脱氧胆酸和其盐的制剂的制作方法
【专利摘要】本申请涉及水性药物组合物，包括约0.4%w/v至小于约2%w/v的脱氧胆酸盐，其中将组合物保持在约8.1至约8.5的pH，以稳定组合物以防沉淀。本文还公开稳定水性药物组合物的方法，该组合物包括约0.4%w/v至小于约2%w/v的脱氧胆酸盐以防沉淀，所述方法包括将溶液的pH保持在约8.1至约8.5。
【专利说明】脱氧胆酸和其盐的制剂
发明领域
[0001]本发明涉及含有非常低浓度的脱氧胆酸(“DCA”)盐的水性药物制剂，其中将该制剂保持在DCA沉淀被基本上抑制的pH。在优选实施方式中，将药物组合物缓冲以保持生理学上可接受的PH，以便组合物适合于注射。
[0002]背景
[0003]最近发表的文献报道了当体内注射进脂肪沉积物时，DCA水溶液具有脂肪去除性质(参见，W02005/117900 和 TO2005/112942、US2005/0261258 ；US2005/0267080 ；US2006/127468 ;和US2006/0154906)。注射进脂肪组织的DCA通过细胞溶解机制分解脂肪
细胞以提供期望的审美结果。
[0004]虽然DCA水性制剂具有益处，但是已发现任选地含有苄醇的水溶液中低浓度的DCA (B卩，小于或约2%w/v;)在储存一段时间之后形成沉淀物。令人惊讶地，已发现，虽然溶液的PH没有任何显著改变，DCA浓度越低，沉淀速度越高。非常低浓度的沉淀是商业化问题，因为沉淀物对于DCA皮下注射是禁忌的。
[0005]在每个治疗方案中，目前的DCA水性制剂的临床试验利用少量水性制剂多次注射进限定将被治疗的脂肪沉积物的不同部位。
[0006]明显的是，用于这样的治疗的DCA水性制剂与由DCA沉淀引起的问题重叠。就是说，当储存一段时间后 最初清澈的DCA水溶液将在商业上相关的DCA浓度形成沉淀物，虽然这些溶液的pH在约7.50和约8.0之间——基本上高于脱氧胆酸的pKa。
[0007]因此，存在在至少2个月的贮存期期间稳定低浓度脱氧胆酸或其盐的水溶液以防沉淀。
发明摘要
[0008]已令人惊讶地发现，在约0.4%w/v至小于约2%w/v浓度的脱氧胆酸盐水溶液可以通过将溶液PH调节到高于约8和优选地从生理学上可接受的pH约8.1至约8.5而得到稳定。优选通过利用缓冲剂将PH保持在该范围内。
[0009]相应地，在其组合物方面之一，本发明涉及基本上由以下组成的水性制剂:约
0.4%w/v至小于约2%w/v浓度的脱氧胆酸盐和任选地防腐有效量的苄醇，该制剂通过将最初形成的清澈溶液的PH调节到约8.1至约8.5的pH而得到稳定以防沉淀。在另一个实施方式中，本发明涉及基本上由以下组成的水性制剂:约0.5%w/v至约l%w/v浓度的脱氧胆酸盐和任选地防腐有效量的苄醇，该制剂通过将最初形成的清澈溶液的PH调节到约8.1至约8.5的pH而得到稳定以防沉淀。
[0010]在另一个实施方式中，本发明涉及基本上由以下组成的水性制剂:
[0011 ] 缓冲到pH约8.3的无菌水溶液；
[0012]约0.5%w/v或约l%w/v的脱氧胆酸盐；
[0013]任选地防腐有效量的苄醇；和
[0014]约l%w/v的氯化钠，[0015]其中组合物是对沉淀稳定的。
[0016]本文还公开稳定脱氧胆酸盐的水性组合物以防储存期间沉淀的方法，其中脱氧胆酸盐的浓度是有效裂解脂肪细胞的量，条件是脱氧胆酸盐的量是约0.4%w/v至小于2%w/v，该方法包括:
[0017]形成高于其pKa的最初pH的脱氧胆酸盐水溶液；将水溶液的pH调节至约8.1至约8.5的pH ;和任选地包括充足量的缓冲液以将pH保持在约8.1至约8.5。
[0018]本文还公开裂解脂肪细胞的方法，包括给予所述细胞根据本发明的组合物。
[0019]附图简述
[0020]图1显示(67X放大)，水和0.9%w/v苄醇和没有脱氧胆酸钠的水性组合物只含有痕量的沉淀物，其被推测是bioprene管道颗粒。
[0021]图2显示(67X放大)，水、0.5%w/v脱氧胆酸钠和0.9%w/v苄醇的水性组合物含有显著量的沉淀物，其被推测是脱氧胆酸盐晶体。
[0022]图3显示(67X放大)，水、l%w/v脱氧胆酸钠和0.9%w/v苄醇的水性组合物含有显著量的沉淀物，虽然少于0.5%w/v脱氧胆酸钠的沉淀物。如以前，沉淀物被推测是脱氧胆酸盐晶体。
[0023]图4显示(67X放大)，水、2%w/v脱氧胆酸钠和0.9%w/v苄醇的水性组合物含有显著量的沉淀物，但是基本上少于图2和3中观察到的沉淀物。 [0024]详细描述
[0025]如本文所用，某些术语具有以下定义的意思。
[0026]所有的数字指示，例如，pH、温度、时间、浓度和分子量，包括范围，是近似值，其以
0.1的增量而变化(+ )或(_)。应当理解，虽然不一定明确说明，但是在所有的数字指示前加上术语“约”。除了“X”的较小增量如“X+0.1”或“X-0.1”，术语“约”也包括精确值“X”。还应当理解，虽然不一定明确说明，但是本文描述的试剂仅仅是示例性的，其等同物在本领域已知。
[0027]如本文所用，术语“包括”意欲指组合物和方法包括列举的组分，但不排除其它组分。
[0028]当用于限定组合物和方法时，“基本上由……组成”将指排除活性成分。“活性成分”是这样的物质，其意欲在疾病的诊断、治愈、减轻、治疗或预防中提供药理学活性或其它直接作用或影响人体的结构或任何功能。因此，例如，基本上由如本文限定的组分组成的组合物将不排除来自分离和纯化方法的微量污染物和药学上可接受的载体，如磷酸盐缓冲盐水、防腐剂和类似物，但是将排除酶如磷酸酶和蛋白质。这样的蛋白质的非限制的实例是肝素、白蛋白和类似物。
[0029]“由……组成”将指排除超过其它成分的微量元素和给予本发明的组合物的基本方法步骤。
[0030]由这些过度术语中每个限定的实施方式处于本发明的范围内。
[0031]如本文所用，术语“脱氧胆酸盐”或“其盐”指(4R)-4-((3R，5R, 10S, 12S, 13R, 17R)_3，12- 二羟基-10，13- 二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-17-基)戊酸盐的药学上可接受的盐，具有碱金属或铵离子作为阳离子。优选碱金属盐，钠盐更优选。
[0032]
【权利要求】
1.沉淀稳定的水性组合物，其基本上由以下组成:约0.4%w/V至小于约2%w/v的脱氧胆酸盐和药学上可接受的赋形剂，其中将所述组合物保持在约8.1至约8.5的pH。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述脱氧胆酸盐以约0.5%w/v至约l%w/v的量存在。
3.权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述脱氧胆酸盐以约0.5%w/v的量存在。
4.权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述脱氧胆酸盐以约l%w/v的量存在。
5.权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述赋形剂是溶剂、缓冲剂、防腐剂、冻干助剂或其任何组合。
6.权利要求5所述的组合物，其中所述赋形剂是溶剂，如无菌水。
7.权利要求5所述的组合物，其中所述赋形剂是防腐剂，如苄醇。
8.权利要求7所述的组合物，其中所述防腐剂是0.9%苄醇。
9.权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有约8.3的pH。
10.权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述盐是碱金属盐。
11.权利要求10所述的组合物，其中所述碱金属盐是钠。
12.沉淀稳定的水性组合物，其基本上由以下组成: 缓冲到约8.3的pH的无菌水溶液； 约0.5%w/V的脱氧胆酸钠； 约0.9%w/v苄醇；和 约l%w/v的氯化钠。
13.沉淀稳定的水性组合物，其基本上由以下组成: 缓冲到约8.3的pH的水溶液； 约l%w/v的脱氧胆酸钠； 约0.9%w/v苄醇；和 约l%w/v的氯化钠。
14.权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述脱氧胆酸根据以下图解合成:
15.裂解脂肪细胞的方法，包括`给予所述细胞权利要求1至14中任一项所述的组合物。
【文档编号】A61K9/00GK103826608SQ201180072842
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2011年8月23日 优先权日:2011年8月23日
【发明者】罗伯特·埃米尔·阿德热, 杰弗里·多格拉斯·韦伯斯特, 罗伯特·M·莫里亚蒂 申请人:凯瑟拉生物制药有限公司