具有过氧化氢和长链醇的纳米乳状液的化学组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了由过氧化氢和长链醇的纳米乳状液组成的化学组合物，其这些组分结合在一起协同起作用提高过氧化氢的致死时间速率。用于皮肤的基于过氧化物的纳米乳状液制剂包含以以提供约0.1wt./wt.%至约4wt./wt.%的释放的过氧化氢的范围存在的含批准用于美容的过氧化物的化合物、以约0.01wt./wt.%至约5wt./wt.%的浓度存在的有机酸用于将制剂的pH值调节为约pH1至约pH4、以约0.1wt./wt.%至约20wt./wt.%的浓度存在的长链(C9至C22)芳基醇和/或烷基醇和以约0.1wt./wt.%至约40wt./wt.%的浓度存在的软化剂以及以约0.1wt./wt.%至约20wt./wt.%的浓度存在的乳化剂以使所述制剂形成纳米乳状液。
【专利说明】具有过氧化氢和长链醇的纳米乳状液的化学组合物
发明领域
[0001]本发明涉及极快速作用且对皮肤温和的化学制剂(formulation),其包含过氧化氢和长链醇的微米乳状液或纳米乳状液并且显示抗菌活性。
[0002]发明背景
[0003]过氧化氢是天然的消毒剂。它天然地存在于牛奶、蜂蜜中并且由于细胞代谢而存在于人唾液和组织中。因此，它是具有广谱抗菌活性的杀菌剂，其以非免疫系统形式有助于身体的外部防御。
[0004]过氧化 氢杀死由白细胞(白细胞(white cells))吞噬的致病微生物。白细胞自身通过诸如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽(GHS)和过氧化氢酶(过氧化物酶)的天然抗氧化剂分子免受过氧化氢的攻击。
[0005]过氧化氢的作用机制基于诸如超氧化物阴离子((V)和羟基(OH)的氧化自由基的产生。这些非常不稳定的分子与微生物的细胞壁、细胞膜、DNA和酶非常迅速地反应，导致不可逆的损害。然而，该过程非常慢并且过氧化氢的致死时间速率(kill-time rate)对于皮肤卫生目的而言不能被认为是足够快的。例如，对于消毒剂它可能花费至少30分钟以消
毒表面。
[0006]已知过氧化氢与各种稳定剂(螯合剂，酸)以及杀虫增效剂(bug-killingboosters)(有机酸，表面活性剂)的组合。例如，N.0midbakhsh在第US6346279号美国专利中公开了 “加速过氧化氢”(AHP)的概念如下:
[0007]提供具有改进的消毒活性的酸性过氧化氢水溶液。浓缩溶液优选包含多达约8%且所使用的浓缩物包含约0.5%的过氧化物。溶液还包含0.1%至5.0%的至少一种酸化合物，例如，具有I至5个膦酸基团的磷酸和/或磷酸酯以及0.02%至5%的至少一种阴离子表面活性剂。表面活性剂选自C8至C16烷基芳基磺酸、磺化C12至C22羧酸、C8至C22烷基二苯醚磺酸、萘磺酸、C8至C22烷基磺酸和碱金属及其铵盐和碱金属C8至C18烷基硫酸酯及其混合物。最优选地，溶液具有乳化剂，例如，烷基化二苯醚的盐。溶液还可包含腐蚀抑制剂和/或低级醇”。
[0008]上述制剂包含含磷成分，其不能被认为是环境友好的。其还需要显著数量的杀菌增效剂，使其成为较少可生物降解的制剂。
[0009]因此，提供过氧化氢致死时间速率提高、不含环境有问题的组分且易于生物降解的含过氧化物的制剂是有利的。
[0010]发明概述
[0011]本申请的发明人发现通过将过氧化氢作为纳米乳状液制剂的部分而分配从而协同地提高过氧化氢的致死时间速率的方法。
[0012]本发明提供了由在长链醇的纳米乳状液中的过氧化氢组成的化学组合物，这些成分结合起来协同起作用从而提高过氧化氢的致死时间速率。不受任何理论限制，人们认为当使用机械方法(高速混合器)或化学方法(形成纳米乳状液的表面活性剂的化学类型和比例)制备时在纳米乳状液颗粒中形成高能状态。[0013]活性成分和乳化的高能量水平被认为对作用的抗菌机理至关重要。获得的乳液是一致性流体并且外观是乳白色。若需要，可添加额外的增稠剂以增加它的粘度并防止在特殊应用中的流动。
[0014]因此，本发明提供了用于皮肤的基于过氧化物的纳米乳状液制剂，其包含:
[0015]至少一种含过氧化物的化合物，其以提供约0.lwt./wt.%至约4wt./wt.%的释放的过氧化氢的范围存在；
[0016]至少一种有机酸，其以约0.0lwt./wt.%至约5wt./wt.%的浓度存在,用于将所述制剂的PH值调节为约pHl至约pH4 ；
[0017]至少一种长链(C9至C22)芳基醇和/或烷基醇，其以约0.lwt./wt.%至约20wt./wt.%的浓度存在；
[0018]至少一种软化剂,其以约0.lwt./wt.%至约40wt./wt.%的浓度存在；
[0019]水，其以足以获得纳米乳状液的量存在，以及
[0020]至少一种非离子和/或阴离子乳化剂,其以约0.lwt./wt.%至约20wt./wt.%的浓度存在，由此使所述制剂形成纳米乳状液。
[0021]通过参考下列详细描述和附图能够实现对本发明功能方面和有利方面进一步的理解。
[0022]附图简述
[0023]以下参考附图 ，仅通过实施例描述本发明的优选实施方案，其中:
[0024]图1是使用公开的组合物的病原体破坏过程的图示:(a)与细菌接触的纳米胶束；(b)与细菌细胞壁融合的纳米胶束；(C)细菌细胞壁和膜破坏，杀死细胞。
[0025]发明详述
[0026]一般而言，本文描述的实施方案涉及由含基于过氧化物的化合物和长链醇的乳状液组成的化学制剂。根据需要，本发明的实施方案在本文公开。然而，公开的实施方案仅为示例性的，并且应当理解本发明可以许多不同和替代形式实施。附图不是按比例的并且一些特征可被放大或最小化以显示特殊元素的细节同时相关元素可能已被省略以防止模糊新方面。因此，本文公开的特定结构和功能细节不被解释为限制性的而仅作为解释权利要求的基础并且解释为教导本领域技术人员多方面使用本发明的代表性基础。为了教导而非限制性目的，公开了由含基于过氧化物的化合物和长链醇的乳状液组成的化学制剂。
[0027]如本文使用的，当结合尺寸、浓度、温度或其它物理性质或特征的范围使用时，术语“约”和“大约(approximately)”意思包括所述性质/特征的范围的上限和下限中可能存在的微小变化。
[0028]本发明提供了含有含过氧化物的化合物的长链醇的纳米乳状液。该成分的组合协同起作用提高过氧化物的致死时间速率。不受任何理论限制，人们认为当使用机械方法(高速混合器)或化学方法(形成纳米乳状液的表面活性剂的化学类型和比例)制备时在纳米乳状液颗粒中形成高能状态。
[0029]组合物的实施方案包括至少一种生理学可接受的，批准用于美容的过氧化物化合物，例如但不限于过氧化氢、过氧化韩、过氧化镁、过氧碳酸钠、过氧化镁、过氧化银、过氧化脲、过氧化锌。批准用于美容的过氧化物化合物为目前化妆品法规(即，欧洲化妆品规范76/768/EC)批准的那些。[0030]过氧化物以约0.lwt./wt.%至约4wt./wt.%的浓度(释放的过氧化氢)存在。当将含过氧化物的化合物(由母体分子形成)溶于水时，它们释放过氧化氢。含过氧化物的化合物缓慢分解，每摩尔的“母体分子”释放X摩尔的连接的过氧化氢。
[0031]组合物还可包含至少一种非离子和/或阴离子乳化剂；更具体地，乙氧基化CS至C22直链或支链脂肪醇或脂肪酸。它还可包含至少一种CS至C22脂肪酸酯和/或至少一种CS至C22脂肪醇或其任意组合。
[0032]示例性的乳化剂包括蔗糖多硬脂酸酯、山嵛醇聚醚-10至山嵛醇聚醚-25、油醇聚醚-5至油醇聚醚-30、硬脂酰谷氨酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酯、月桂基葡糖苷、聚甘油基_2 二聚羟基硬脂酸酯，浓度为0.lwt./wt.%至20wt./wt.%。优选的乳化剂为鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-30、甘油硬脂酸酯和鲸蜡硬脂醇聚醚-12或其任意组合。
[0033]优选的乳化剂组合包括鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-30、甘油硬脂酸酯和鲸蜡硬脂醇聚醚-12以及产生良好结果的那些中的每一个。
[0034]组合物还可包含至少一种有机酸(例如丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛单酸、辛二酸和辛三酸或其任意组合)用于调节最终的PH值。示例性的有机酸包括α-羟基酸、β -轻基酸、马来酸和/或葡萄糖酸，浓度为约0.0lwt./wt.%至约5wt./wt.%。制剂的最终PH值优选为约pHl至约pH4，更特别地为约pH2至约pH3。只要它不被强酸(在给定的pH值下，它们比弱酸释放更多的腐蚀性H+)诱导，则皮肤对具有pH值为2至3的制剂耐受良好。该低的PH还显著有助于过氧化氢的杀菌效力。酸的pKa和浓度二者决定制剂的最终pH值。
[0035]组合物可包含至少一种长链芳基醇和/或烷基醇(C9至C22)，例如但不限于红没药醇和/或金合欢醇和/或橙花叔醇或其任意组合。优选的烷基醇是橙花叔醇。长链芳基醇和/或烷基醇优选以约0.lwt./wt.%至约20wt./wt.%的浓度存在。高浓度的亲脂成分常是获得微米乳状液和纳米乳状液`必需的。这是由于亲脂和亲水成分以及乳化剂之间的物理化学相互作用。
[0036]组合物可包含至少一种软化剂，例如但不限于鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、二乙基己基环己烷、月桂酸十六酯、己基癸醇、二辛基醚、辛酸/癸酸酯、椰油辛酸酯/癸酸酯，浓度为
0.lwt./wt.%至40wt./wt.%。优选的软化剂为鲸腊硬脂醇、月桂酸己酯、椰油辛酸酯/癸酸酯、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、油酸癸酯、二乙基己基环己烷、二辛基醚。最优选的软化剂为鲸蜡硬脂醇异壬酸酯。
[0037]软化剂可以约0.lwt./wt.%至约40wt./wt.%的浓度存在。高浓度的亲脂成分对于获得微米乳状液和纳米乳状液通常是有用的。此外，高浓度是优选的以提供具有显著感官性质的制剂。
[0038]本文提供的制剂包含足够量的水(H2O)，其以足够量存在以获得纳米乳状液。制剂中存在的水的浓度范围可为约20wt./wt.%.至约95wt./wt.%。
[0039]活性成分和乳化的高能量水平被认为对作用的抗菌机理至关重要。获得的乳液在一致性和外观方面是乳状的。若需要，能添加额外的增稠剂以增加它的粘度并防止在特殊应用中的流动。
[0040]纳米乳状液颗粒在热力学上受驱动以与含脂质的有机体(organism)融合。该融合可被在乳状液的最终阳离子电荷和病原体上的阴离子电荷之间的静电吸引力增强。当足够的纳米颗粒与病原体融合时，它们乳状液内捕获的部分能量释放。活性成分和释放的能量二者破坏病原体脂质膜的稳定，导致细胞溶解和死亡(参见图1)。图1(a)示出与细菌细胞12接触的纳米胶束10 ； (b)示出与细菌细胞壁14融合的纳米胶束10 ； (c)示出细菌膜/细胞壁14和膜破坏，由此杀死细胞12。
[0041]纳米乳状液的独特方面是在对皮肤无刺激性的浓度下它们对微生物的选择性毒性。纳米乳状液的安全界限是由于在各个液滴中低水平的乳化剂。
[0042]可通过相转变温度法(PIT)或使用高压设备(即，‘高压均质器/活塞均质器’、‘微射流机’)或使用‘超声’获得纳米乳状液，并且优化以显示剪切稀化流变牛顿行为和低粘度(小于IOOmPas)，其保证良好的雾化性。可将纳米乳状液定义为具有50nm至IOOOnm的平均液滴直径的水包油(o/w)乳剂。通常，平均液滴尺寸为约IOOnm至约500nm。形成本纳米乳状液的液滴的优选液滴尺寸为约0.1微米至约0.3微米。
[0043]当与过氧化氢结合时，本文公开的乳状液显示对革兰氏阳性菌(芽孢杆菌(Bacillus)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、幾肠球菌(Enterococcusfeacalis)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、单核细胞增多性李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、艰难梭状芽胞杆菌(Clostridium difficile))和革兰氏阴性菌(铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、大肠杆菌(Escherichia coli)、粘质沙雷氏菌(Serratia marscens)、小肠结肠炎沙门氏菌(Salmonella enterolytica)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi))以及酵母菌(白色念珠菌(Candida albicans))和霉菌(黑曲霉(Aspergillus niger))的显著杀菌活性。
[0044]本申请发明人发现，通过将分解为过氧化氢的过氧化物化合物与长链醇结合，提供了具有最佳抗菌性质的制剂。此外，不受任何理论束缚，发明人认为，通过微粉化(microionizing),醇产生作用以增加它对细菌结构的亲合力并且最终被微生物被动吸收，其被认为能够立即致死它们。
[0045]本文公开的制剂非 常有益，这是因为它们所需的各种成分的量非常少，由此提供非常有成本效益且无毒的新型皮肤消毒剂。
[0046]如本文使用的，术语“包括(comprises) ”、“包括(comprising) ”、“包括(includes) ”和“包括(including) ”被解释为包括式和开放式的并且是非排除式的。特别地，当用于本说明书包括权利要求时，术语“包含(comprises) ”、“包含(comprising) ”、“包括(includes) ”和“包括(including) ”及其变型是指包括特定的特征、步骤或组分。这些术语不被解释为排除其它特征、步骤或组分的存在。
[0047]提供本发明优选实施方案的前述描述以例示本发明的原理并且不限制本发明于例示的特定实施方案。意图的是本发明的范围被下列权利要求及它们的等同物范围内包含的所有实施方案限定。
【权利要求】
1.用于皮肤的基于过氧化物的纳米乳状液制剂，其包含: 至少一种含过氧化物的化合物，其以提供约0.lwt./wt.%至约4wt./wt.%的释放的过氧化氢的范围存在； 至少一种有机酸，其以约0.0lwt./wt.%至约5wt./wt.%的浓度存在,用于将所述制剂的pH值调节为约pHl至约pH4 ； 至少一种长链(C9至C22)芳基醇和/或烷基醇，其以约0.lwt./wt.%至约20wt./wt.%的浓度存在； 至少一种软化剂，其以约0.lwt./wt.%至约40wt./wt.%的浓度存在； 至少一种非离子和/或阴离子乳化剂，其以约0.lwt./wt.%至约20wt./wt.%的浓度存在，由此在足够量的水的存在下使所述制剂形成纳米乳状液。
2.如权利要求1所述的制剂，其中所述至少一种含过氧化物的化合物选自过氧化氢、过氧化韩、过氧化镁、过氧碳酸钠、过氧化镁、过氧化银、过氧化脲和过氧化锌及其任意组口 ο
3.如权利要求1所述的制剂，其中所述至少一种含过氧化物的化合物为过氧化氢。
4.如权利要求1 、2或3所述的制剂，其中所述至少一种非离子和/或阴离子乳化剂选自乙氧基化C8至C22直链或支链脂肪醇、乙氧基化C8至C22直链或支链脂肪酸、C8至C22脂肪酸酯、CS至C22脂肪醇及其任意组合。
5.如权利要求1、2或3所述的制剂，其中所述至少一种非离子和/或阴离子乳化剂选自蔗糖多硬脂酸酯、山嵛醇聚醚-10至山嵛醇聚醚-25、油醇聚醚-5至油醇聚醚-30、硬脂酰谷氨酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酯、月桂基葡糖苷、聚甘油基-2 二聚羟基硬脂酸酯及其任意组合。
6.如权利要求1、2或3所述的制剂，其中所述至少一种非离子和/或阴离子乳化剂选自鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-30、甘油硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-12及其任意组合。
7.如权利要求1、2或3所述的制剂，其中所述至少一种非离子和/或阴离子乳化剂是鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-30、甘油硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-12的组合。
8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的制剂，其中所述至少一种有机酸选自丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛单酸、辛二酸和辛三酸及其任意组合。
9.如权利要求1至7中任一权利要求所述的制剂，其中所述至少一种有机酸选自α-羟基酸、羟基酸、马来酸和葡萄糖酸及其任意组合。
10.如权利要求1至7中任一权利要求所述的制剂，其中所述至少一种有机酸是马来酸。
11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的制剂，其中所述至少一种长链芳基醇和/或烷基醇选自红没药醇、金合欢醇、橙花叔醇及其任意组合。
12.如权利要求1至10中任一权利要求所述的制剂，其中所述至少一种长链芳基醇和/或烧基醇是橙花叔醇。
13.如权利要求1至12中任一权利要求所述的制剂，其中所述至少一种软化剂选自鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、二乙基己基环己烷、月桂酸十六酯、己基癸醇、二辛基醚、辛酸/癸酸酯、椰油辛酸酯/癸酸酯、鲸蜡硬脂醇、月桂酸己酯、椰油辛酸酯/癸酸酯、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、油酸癸酯、二乙基己基环己烷、二辛基醚、石蜡油及其任意组合。
14.如权利要求1至12中任一权利要求所述的制剂，其中所述至少一种软化剂是鲸蜡硬脂醇异壬酸酯。
15.如权利要求1至14中任一权利要求所述的制剂，其中选择所述至少一种有机酸以将所述制剂的PH值调节为约pH2至约pH3。
16.如权利要求1至15中任一权利要求所述的制剂，其中所述基于过氧化物的纳米乳状液由尺寸为约0.1微米至约0.3微米的液滴组成。
17.如权利要求1至16中任一权利要求所述的制剂,其中所述水以约20wt./wt.%至约95wt./wt.%的量存在。
18.如权利要求1至1 7中任一权利要求所述的制剂，其通过相转变温度法制备。
【文档编号】A61K31/00GK103429225SQ201180068853
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2011年3月2日 优先权日:2011年3月2日
【发明者】皮埃尔·布鲁诺·格莱斯查, 梅莱恩·巴图特 申请人:比贝德有限公司