作为溶血磷脂酸受体的拮抗剂的化合物、组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种作为LPA受体拮抗剂的化合物以及含有该化合物的药物组合物。本发明还公开了所述化合物和所述组合物的应用以及使用所述化合物治疗、预防或诊断与LPA受体中的一种或一种以上有关的疾病、失调或病症的方法。
【专利说明】作为溶血磷脂酸受体的拮抗剂的化合物、组合物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及作为溶血磷脂酸(LPA)受体的拮抗剂的化合物以及含有该化合物的药物组合物。本发明还涉及上述化合物和组合物的应用以及使用上述化合物治疗、预防或诊断与LPA受体中的一种或一种以上有关的疾病、失调或病症的方法。
【背景技术】
[0002]溶血磷脂酸(1-酰基-2-羟基-sn-丙三醇_3_磷酸酯，LPA)是通过涉及磷脂酶A2和溶血磷脂酶D (即溶血PLD/自家趋化素(autotaxin))的若干酶促反应的作用由膜脂衍生得到的生物活性脂质介质(Moolenaar, 2007 ；Nakanaga, 2010)。LPA在若干种细胞功能中发挥作用，例如:细胞增殖、分化、存活、迁移和侵袭。这些功能影响包括血管新生、伤口修复、纤维化、炎症和癌形成在内的许多生理和病理过程。拮抗LPA受体的小分子化合物可用于治疗依赖于LPA的或由LPA介导的疾病、失调或病症(Tigyi，2010)。
[0003]LPA作用于靶细胞上的G蛋白偶联受体(GPCR )。LPA与6个亚型(LPAI，LPA2，LPA3，LPA4，LPA5，LPA6) 的特异性的GPCR结合活化细胞内信号转导通路，从而产生一系列生物反应(Chun，2010 )。LPAI (EDG2 )在成人体内的许多组织中表达(An，1997 )。LPA2 (EDG-4 )在人类的睾丸、胰脏、前列腺、胸腺、脾脏和外周血白细胞以及各种癌细胞系中表达(An，1998)。LPA3(EDG-7)在人类的心脏、胰脏、前列腺、睾丸、肺、卵巢和脑中表达(Bandoh，1999)。LPA4(p2y9/GPR23)、LPA5 (GPR92)和 LPA6 (p2y5)为 GPCR 的嘌呤受体簇的成员并且与 LPA1、LPA2 和 LPA3 不太相关(Tigyi，2010)。
[0004]长久以来,本领域已知LPA是成纤维细胞的丝裂原(van Corven, 1989)和刺激促进纤维化的结缔组织生长因子(CTGF)生成的因素(Hahn，2000 ;Jeon，2008)。LPA还诱导伤口愈合过程中成纤维细胞分化为肌成纤维细胞所需的氯离子通道的表达和活化(Yin，2008)。最近的研究表明LPA在肾脏纤维化(Pradere，2007)、肝纤维化(Watanabe，2007)，眼睛纤维化(Yin，2008)和肺纤维化(Tager，2008)中发挥作用。在动物模型中，LPAl基因缺失和对LPAl受体的药理抑制作用抑制纤维化的恶化(Pradere, 2007 ；Tager, 2008 ；Swaney,2010)。因此，LPAl受体拮抗剂可成为治疗纤维化的新疗法。
[0005]而且，LPA及其GPCR还可在多种类型的癌症的发展中发挥作用(Mills andMoolenaar，2007)。LPA为提高包括肿瘤细胞在内的许多类型的细胞的增殖的丝裂原(Yang，2005)。LPA还可通过提高细胞的运动性和侵袭性促进肿瘤的恶化。自家趋化素(ATX)为从人黑色素瘤细胞的条件培养基中最初分离出的促肿瘤转移酶，该促肿瘤转移酶通过生成LPA刺激多种生物活性，其中包括血管新生和促进细胞生长、迁移、存活和分化。LPA受体拮抗剂Kil6425阻断高度腹膜转移的胰腺癌细胞系的LPA诱导的侵袭活性和腹水诱导的侵袭活性(Yamada，2004 )。Ki 16425还抑制动物模型中乳腺癌细胞向骨的转移(Boucharaba, 2006)。因此，遗传抑制或药理抑制LPA受体信号转导代表了癌症治疗的新方法。
[0006]其他方面，在组织损伤位点释放LPA之后，LPAl在引发神经痛方面发挥重要作用(Inoue，2004)。
【发明内容】
[0007]本发明提供作为LPA的拮抗剂的化合物、其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物以及所述化合物的应用。本发明还提供用于治疗患有一种或一种以上LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的患者的方法。
[0008]释义
[0009]本文使用的术语“纤维化”是指与胶原蛋白和成纤维细胞的异常累积有关的病症。该术语包括但不限于单个器官或组织(例如，肺、肾脏、肝脏、胃肠(GI)道、皮肤、眼睛和肌肉)的纤维化。实例包括但不限于:肺纤维化(先天性肺纤维化、由辐射或药物导致的肺纤维化、由细菌性肺炎、病毒性肺炎、外伤、呼吸机、非肺源性败血症导致的急性或慢性肺损伤和急性呼吸窘迫);肾脏纤维化(由全身性炎症疾病(例如狼疮和硬皮病)、糖尿病、肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病、高血压和异体移植导致的肾小球肾炎之后的纤维化);肝纤维化(肝硬化、酒精诱导的肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆道损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染或病毒诱导的肝纤维化(例如，慢性HBV或HCV感染)以及自体免疫性肝炎)；GI道纤维化(硬皮病和辐射诱导的GI道纤维化)；头颈纤维化(例如，辐射诱导的)；角膜瘢痕(例如，LASIK (激光原位角膜磨镶)手术、角膜移植和小梁切除术);皮肤纤维化(过敏性皮炎、大疱性疾病、银屑病皮损、皮炎、接触性皮炎、湿疹、酒糟鼻、异常伤口愈合、瘢痕)；以及其他纤维化疾病(硬皮病、脊髓损伤诱导的纤维化、骨髓纤维化、动脉硬化、血管再狭窄、结节病和其他结缔组织疾病)。
[0010]本文使用的术语“癌症”是指以不受控制的方式增殖的细胞的异常生长，在一些情况下该异常生长侵袭邻近组织或转移至远处器官。癌症的类型包括但不限于:实体瘤(例如，处于转移或未转移的任何阶段的脑部、乳腺、膀胱、结肠直肠、子宫内膜、肾脏、肺、淋巴组织、卵巢、胰脏、甲状腺、 前列腺、皮肤或血液的那些实体瘤)。
【具体实施方式】
[0011]一方面，本发明提供阻断LPA与其受体结合并抑制LPA引起的生物反应的化合物，因此，所述化合物可用作LPA受体的拮抗剂和治疗或预防期望LPA生物活性受到抑制的疾病的药剂，其中，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药具有通式(I)的结构:
[0012]
N-O(R-Jiii
m
[0013]其中，
[0014]当R4 为 H 时，R1 为 C(=0) R5 或 SO2R5 ;或者
[0015]R4和NHR1与分别连接有R4和NHR1的苯环上的两个碳原子一同形成稠合的、饱和的、部分饱和的或不饱和的5元至7元杂环，所述杂环除了所示的N原子之外还任选地包含I至2个选自N、O或S的杂原子；
[0016]R2和R3分别独立地选自:H、F、Cl、Br、CN、OH或Cl-C4烷基；
[0017]R5 SC1-C6烷基、C1-C6芳基、C1-C6烷氧基、C3_6环烷基、含有I至2个选自N、0或S的杂原子的5元或6元杂芳基,含有I至2个选自N、0或S的杂原子的5元或6元杂环基，其中，C1-C6烷基、C1-C6芳基、C1-C6烷氧基、C3_6环烷基、5元或6元杂芳基、5元或6元杂环基被 F、Cl、Br、1、-CN、-C (=0) -OH、-C (=0) -0-C卜6 烷基、-S (=0) 2_C卜6 烷基任选地取代；
[0018]m和η分别为O、I或2。
[0019]在另一实施方式中，所述化合物为外消旋的，但是优选如下通式(II)的异构体:
[0020]
【权利要求】
1.一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有通式(II):
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，任何取代基中的原子为H、2H、3H、nC、13C、14C、15N、170、180、35S、18F、36I 和 / 或 123L
4.如权利要求1至3任一项所述的化合物，其中，所述化合物选自: 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(1H-吲唑-5-基)-3-甲基异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(4-乙酰氨基苯基)-3-甲基异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-丙酰胺基苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(4-异丁酰胺基苯基)-3-甲基异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(4-(环丙烷甲酰胺基)苯基)-3-甲基异恶唑-4-基)氨基 甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(甲基(4-甲基异恶唑-3-基)苯基)氨基甲酸酯)氨基甲酸酯； 3-((4-(4-(((1-(2-氯代苯基)乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基异恶唑-5-基)苯基)氨基)-3-氧丙酸甲酯； 1-((4-(4-(((1-(2-氯代苯基)乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基异恶唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸甲酯； 1-((4-(4-(((1-(2-氯代苯基)乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基异恶唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸； 4-((4-(4-(((1-(2-氯代苯基)乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基异恶唑-5-基)苯基)氨基)-4-氧丁酸； 1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(2-(甲基横酸基)乙酸氨基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(4-(2-氰基乙酰氨基)苯基)-3-甲基异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(4-(2-乙氧基乙酰氨基)苯基)-3-甲基异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5- (4-苯甲酰氨基苯基)-3-甲基异恶唑-4-基)氨基甲酸酯；1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(噻唑-2-甲酰胺基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 4-((4-(4-(((1-(2-氯代苯基)乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基异恶唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸； (R)-1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(4-(乙基亚磺酰氨基)苯基)-3-甲基异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(1-甲基乙基亚磺酰氨基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(4-(环丙烷亚磺酰氨基)苯基)-3-甲基异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(4-(环己烷亚磺酰氨基)苯基)-3-甲基异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氣代苯基)乙基(3_甲基-5-(4-(2, 2，2_ 二氣乙基亚横酸氛基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(吗啉-4-亚磺酰氨基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(4-(1-乙基哌啶-4-亚磺酰氨基)苯基)-3-甲基异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 3-(N-(4-(4-(((1-(2-氯代苯基)乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基异恶唑-5-基)苯基)氨磺酰)丙酸甲酯； 3-(N-(4-(4-(((1-(2-氯代苯基)乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基异恶唑-5-基)苯基)氨磺酰)丙酸； 1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(苯基亚磺酰氨基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(卩比啶-3-亚磺酰氨基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1- (2-氯代苯基)乙基(5- (3-氟代-4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-3-甲基异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1- (2-氯代苯基)乙基(5- (2-氟代-4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-3-甲基异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(3，5-二氟代_4_(甲基亚磺酰氨基)苯基)-3_甲基异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(3-氯代-4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-3-甲基异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(5-(2-氯代-4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-3-甲基异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(3-甲基-4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯；· 1-(3-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(3-氟代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(3，4-二氟代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(3，4-二氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(4-氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2-氯代-4-氟代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(2，4-二氯代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； 1-(4-氯代-2-氟代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； (R)-1-(2-氯代-4-氟代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； (R)-1-(2-氯代-4-氟代苯基)乙基(3-甲基-5-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； (R)-1-(2-氯代苯基)乙基(5-(2-氟代_4_(甲基亚磺酰氨基)苯基)-3_甲基异恶唑-4-基)氨基甲酸酯； (R) -3- (N- (4- (4- (((1-(2-氯代苯基)乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基异恶唑_5_基)苯基)氨磺酰)丙酸；(R)-3-(N-(4-(4-(((1-(2-氯代苯基)乙氧基)擬基)氨基)-3_甲基异恶唑-5-基)-3-氟代苯基)氨磺酰)丙酸； (R)-4-((4-(4-(((1-(2-氯代苯基)乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基异恶唑-5-基)苯基)氨基)-4_氧丁酸；或 (R) -4- ((4- (4- (((1- (2-氯代苯基)乙氧基)擬基)氨基)-3_甲基异恶唑-5-基)-3-氟代苯基)氨基)-4-氧丁酸。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的非活性成分。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为片剂、药丸、胶囊、液体、吸入剂、鼻部喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散体、悬浮液、溶液、乳剂、软膏、洗剂、眼用滴剂或耳用滴剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为片剂或明胶胶囊，所述片剂或所述明胶胶囊包含本发明的化合物以及如下成分:a)稀释剂，其选自:乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸，b)润滑剂，其选自:二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸的镁盐 或钙盐和/或聚乙二醇，c)粘合剂，其选自:硅酸镁铝、淀粉糊剂、明胶、tragamayth、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，d)崩解剂，其选自:淀粉、琼脂、海藻酸或海藻酸的钠盐，或者起泡性混合物，和/或e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为水性等渗溶液或悬浮液。
9.如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为栓剂并且可由脂肪乳剂或悬浮液制备。
10.权利要求1至4任一项所述的化合物或权利要求5至9任一项所述的药物组合物在制备用于治疗LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的药物中的应用。
11.一种抑制人类受治者体内的LPA生理活性的方法，所述方法包括施用治疗有效量的权利要求1至4任一项所述的化合物或权利要求5至9任一项所述的药物组合物。
12.—种治疗或预防人类受治者体内的LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的权利要求1至4任一项所述的化合物或权利要求5至9任一项所述的药物组合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症选自: 纤维化，所述纤维化包括心脏纤维化、关节纤维化、眼睛纤维化、肌肉纤维化、肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、GI道纤维化、头颈纤维化、角膜瘢痕、皮肤纤维化、硬皮病、脊髓损伤诱导的纤维化、骨髓纤维化、动脉硬化、血管再狭窄、结节病或其他结缔组织疾病； 其中，所述肺纤维化包括:先天性肺纤维化、由辐射或药物引起的肺纤维化、由细菌性肺炎、病毒性肺炎、外伤、呼吸机、非肺源性败血症引起的急性或慢性肺损伤和急性呼吸窘迫； 所述肾纤维化包括:由诸如狼疮和硬皮病之类的全身性炎症疾病、糖尿病、肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病、高血压和异体移植导致的肾小球肾炎之后的纤维化； 所述肝纤维化包括肝硬化、酒精诱导的肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎、胆道损伤、原发性胆汁性肝硬化、慢性HBV或HCV感染以及自体免疫性肝炎； 所述GI道纤维化包括硬皮病和辐射诱导的GI道纤维化； 所述头颈纤维化包括辐射诱导的纤维化； 所述角膜瘢痕包括激光原位角膜磨镶术、角膜移植和小梁切除术； 所述皮肤纤维化包括过敏性皮炎、大疱性疾病、银屑病皮损、皮炎、接触性皮炎、湿疹、酒糟鼻、异常伤口愈合以及过多瘢痕； 癌症，包括:处于任何阶段的脑癌、乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肺癌、淋巴组织癌症、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌或血液肿瘤，以及肿瘤侵袭或转移； 炎症疾病，包括银屑病和肺炎； 肾疾病，包括肾炎； 泌尿生殖系统疾病，包括良性前列腺增生； 血管新生紊乱，包括黄斑变性和血管阻塞； 神经系统疾病，包括脑梗塞和出血； 神经痛； 辐射诱导的组织损伤，包括辐射诱导的肺炎或纤维化；或 药物诱导的组织损伤，包括药物诱导的肺纤维化、药物诱导的肺炎、药物诱导的肝纤维化和药物诱导的急性间质性肾炎。
【文档编号】A61K31/404GK103443098SQ201180069389
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2011年1月30日 优先权日:2011年1月30日
【发明者】安松柱, 李楚芳, 周桂生, 黄晨 申请人:广州源生医药科技有限公司