m M 100 μ m、20 μ m M 70 μ 20 μ m M 60 μ m)。
[0036]在某些其他实施方式中，舌下制剂可以包含阿扑吗啡颗粒，其有效粒径为20nm至Ιμπι (例如，有效粒径为 20nm 至 I μ m、40nm 至 I μ m、60nm 至 I μ m、80nm 至 I μ m、IOOnm 至I μ m、20nm 至 800nm、20nm 至 700nm、50nm 至 700nm、40nm 至 800nm、60nm 至 800nm、IOOnm 至800nm、60nm 至 700nm、60nm 至 600nm、IOOnm 至 600nm、150nm 至 800nm、或 150nm 至 600nm)。
[0037]在另一个方面，本发明特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，单位剂型包含2至60mg阿扑吗啡药物前体(例如，2至15mg、10至50mg、12至30mg、20至50mg、15至30mg、或35至50mg阿扑吗啡药物前体)，其为阿扑吗啡颗粒形式，有效粒径为10 μ m 至 100 μ m(例如，有效粒径为 10 μ m 至 90 μ m、10 μ m 至 80 μ m、10 μ m 至 70 μ m、10 μ m至 60 μ m、10 μ m 至 50 μ m、20 μ m 至 100 μ m、30 μ m 至 100 μ m、40 μ m 至 100 μ m、20 μ m 至70 μ m、或20 μ m至60 μ m)。单位剂型可以是包含来自处于其游离碱形式的阿扑吗啡药物前体的锭剂、丸剂、片剂、薄膜、或窄条。在其他实施方式中，单位剂型是本文中描述的薄膜制剂。
[0038]在另一个方面，本发明特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，单位剂型包含多巴胺激动剂颗粒，其有效粒径为10 μ m至100 μ m (例如，有效粒径为10 μ mΜ90μηι>10μηιΜ80μηι>10μηιΜ70μηι>10μηιΜ60μηι>10μηιΜ50μηι>20μηιΜ?00μηι>30 μ m至100 μ m、40 μ m至100 μ m、20 μ m至70 μ m、或20 μ m至60 μ m)。单位剂型可以是包含来自处于其游离碱形式的多巴胺激动剂的锭剂、丸剂、片剂、薄膜、或窄条。在其他实施方式中，单位剂型是本文中描述的薄膜制剂。在具体的实施方式中，制剂包含多巴胺激动剂颗粒，其包括阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗，或由它们的酸加成盐形成的颗粒。
[0039]在某些实施方式中，舌下制剂包含阿扑吗啡颗粒，并且阿扑吗啡颗粒包含阿扑吗啡或阿扑吗啡药物前体的酸加成盐。酸加成盐可以是盐酸阿扑吗啡或本文中描述的任何酸加成盐。可替代地，酸加成盐可以是阿扑吗啡药物前体的盐酸盐或本文中描述的任何其他酸加成盐。
[0040]在上述药物组合物中任何一种的实施方式中，药物组合物是单位剂型，其包含0.1至IOOmg或2至60mg阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、或它们的酸加成盐(例如,0.5至5mg、4至 10mg、6 至 15mg、8 至 20mg、10 至 25mg、12 至 30mg、20 至 35mg、25 至 40mg、或 30 至 40mg 阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、或它们的酸加成盐)。例如，每种单位剂型可以包含1±0.5mg、3 + lmg、4土 lmg、5 土 lmg、8 ±2mg、10 ±3mg、12 ±3mg、15 ±3mg、22 ±4mg、27 ±4mg、30± 5mg、35±5mg、40±5mg、45±5mg、50±5mg、55±5mg、或 60±5mg 阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、或它们的酸加成盐。
[0041]在上述药物组合物中任何一种的另一个实施方式中，药物组合物为单位剂型，其包含罗匹尼罗的酸加成盐。在具体的实施方式中，药物组合物包含罗匹尼罗的盐酸盐。
[0042]在上述药物组合物中任何一种的另一个实施方式中，药物组合物是薄膜，其包含多巴胺激动剂的酸加成盐的固溶体(例如，阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗，或它们的酸加成盐的固溶体)。
[0043]在上述药物组合物中任何一种的实施方式中，药物组合物为单位剂型，其包含0.1至IOOmg或0.1至40mg罗匹尼罗或其酸加成盐(例如，0.1至2mg、l至5mg、4至10mg、6至15mg、8 至 20mg、10 至 25mg、12 至 30mg、20 至 35mg、25 至 40mg、或 30 至 40mg 罗匹尼罗、或其酸加成盐)。例如，每种单位剂型可以包含0.5±0.25mg、3± lmg、4± lmg、5± lmg、8±2mg、10 + 3mg、12 + 3mg、15 + 3mg、22±4mg、27±4mg、30±5mg、35±5mg、或 40土5mg 罗匹尼罗、或其酸加成盐。
[0044]在上述药物组合物中任何一种的实施方式中，药物组合物为单位剂型，其包含0.1至IOOmg或0.2至20mg溴隐亭或其酸加成盐(例如，0.2至2mg、0.5至3mg、l至4mg、3至7mg、6至llmg、9至15mg、13至18mg、或16至20mg溴隐亭、或其酸加成盐)。例如，每种单位剂型可以包含 0.2±0.Img,0.5±0.25mg、l±0.5mg、2±0.5mg、3± lmg、4± 1.5mg、6±2mg、10±3mg、14±3mg、18±3mg、或20±5mg溴隐亭、或其酸加成盐。
[0045]在上述药物组合物中任何一种的实施方式中，药物组合物为单位剂型，其包含0.1至IOOmg或2至20mg卡麦角林、或其酸加成盐(例如，0.2至2mg、0.5至3mg、l至4mg、3至7mg、6至llmg、9至15mg、13至18mg、或16至20mg卡麦角林、或其酸加成盐)。例如,每种单位剂型可以包含 0.2±0.Img,0.5±0.25mg、l±0.5mg、2±0.5mg、3± lmg、4± 1.5mg、6±2mg、10±3mg、14±3mg、18±3mg、或20±5mg卡麦角林、或其酸加成盐。
[0046]在上述药物组合物中任何一种的实施方式中，药物组合物为单位剂型，其包含0.1至IOOmg或0.5至30mg二氢麦角隐亭、或其酸加成盐(例如，0.5至5mg、4至10mg、6至15mg、8至12mg、10至15mg、15至20mg、或20至30mg 二氢麦角隐亭、或其酸加成盐)。例如，每种单位剂型可以包含 I ±0.5mg、3± lmg、4± lmg、5± lmg、8±2mg、10±3mg、12±3mg、15±3mg、22±4mg、27±4mg、或30±5mg 二氢麦角隐亭、或其酸加成盐。
[0047]在上述药物组合物中任何一种的实施方式中，药物组合物为单位剂型，其包含0.1至IOOmg或0.05至IOmg麦角乙脲、或其酸加成盐(例如，0.05至0.5mg、0.4至lmg、0.8至1.5mg、l至2mg、l.5至3mg、2.5至5mg、或5至IOmg麦角乙脲、或其酸加成盐)。例如，每种单位剂型可以包含 0.1±0.05mg、0.3±0.lmg、0.4±0.lmg、0.5±0.lmg、l±0.5mg、2±lmg、3±lmg、5±2mg、7±2mg、9±2mg、* 10±2mg 麦角乙脲、或其酸加成盐。
[0048]在上述药物组合物中任何一种的实施例中，药物组合物为单位剂型，其包含0.1至IOOmg或0.5至75mg吡贝地尔或其酸加成盐(例如，0.5至5mg、4至10mg、6至15mg、8至12mg、10 至 15mg、15 至 25mg、20 至 30mg、35 至 45mg、40 至 50mg、或 50 至 70mg 吡贝地尔、或其酸加成盐)。例如，每种单位剂型可以包含I ±0.5mg、3± lmg、4± lmg、5± lmg、8±2mg、10±3mg、12±3mg、15±3mg、22±4mg、27 ±4mg、30±5mg、40 土 10mg、50 土 10mg、或 75±20mg吡贝地尔、或其酸加成盐。
[0049]在上述药物组合物中任何一种的实施方式中，药物组合物为单位剂型，其包含0.1至IOOmg或0.05至IOmg培高利特、或其酸加成盐(例如,0.05至0.5mg、0.4至lmg、0.8至
1.5mg、l至2mg、l.5至3mg、2.5至5mg、或5至IOmg培高利特或其酸加成盐)。例如，每种单位剂型可以包含 0.1±0.05mg、0.3±0.lmg、0.4±0.lmg、0.5±0.lmg、l±0.5mg、2±lmg、3±lmg、5±2mg、7±2mg、9±2mg、* 10±2mg 培高利特、或其酸加成盐。
[0050]在上述药物组合物中任何一种的实施方式中，药物组合物为单位剂型，其包含0.1至IOOmg或0.1至20mg普拉克索、或其酸加成盐(例如，0.1至0.5mg、0.2至2mg、0.5至3mg、I至4mg、3至7mg、6至llmg、9至15mg、13至18mg、或16至20mg普拉克索、或其酸加成盐)。例如，每种单位剂型可以包含0.2±0.Img,0.5±0.25mg、l±0.5mg、2±0.5mg、3±lmg、4± 1.5mg、6±2mg、10±3mg、14±3mg、18±3mg、或 20±5mg 普拉克索、或其酸加成盐。
[0051]在上述药物组合物中任何一种的实施方式中，药物组合物为单位剂型，其包含0.1至IOOmg或0.1至20mg罗替高汀、或其酸加成盐(例如，0.1至0.5mg、0.2至2mg、0.5至3mg、I至4mg、3至7mg、6至llmg、9至15mg、13至18mg、或16至20mg罗替高汀、或其酸加成盐)。例如，每种单位剂型可以包含0.2±0.Img,0.5±0.25mg、l±0.5mg、2±0.5mg、3±lmg、4± 1.5mg、6±2mg、10±3mg、14±3mg、18±3mg、或 20±5mg 罗替高汀、或其酸加成盐。
[0052]在上述药物组合物中任何一种的【具体实施方式】中，当舌下给予受试者时，单位剂型是无刺激性的。
[0053]在上述药物组合物中任何一种的另一个实施方式中，其中多巴胺激动剂选自阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、或它们的盐，在舌下给予受试者之后，单位剂型在给药之后5至15分钟的期间内产生至少3ng/mL的平均循环阿扑吗啡浓度。例如，单位剂型在给药之后7至10分钟内可以产生3至6ng/mL的平均循环浓度,在5至10分钟内产生5至10ng/mL的平均循环浓度，在5至10分钟内产生7至12ng/mL的平均循环浓度，在5至10分钟内产生10至16ng/mL的平均循环浓度,在7至15分钟内产生3至6ng/mL的平均循环浓度,在7至15分钟内产生5至10ng/mL的平均循环浓度，在7至15分钟内产生7至12ng/mL的平均循环浓度，在7至15分钟内产生10至16ng/mL的平均循环浓度，在15至20分钟内产生3至6ng/mL的平均循环浓度，在15至20分钟内产生5至10ng/mL的平均循环浓度，在15至20分钟内产生7至12ng/mL的平均循环浓度，或在15至20分钟内产生10至16ng/mL的平均循环浓度。
[0054]在上述药物组合物中任何一种的另一个实施方式中，当将单位剂型放置在ImL pH为7的未缓冲的水中时，其产生pH为2.5和8.0之间的溶液，优选地在4.5和6.5之间(例如，pH为2.5和4.5之间，3.0和6.5之间，3.5和7.5之间，4.5和8.0之间，或6.5和8.0之间)。例如，本发明的薄膜可以包含中和层，其控制溶解的药物组合物的pH，并且在溶解之后产生预定的pH值。
[0055]在上述药物组合物中任何一种的另一个实施方式中，单位剂型的舌下生物利用度大于40% (例如，舌下生物利用度为40至70%,45至85%,55至95%,65至100%,70至100%、70 至 99%、75 至 100%、75 至 99%、或 80 至 99%)。
[0056]本发明进一步特征在于通过将治疗受试者有效量的本发明的药物组合物舌下给予受试者来治疗受试者的运动障碍，例如帕金森氏病、多动腿综合征、震颤的方法。
[0057]本发明还特征在于通过以减轻运动障碍的有效量将本发明的药物组合物舌下给予受试者，用于减轻患有帕金森氏病的受试者的运动障碍的方法。
[0058]本发明还特征在于通过以减轻运动不能的有效量将本发明的药物组合物舌下给予受试者，用于减轻患有帕金森氏病的受试者的运动不能的方法。
[0059]本发明还特征在于通过以治疗受试者的有效量将本发明的药物组合物舌下给予受试者，治疗受试者的性功能障碍的方法。
[0060]本发明还特征在于通过以治疗受试者的有效量将本发明的药物组合物舌下给予受试者，治疗受试者的抑郁障碍的方法。
[0061]在上述方法中任何一种的一个实施方式中，该方法进一步包括给予有效量的止呕吐剂(例如，烟碱、硫酸山梗碱、匹哌马嗪、盐酸奥昔喷地、昂丹司琼、盐酸布克力嗪、盐酸赛克力嗪、乘晕宁、东莨菪碱、美托哌丙嗪、盐酸苯海拉明或盐酸地芬尼多)。
[0062]本发明特征在于制备具有第一层和第二层的双层薄膜的方法，该方法包括:
[0063](i)通过将包含易挥发有机溶剂的水溶液和以下各项混合来形成第一粘性溶液:(a)30 至 75%(w/w)(例如 ，30 ± 5%、35 ± 5%、40 ± 5%、45 ± 5%、50 ± 5%、55 ± 5%、60 ± 5%、65 ± 5%、70 土 5%、或75 土 5% (w/w))多巴胺激动剂，或其酸加成盐(例如，阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗、或它们的酸加成盐);(b)0.5至16%(w/w)(例如，0.5至10%,0.5±0.1%、1±0.5%、2±0.75%、3±1%、5±1%、6±2%、7±3%、8±3%、9±3%、12±3%、或 16±3% (w/w))重均分子量为 5KDa 至 50KDa (例如，5±3、8±3、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、或50±10KDa)的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；(c)4至35% (w/w)(例如，4至20%、4±2%、5±2.5%、7.5±3%、10±3.5%、14±5%、18±5%、20±6%、25±6%、30±6%、或 35±6% (w/w))重均分子量大于 60KDa(例如，60KDa 至 500KDa、60KDa 至 1，OOOKDa,80KDa 至 120KDa、IOOKDa 至 300KDa、220KDa至500KDa、或400KDa至800KDa)的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；(d)3至18% (w/w)(例如，3 至 12%、3±1%、5±2%、7.5±2.5%、10±3%、12±3%、15±3%、或 18±3%(w/w))增塑剂；和(e)l 至 50% (w/w)(例如，1±0.75%、2±1.5%、3±0.5%、5±2%、7.5±2.5%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、或 50±5% (w/w))水解淀粉；
[0064](ii)将第一粘性溶液浇注(casting)到惰性载体上，然后使溶液干燥从而形成第一薄膜层；
[0065](iii)通过使包含易挥发有机溶剂的水溶液和以下各项混合从而形成第二粘性溶液:(a) 15 至 50% (w/w)(例如，15 土 5%、20 ± 5%、25 土 5%、30 ± 5%、35 土 5%、45 ± 5%、或 50 土 5%(w/w))重均分子量大于 60KDa(例如，60KDa 至 500KDa、60KDa 至 1，000KDa、80KDa 至 120KDa、IOOKDa至300KDa、220KDa至500KDa、或400KDa至800KDa)的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；(b)6 至 65% (w/w)(例如，10 至 50%、6±2%、8±2%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、或 65土5% (w/w))pH 中和剂；(c)3 至 18%(w/w)(例如，3 至 12%、3±1%、5±2%、7.5±2.5%、10±3%、12±3%、15±3%、或 18±3%(w/w))增塑剂;和((1)1 至 50%(w/w)(例如，1±0.75%、2±1.5%、3±0.5%、5±2%、7.5±2.5%、10土2%、14土3%、18土4%、22土5%、25土5%、30土5%、35土5%、40土5%、45土5%、或 50土5%(w/w))水解淀粉；
[0066]( iv)将第二粘性溶液浇注到惰性载体上，然后使溶液干燥从而形成第二薄膜层；
[0067](V)使第一薄膜层和第二薄膜层的面和易挥发有机溶剂接触，将面压在一起，使得易挥发有机溶剂夹在第一薄膜层和第二薄膜层之间，并且使层干燥从而形成双层薄膜。
[0068]本发明特征在于制备具有第一层和第二层的双层薄膜的方法，该方法包括:
[0069](i)通过使包含易挥发有机溶剂的水溶液和以下各项混合从而形成第一粘性溶液:(a) 30 至 75% (w/w)(例如，30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、65±5%、70±5%、或75±5% (w/w))阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体，或它们的酸加成盐；(b)0.5 至 16% (w/w)(例如，0.5 至 10%,0.5±0.1%、1±0.5%、2±0.75%、3± 1%、5± 1%、6±2%、7±3%、8±3%、9±3%、12±3%、或 16±3% (w/w))重均分子量为 5KDa 至 50KDa (例如，5±3、8±3、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、或 50± IOKDa)的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素;(c) 4 至 35% (w/w)(例如，4 至 20%、4±2%、5±2.5%、7.5±3%、10±3.5%、14±5%、18土5%、20土6%、25土6%、30土6%、或 35土6% (w/w))重均分子量大于 60KDa (例如，60KDa 至500KDa、60KDa 至 1，OOOKDa、80KDa至 120KDa、IOOKDa 至 300KDa、220KDa 至 500KDa、或 400KDa至800KDa)的高分子量聚合物， 其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；(d) 3至18% (w/w)(例如，3至12%、3±1%、5±2%、
7.5±2.5%、10±3%、12±3%、15±3%、或 18±3% (w/w))增塑剂 jP(e)l 至 50% (w/w)(例如，1±0.75%、2±1.5%、3±0.5%、5±2%、7.5±2.5%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、或 50±5% (w/w))水解淀粉；
[0070](ii)将第一粘性溶液浇注到惰性载体上，然后使溶液干燥从而形成第一薄膜层；
[0071](iii)通过使包含易挥发有机溶剂的水溶液和以下各项混合从而形成第二粘性溶液:(a) 15 至 50% (w/w)(例如，15 土 5%、20 ± 5%、25 土 5%、30 ± 5%、35 土 5%、45 ± 5%、或 50 土 5%(w/w))重均分子量大于 60KDa(例如，60KDa 至 500KDa、60KDa 至 1，000KDa、80KDa 至 120KDa、IOOKDa至300KDa、220KDa至500KDa、或400KDa至800KDa)的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；(b)
6至 65% (w/w)(例如，10 至 50%、6±2%、8±2%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、或 65土5% (w/w))pH 中和剂；(c)
3至 18%(w/w)(例如，3 至 12%、3±1%、5±2%、7.5±2.5%、10±3%、12±3%、15±3%、或 18±3%(w/w))增塑剂;和((1)1 至 50%(w/w)(例如，1±0.75%、2±1.5%、3±0.5%、5±2%、7.5±2.5%、10土2%、14土3%、18土4%、22土5%、25土5%、30土5%、35土5%、40土5%、45土5%、或 50土5%(w/w))水解淀粉；
[0072]( iv)将第二粘性溶液浇注到惰性载体上，然后使溶液干燥从而形成第二薄膜层；
[0073](V)使第一薄膜层和第二薄膜层的面和易挥发有机溶剂接触，将面压在一起，使得易挥发有机溶剂夹在第一薄膜层和第二薄膜层之间，并且使层干燥从而形成双层薄膜。
[0074]易挥发有机溶剂(例如，沸点为20°C和80°C之间的有机溶剂)可以包括丙酮、乙醇、异丙醇、二乙醚、丁醇、丙醇、乙酸乙酯，或它们的组合。
[0075]在该方法的某些实施方式中，增塑剂是多元醇(例如，山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、丙二醇、或聚乙二醇)、油酸、或三醋精。在该方法的【具体实施方式】中，水解淀粉是糊精、麦芽糊精。可以使用该方法来制备本文中描述的本发明的任何双层薄膜。
[0076]在该方法的其他实施方式中，多巴胺激动剂是阿扑吗啡或阿扑吗啡药物前体。例如，阿扑吗啡或阿扑吗啡药物前体可以是阿扑吗啡的酸加成盐，例如盐酸阿扑吗啡。在将盐酸阿扑吗啡添加到步骤(i)的混合物中之前，可以研磨盐酸阿扑吗啡从而产生有效粒径为0.5 μ m至50 μ m的材料(例如，有效粒径为Iym至ΙΟμπκΙμηι至9μπι、1μπι至8μπι、1μπιΜ7μηι>1μηιΜ6μηι>1μηιΜ5μηι>2μηιΜ 10 μ m>3 μ m M 10 μ m>4 μ m M 10 μ m>2 μ m M7μηι>2μηιΜ6μ m、0.5 μ m 至 25 μ m、0.5μηι 至 20ym、或 5μηι 至 12 μ m)。
[0077]在上述方法和组合物中任何一种的实施方式中，其中多巴胺激动剂包括阿扑吗啡或阿扑吗啡药物前体，阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体，或它们的盐是R和S同分异构体的外消旋混合物，或富含R同分异构体(即，对于组合物中所有阿扑吗啡，或给予的所有阿扑吗啡而言，R同分异构体相对于S同分异构体的比率为5:1至1，000: 1、10:1至10，000:1，或100:1至100，000:1，或者在组合物中的所有阿扑吗啡同分异构体有至少98%R同分异构体、99%R同分异构体、99.5%R同分异构体、99.9%R同分异构体，或无任何可观察量的S同分异构体)。
[0078]术语“给予”或“给予了”是指将舌下剂量的多巴胺激动剂给予病人的方法。
[0079]如本文所使用，术语“阿扑吗啡颗粒”指包含阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、或它们的盐的微粒或纳米微粒。
[0080]如本文中所使用，术语“多巴胺激动剂颗粒”是指包含多巴胺激动剂(例如，阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗、或它们的酸加成盐)的微粒或纳米微粒。
[0081]如本文中所使用，术语“平均循环浓度”是指在舌下给予本发明的具体单位剂型之后，在时间t对于一组受试者观察到的阿扑吗啡的平均血浆浓度。例如，在舌下给予单位剂型之后10分钟，在20个受试者中阿扑吗啡的平均循环浓度可以为至少3ng/mL、5ng/mL、7ng/mL、9ng/mL、llng/mL、13ng/mL、或15ng/mL,这依赖于单位剂型中阿扑吗啡的量。
[0082]“抑郁障碍”是指与抑郁的情绪的症状相关的任何心理和精神病失调。可治疗的抑郁障碍特征为伏隔核中多巴胺能功能的抑制或降低，例如重性抑郁、精神抑郁、双相型障碍(躁郁症)、和创伤后应激障碍。
[0083]如本文中所使用的，术语“有效粒径”和“粒径”是可以互换地使用的，其指具有以下分布的微粒混合物，其中50%微粒小于限定的测量尺寸，而50%微粒大于限定的测量尺寸。“有效粒径”是指通过激光/光散射方法或等效方法测量的体积加权中值粒径，其中按体积计50%颗粒具有较小的粒径，而按体积计50%颗粒具有较大的粒径。有效粒径可以通过本领域内技术人员所熟知的传统粒径测量技术进行测量。此类技术包括，例如沉降场流动分级法、光子相关光谱法、光散射法(例如，使用Microtrac UPA150)、激光衍射法、和圆盘离心法。
[0084]如本文中所使用，术语“阿扑吗啡药物前体”是指式(I)的阿扑吗啡酯和糖苷:
[0085]
【权利要求】
1.一种配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中所述单位剂型是包含30±5% (w/w)的一种或多种崩解剂和增塑剂的薄膜，所述薄膜具有包含盐酸阿扑吗啡的第一部分以及包含pH中和剂的第二部分，其中所述单位剂型包含0.5至5mg、4至10mg、或8至20mg的盐酸阿扑吗啡，并且所述pH中和剂以当将所述单位剂型放置在pH为7的未缓冲的水中时足以产生3.0至6.5之间的pH的溶液的量存在。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述单位剂型进一步包含重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素和甲基纤维素。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述单位剂型进一步包含重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素和甲基纤维素。
4.一种配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中所述单位剂型是薄膜，其包含: (i)盐酸阿扑吗啡； (ii)重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维 素、羧基甲基纤维素和甲基纤维素；以及 (iii)重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素和甲基纤维素， 其中所述单位剂型包含0.5至5mg、4至IOmg或8至20mg盐酸阿扑吗啡。
5.一种配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中所述单位剂型是具有第一层和第二层的双层薄膜，所述第二层包含PH中和剂，并且所述第一层包含: (i)盐酸阿扑吗啡； (ii)重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素和、甲基纤维素；以及 (iii)重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素， 其中所述单位剂型包含0.5至5mg、4至10mg、或8至20mg盐酸阿扑吗啡,并且所述pH中和剂以当将所述单位剂型放置在PH为7的未缓冲的水中时足以产生3.0和6.5之间pH的溶液的量存在。
6.根据权利要求1-3或5中任一项所述的药物组合物，其中所述pH中和剂是葡甲胺、吡哆醇或氢氧化镁。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述pH中和剂是吡哆醇。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其进一步包含I±0.5%(w/w)渗透促进剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述渗透促进剂是单硬脂酸甘油酯。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含3至15%(w/w)增塑剂。
11.根据权利要求1-3或10中任一项所述的药物组合物，其中所述增塑剂是多元醇、油酸、或三醋精。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述增塑剂是多元醇，其选自山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、丙二醇、和聚乙二醇。
13.根据权利要求4-9中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含I至50% (w/w)的水解淀粉。
14.根据权利要求1-3或13中任一项所述的药物组合物，其中所述水解淀粉是糊精。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述水解淀粉是麦芽糊精。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含抗氧化剂。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述药物进一步包含0.05至2.5% (w/w)偏亚硫酸氢盐。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的舌下生物利用度大于40%。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的Tniax为10至25分钟。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中在舌下给予受试者之后，所述单位剂型在5至15分钟的期间内产生的平均循环阿扑吗啡浓度为至少3ng/mL。.
21.根据权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中当所述单位剂型舌下给予受试者时，其是无刺激性的。
22.根据权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述单位剂型是包装在密封的塑料衬里铝箔中的独立薄膜，其中所述单位剂型在40°C下，稳定至少2个月的期间。
23.一种配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中所述单位剂型具有包含多巴胺激动剂的酸加成盐的第一部分，以及包含pH中和剂的第二部分，其中所述多巴胺激动剂选自溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀和罗匹尼罗。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述单位剂型是锭剂、丸剂、片剂、薄膜、或窄条。
25.一种配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中所述单位剂型是薄膜，其包含: (i)30至75% (w/w)的多巴胺激动剂，或其酸加成盐； (ii)0.5至10% (w/w)的重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；以及 (iii)4至20%(w/w)的重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素。
26.—种配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中所述单位剂型是具有第一层和第二层的双层薄膜，所述第一层包含: (i)30至75% (w/w)的多巴胺激动剂，或其酸加成盐； (ii)0.5至10% (w/w)的重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；以及 (iii)4至20%(w/w)的重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素， 并且其中所述第二层包含pH中和剂和15至50% (w/w)的重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素。
27.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜进一步包含3至12%(w/w)的增塑剂。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述增塑剂是多元醇、油酸、或三醋精。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述增塑剂是多元醇，其选自山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、丙二醇、和聚乙二醇。
30.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜进一步包含I至50%(w/w)的水解淀粉。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述水解淀粉是糊精。
32.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述水解淀粉是麦芽糊精。
33.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜进一步包含抗氧化剂。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述薄膜进一步包含0.05至2.5% (w/w)的偏亚硫酸氢盐。
35.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜进一步包含0.2至5%(w/w)渗透促进剂。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述渗透促进剂选自离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、聚山梨酸酯、生育酚的衍生物、泊洛沙姆、甘油一酸酯、甘油二酸酯、脂肪酸和脂肪醇。
37.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述低分子量聚合物是羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、或羟基乙基纤维素。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述羟基丙基甲基纤维素具有约20%至约35%甲氧基取代，以及约5%至约15%羟基丙基取代。
39.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述高分子量聚合物是羟基丙基甲基纤维素或羟基乙基纤维素。
40.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述高分子量聚合物是羟基丙基甲基纤维素，其具有约20%至约35%甲氧基取代，以及约5%至约15%羟基丙基取代。
41.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述高分子量聚合物是羟基乙基纤维素，其重均分子量为60KDa至1，OOOKDa0
42.根据权利要求25所述的药物组合物，其中通过阻挡层将所述第一层与所述第二层分隔开。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述阻挡层是第三层。
44.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述薄膜具有覆盖有pH中和剂的表面。
45.根据权利要求26所述的药物组合物,其中所述第二层包含10至50%(w/w) pH中和剂。
46.根据权利要求44或45所述的药物组合物，其中所述pH中和剂是无机碱。
47.根据权利要求46所述的药物组合物，其中所述无机碱选自氢氧化铝、硅酸铝、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钙、碳酸铁、碳酸镁、碳酸锌、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾，以及它们的混合物。
48.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述pH中和剂是有机碱。
49.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述有机碱选自胺、乙酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、丙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、酒石酸盐、羟乙酸盐、半乳糖醛酸盐、葡糖醛酸盐、藻酸盐、山梨酸盐、辛酸盐、羧基甲基纤维素、聚丙烯酸酯，以及它们的混合物。
50.根据权利要求49所述的药物组合物，其中所述有机碱是胺，其选自吡哆醇、葡甲胺、赖氨酸、尤特奇E、二乙醇胺、甘氨酸、柠檬酸酯、乙酸酯、组氨酸、N-甲基葡糖胺、和三(羟基甲基)氨基甲烷。
51.根据权利要求23-50中任一项所述的药物组合物，其中所述多巴胺激动剂选自阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、和罗匹尼罗。
52.根据权利要求25或26中任一项所述的药物组合物，其中所述多巴胺激动剂选自阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替 高汀、和罗匹尼罗的酸加成盐。
53.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜包含罗匹尼罗的酸加成盐的固溶体。
54.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜包含所述多巴胺激动剂的酸加成盐的固溶体。
55.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜包含有效粒径为20nm至10 μ m的多巴胺激动剂颗粒，其中所述多巴胺激动剂颗粒包括阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗，或它们的盐。
56.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜包含有效粒径为20nm至10 μ m的阿扑吗啡颗粒，其中所述阿扑吗啡颗粒包括阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体，或它们的盐。
57.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜包含盐酸阿扑吗啡。
58.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜包含盐酸罗匹尼罗。
59.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至IOOmg多巴胺激动剂，其选自阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体，或它们的酸加成盐。
60.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至IOOmg多巴胺激动剂，其选自罗匹尼罗、或它的酸加成盐。
61.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至IOOmg多巴胺激动剂，其选自溴隐亭、或它的酸加成盐。
62.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至IOOmg多巴胺激动剂，其选自卡麦角林、或它的酸加成盐。
63.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至IOOmg多巴胺激动剂，其选自二氢麦角隐亭、或它的酸加成盐。
64.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至IOOmg多巴胺激动剂，其选自麦角乙脲、或它的酸加成盐。
65.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至IOOmg多巴胺激动剂，其选自吡贝地尔、或它的酸加成盐。
66.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至IOOmg多巴胺激动剂，其选自培高利特、或它的酸加成盐。
67.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至IOOmg多巴胺激动剂，其选自普拉克索、或它的酸加成盐。
68.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至IOOmg多巴胺激动剂，其选自罗替高汀、或它的酸加成盐。
69.根据权利要求26所述的药物组合物，其中当所述单位剂型放置在ImLpH为7的未缓冲的水中时，其会产生具有2.5至8.0之间pH的溶液。
70.根据权利要求23-69中任一项所述的药物组合物，其中当所述单位剂型舌下给予受试者时，其是无刺激性的。
71.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述多巴胺激动剂选自阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、或它们的盐，并且其中在舌下给予受试者之后，所述单位剂型在5至15分钟的期间内产生的平均循环浓度为至少3ng/mL。
72.根据权利要求23-69中任一项所述的药物组合物，其中所述单位剂型中的所述多巴胺激动剂的舌下生物利用 度大于40%。
73.根据权利要求23-69中任一项所述的药物组合物，其中所述单位剂型是包装在密封的塑料衬里铝箔中的独立薄膜，其中在40°C下，所述单位剂型稳定至少2个月的期间。
74.—种试剂盒，其包含: (i)根据权利要求25所述的第一薄膜； (ii)pH中和剂；以及 (iii)用于将所述第一薄膜和所述PH中和剂同时给予受试者的说明书。
75.根据权利要求74所述的试剂盒，其中所述pH中和剂是吡哆醇。
76.一种治疗受试者的帕金森氏病的方法，所述方法包括舌下给予治疗所述受试者有效量的根据权利要求23-73中任一项所述的药物组合物。
77.一种治疗受试者的震颤的方法，所述方法包括舌下给予治疗所述受试者有效量的根据权利要求23-73中任一项所述的药物组合物。
78.一种治疗受试者的多动腿综合征的方法，所述方法包括舌下给予治疗所述受试者有效量的根据权利要求23-73中任一项所述的药物组合物。
79.一种减轻患有帕金森氏病的受试者的运动障碍的方法，所述方法包括舌下给予减轻所述运动障碍有效量的根据权利要求23-73中任一项所述的药物组合物。
80.一种减轻患有帕金森氏病的受试者的运动不能的方法，所述方法包括舌下给予减轻所述运动不能有效量的根据权利要求23-73中任一项所述的药物组合物。
81.一种治疗受试者的性功能障碍的方法，所述方法包括舌下给予治疗所述受试者有效量的根据权利要求23-73中任一项所述的药物组合物。
82.—种治疗受试者的抑郁障碍的方法，所述方法包括舌下给予治疗所述受试者有效量的根据权利要求23-73中任一项所述的药物组合物。
83.根据权利要求76-82中任一项所述的方法，进一步包括给予有效量的止呕吐剂。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述止呕吐剂选自烟碱、硫酸山梗碱、匹哌马嗪、盐酸奥昔喷地、昂丹司琼、盐酸布克力嗪、盐酸赛克力嗪、乘晕宁、东莨菪碱、美托哌丙嗪、盐酸苯海拉明，和盐酸地芬尼多。
85.一种制备具有第一层和第二层的双层薄膜的方法，所述方法包括: (i)通过将包含易挥发有机溶剂的水溶液和以下各项混合来形成第一粘性溶液:(a)30至75% (w/w)多巴胺激动剂、或它的酸加成盐；(b)0.5至10% (w/w)重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；(c)4至20% (w/w)重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；(d) 3至12% (w/w)增塑剂jP(e) I至50% (w/w)水解淀粉； (?)将所述第一粘性溶液浇注到惰性载体上，然后使所述溶液干燥从而形成第一薄膜层； (iii)通过将包含易挥发有机溶剂的水溶液和以下各项混合来形成第二粘性溶液:(a) 15至50% (w/w)重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；(b)10至50% (w/w)pH中和剂；(c) 3至12% (w/w)增塑剂；和(d) I至50% (w/w)水解淀粉； (iv)将所述第二粘性溶液浇注到惰性载体上，然后使所述溶液干燥从而形成第二薄膜层； (V)使所述第一薄膜层和所述第二薄膜层的面和易挥发有机溶剂接触，将所述面压在一起，使得所述易挥发有机溶剂夹在所述第一薄膜层和所述第二薄膜层之间，并且使所述层干燥从而形成双层薄膜。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述增塑剂是多元醇、油酸或三醋精。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述增塑剂是多元醇，其选自山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、丙二醇、和聚乙二醇。
88.根据权利要求85所述的方法，其中所述水解淀粉是糊精。
89.根据权利要求85所述的方法，其中所述水解淀粉是麦芽糊精。
90.根据权利要求85-89中任一项所述的方法，其中所述易挥发有机溶剂包括丙酮、乙醇、异丙醇、二甲醚、二乙醚、丁醇、丙醇、乙酸乙酯，或它们的组合。
91.根据权利要求85-90中任一项所述的方法，其中所述多巴胺激动剂选自阿扑吗啡的酸加成盐、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗，以及它们的酸加成盐。
【文档编号】A61F13/00GK103476372SQ201180067683
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2011年12月16日 优先权日:2010年12月16日
【发明者】内森·约翰·布赖松, 安东尼·约翰·吉奥维纳佐, 斯科特·大卫·巴恩哈特, 迈克尔·克林顿·孔斯 申请人:Cynapsus 疗法有限公司, Arx 有限公司