专利名称：治疗因癌症放化疗所致白细胞减少中药新药及制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗因癌症放化疗所致白细胞减少中药新药及制备方法。
背景技术：
肿瘤是严重威胁人类健康及生命的疾病之一，在我国肿瘤也有非常高的发病率， 因恶性肿瘤死亡的人数占全国总死亡人数的17.9%，为第二大死亡原因。从目前临床抗肿瘤方法来看，主要包括手术治疗、化疗、放疗、免疫疗法、基因疗法、中医药治疗及多种治疗方法的综合治疗。其中的手术治疗、化疗及放疗作为临床治疗的主要方法和手段，对解除患者的痛苦、延长患者的生命及提高生存质量等方面发挥了重要的作用。但是，肿瘤患者在化疗、放疗后出现白细胞减少、免疫功能下降，常继发其它感染性疾病；中医临床表现为面色无华、心悸气短、神疲乏力、失眠、咽干、纳差等，常使肿瘤的放、化疗受到很大的限制或被迫停止。发明人根据相.国医学和现代医药理论，结合太白草医“七因七法”和“四梁八柱” 的独特理论体系，将辨证与辨病相结合，认为恶性肿瘤因化疗所致的白细胞减少，始于药物克伐过用，或先伤其气，气伤必及于阴血；或先伤其阴血，阴伤血虚必及于气。劳伤虚损、脏腑机能衰弱，气血生化不足。利用现代分析技术和药理研究方法，对陕西“太白七药”及经典单方、验方和秘方的有效部位进行分析、筛选，对药效相关性及安全性进行规范的、系统的研究评价，研制出“治疗因癌症放化疗所致白细胞减少中药口服液”。方用益气养阴、生血之珠子参为君药，其味甘、苦而性微寒，乃清补之品，入气分补益脾肺之气；走肝经入血分而养阴生血；更用黄芪，甘温补气助阳，以裕生血之源，化生阴血，所谓“有形之血生于无形之气”。二药合用，阳生阴长、益气养阴、气旺生血。珠子参系五加科植物珠子参[Panax, japonicus C. A. Mey. var. major (Buck. )C. Y. Wu et K.M.Feng]或羽叶三七[Panax jap Onicus C. A. Mey. var. bipinnatif idus (Seem.) C. Y. Wu et K.M.Feng]的干燥串珠状根茎。主要分布在我国陕西、 四川、湖北、云南等省。具有补肺、养阴、活络、止血的功效，用于气附两虚、烦热口渴、虚劳咳嗽、跌扑损伤、关节疼痛、咳血、吐血、外伤出血等。其地上部分习称参叶或汉中参叶，具有清热解毒、滋补强壮等功效。现代医学研究证明，珠子参总皂苷对PHA和ConA诱导下的 T细胞增殖效应有明显的增强作用，诱导人肝癌细胞SMMC-7721凋亡，具有一定的抗肿瘤、 提高机体免疫功能、抗脂质过氧化和镇痛镇静等作用。黄芪为豆科黄芪属植物膜荚黄芪 Astragalus membranaceus (Fisch. )Bunge 及内蒙古黄蔑 A. mongholicus Bunge 的根。《本草纲目》记载“可治一切气衰血虚之症”;《景岳全书》“黄芪补元阳，充腠理，荣筋骨，治劳伤， 长肌肉。现代医学发现黄芪能增加机体免疫功能、增加细胞代谢、调节DNA复制及RNA和蛋白质的合成、强心、降压、辅助抗癌治疗的药理作用
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，提供治疗因癌症放化疗所致白细胞减少中药新药及制备方法。其技术方案为—种治疗因癌症放化疗所致白细胞减少中药新药，其组成及其重量配比为珠子参 10% -90%，黄芪 90% -10%。所述组成及其重量配比为珠子参25% -75%，黄芪75% -25%。所述组成及其重量配比为珠子参25%、黄芪75%。本发明所述中药新药的有效部位为总皂苷与植物多糖，主要活性皂苷成分为人参皂苷Ro、竹节参皂苷IVa和黄芪甲苷等。一种上述中药新药的制备方法，包括如下步骤1)提取将珠子参、黄芪原料药材破碎，将破碎物料用水提取，得到提取液；2)浓缩收集步骤1)提取液，过滤，将滤液浓缩；3)醇沉将步骤2)浓缩液加入乙醇，静置；4)回收乙醇将步骤幻醇沉上清液过滤，滤液回收乙醇至尽；5)配液将步骤4)的浓缩液加入矫味剂、防腐剂和纯化水，过滤灭菌、封装。步骤1)所述将破碎物料用水提取具体为，用5-40倍水加热提取1-3次，每次1_3 小时，过滤，滤液合并。步骤幻中将滤液减压浓缩，得到浓缩液，浓缩液比例为1 0.5-1 1.5，即每毫升浓缩液含原药材0. 5-1. 5克。步骤幻中加入乙醇至含醇量20-40%，静置M小时。步骤4)中醇沉液过滤，减压回收乙醇至无醇味，浓缩药液，使每毫升含原药材 05-1. 5 克。进一步优选，步骤1)中加药材8倍量的水，每次池，共提2次。步骤2、减压浓缩提取液至原药材的1倍量。步骤幻加入95%乙醇使药液中醇浓度至30%。步骤4)减压浓缩至每毫升含原药材1. 0g。步骤5)中所述的矫味剂为蔗糖。步骤5)中所述的防腐剂为山梨酸钠。与现有技术相比，本发明的有益效果为1、处方组成简单，药效成分明确。2、临床疗效确切。经近十年的临床观察和相关研究证实，癌症放化疗同时服用该口服液，升白总有效率为75%;白细胞下降后服用该口服液，总有效率为88. 93%;与对照组比较有显著性差异；无“反跳”现象。药理实验提示该口服液可诱导HL-60细胞分化、提高 5-FU的敏感性、对放化疗有减毒、协同作用，可调节脏腑功能、改善骨髓抑制，促进造血干细胞的生长、增加白细胞的绝对值。3、制备工艺简单、成本低廉，无有害有毒试剂使用。4、该液体口服制剂以竹节参皂苷IVa、人参皂苷Ro为主要药效成分，含量稳定。符合中药新药“三小、三效、五方便”要求。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明的方法作进一步详细地说明。实施例1 以生产本发明口服液产品IOOOmL为例，其制备方法为1)提取取珠子参100g、黄芪300g，原药材破碎，用8倍水加热提取2次，每次2小时，过滤，滤液合并；幻浓缩将滤液减压浓缩，得到浓缩液，浓缩液比例为1 0.25，即每毫升浓缩液含原药材0. W克；3)醇沉浓缩液中缓慢加入乙醇，至含醇量30%，静置M小时；4)回收乙醇取醇沉上清液，过滤，减压回收乙醇至无醇味，药液浓缩比例为 1 1，即每毫升含原药材1.0克；5)配液①取蔗糖150克，制成单糖浆作为矫味剂②取1. 5山梨酸钠溶于纯化水中作为防腐剂封装。③步骤4)得到的浓缩液加入矫味剂和防腐剂混合，补加纯化水至1000ml，过滤、 灭菌、灌封，即得本发明的口服液。规格每瓶10mL。用法用量一次口服10ml，一日3次，饭后服用。实施例2 以生产本发明口服液产品IOOOmL为例，其制备方法为1)提取取珠子参100g、黄芪300g，原药材破碎，用5倍水加热提取3次，每次1小时，过滤，滤液合并；2)浓缩将滤液减压浓缩，得到浓缩液，浓缩液比例为1 0. 5，即每毫升浓缩液含原药材0. 5克；3)醇沉浓缩液中缓慢加入乙醇，至含醇量40%，静置M小时；4)回收乙醇取醇沉上清液，过滤，减压回收乙醇至无醇味，药液浓缩比例为 1 0.5，即每毫升含原药材0.5克；5)配液①取蔗糖150克，制成单糖浆作为矫味剂②取1. 5山梨酸钠溶于纯化水中作为防腐剂封装。③步骤4)得到的浓缩液加入矫味剂和防腐剂混合，补加纯化水至1000ml，过滤、 灭菌、灌封，即得本发明的口服液。规格每瓶10mL。用法用量一次口服10ml，一日3次，饭后服用。实施例3 以生产本发明口服液产品IOOOmL为例，其制备方法为1)提取取珠子参100g、黄芪300g，原药材破碎，用40倍水加热提取1次，每次3 小时，过滤，滤液合并；2)浓缩将滤液减压浓缩，得到浓缩液，浓缩液比例为1 1. 5，即每毫升浓缩液含原药材1. 5克；3)醇沉浓缩液中缓慢加入乙醇，至含醇量20%，静置M小时；4)回收乙醇取醇沉上清液，过滤，减压回收乙醇至无醇味，药液浓缩比例为 1 1.5，即每毫升含原药材15克；5)配液①取蔗糖150克，制成单糖浆作为矫味剂；
②取1. 5山梨酸钠溶于纯化水中作为防腐剂封装。③步骤4)得到的浓缩液加入矫味剂和防腐剂混合，补加纯化水至1000ml，过滤、 灭菌、灌封，即得本发明的口服液。规格每瓶IOmL。用法用量一次口服10ml，一日3次，饭后服用。本发明口服液药效学实验药效学实验的受试药物，由陕西中医学院中药化学实验室按本发明口服液的制备工艺步骤制备。临用前浓缩配制成最大浓度含生药材2g/ml，供灌胃(ig)给药用。4°C下冰箱保存备用。急性毒性实验1.预试取小鼠9只，体重18士2g，给药前禁食6小时，分3组，剂量分别为0. 3ml/10g, 0. 2ml/10g,0. lml/10g ；24h内灌胃1次，给药后观察小鼠一般情况。见小鼠活动自如，进食、 饮水正常，大便呈湿润颗粒状。3个剂量小鼠72h内无1只死，也无明显中毒反应，提示本品难以测出LD50，故选择做最大耐受量试验。2.最大受试药物量试验取小鼠40只，雌雄各半，体重18 士 2g，给药前禁食6h，以浓缩配制成最大浓度口服液24h内1次灌药，给药量为0. %il/10g，连续观察一周，详细记录小鼠行为活动、状态、饮食、大小便及毛色、分泌物等。3.实验结果40只小鼠外观体征未见异常，活动自如，进食、饮水均正常，粪便呈湿润颗粒状， 皮毛光洁，口、鼻、眼及肛门清洁无分泌物，连续观察一周，体重有增加，结果给药组20只小鼠全部存活，无明显中毒反应；解剖所见胸腔、腹腔未见异常液体，肠管未见胀气，心、肝、 脾、肺、肾等重要脏器未见颜色、形态异常；无出血点或其它病理改变；胃粘膜颜色红润，无溃疡；尸检无异常。本发明口服液给小鼠灌胃未测出LD50，以最大浓度最大给药体积Mh内给药1次后观察7d，结果小鼠无一死亡，其最大耐受量为80g/kg，为临床人用量(0.2g/kg)的400倍。4.实验结论本发明口服液无明显急性毒性作用。对白细胞数和免疫器官的影响1.实验方法取50只小鼠，随机分成5个组，每组10只。即正常对照组、环磷酰胺组和口服液大剂量组(4. 8g/kg)、口服液中剂量组(2. 4g/kg)和口服液小剂量组(1. 2g/kg)。适应环境 3d，灌胃给予正常组和环磷酰胺组小鼠生理盐水20ml/kg，实验开始前三天，除正常对照组外，其它各组腹腔注射100mg/kg环磷酰胺，制造免疫低下模型。给药组给予相应剂量药物， 连续给药7d。末次给药24h后，采用眼眶摘眼球取血法，用血细胞计数板计数白细胞数。然后处死动物，剖取胸腺及脾脏，滤纸吸去表面残血，立即于精密天平上称其湿重，计算脏器重量指数，组间进行t检验分析，结果见表1。
表1 口服液对白细胞数的影响(；r ±s)
权利要求
1.一种治疗因癌症放化疗所致白细胞减少中药新药，其特征在于，其组成及其重量配比为珠子参10% -90%，黄芪90% -10%。
2.根据权利要求1所述的治疗因癌症放化疗所致白细胞减少中药新药，其特征在于， 所述组成及其重量配比为珠子参25% -75%，黄芪75% -25%。
3.根据权利要求2所述的治疗因癌症放化疗所致白细胞减少中药新药，其特征在于， 所述组成及其重量配比为珠子参25%、黄芪75%。
4.根据权利要求1所述的治疗因癌症放化疗所致白细胞减少中药新药，其特征在于， 有效部位为总皂苷与植物多糖，主要活性皂苷成分为人参皂苷Ro、竹节参皂苷IVa和黄芪甲苷。
5.一种权利要求1-4任一项所述中药新药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤1)提取将珠子参、黄芪原料药材破碎，将破碎物料用水提取，得到提取液；2)浓缩收集步骤1)提取液，过滤，将滤液浓缩；3)醇沉将步骤2、浓缩液加入乙醇，静置；4)回收乙醇将步骤幻醇沉上清液过滤，滤液回收乙醇至尽； 5)配液将步骤4)的浓缩液加入矫味剂、防腐剂和纯化水，过滤灭菌、封装。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤1)所述将破碎物料用水提取具体为，用5-40倍水加热提取1-3次，每次1-3小时， 过滤，滤液合并。步骤幻中将滤液减压浓缩，得到浓缩液，浓缩液比例为1 0.5-1 1.5，即每毫升浓缩液含原药材0. 5-1. 5克。步骤幻中加入乙醇至含醇量20% -40%，静置M小时。步骤4)中醇沉液过滤，减压回收乙醇至无醇味，浓缩药液，使每毫升含原药材0. 5-1. 5克。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于， 步骤1)中加药材8倍量的水，每次池，共提2次。 步骤2、减压浓缩提取液至原药材的1倍量。 步骤幻加入95%乙醇使药液中醇浓度至30%。 步骤4)减压浓缩至每毫升含原药材lg。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤5)中所述的矫味剂为蔴糖。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤幻中所述的防腐剂为山梨酸钠。
全文摘要
本发明公开了一种治疗因癌症放化疗所致白细胞减少的中药新药及其制备方法，同时公开了该中药新药的药理作用和临床应用。其处方由珠子参、黄芪组成，主要制剂工艺流程珠子参、黄芪药材加水煎煮提取；合并提取液，浓缩；醇沉、静置；上清液回收乙醇，浓缩，可与一种或多种医药上可接受的载体/辅料混合制成口服液体制剂。“芪珠口服液”的有效部位为总皂苷与植物多糖，主要活性皂苷成分为人参皂苷Ro、竹节参皂苷IVa和黄芪甲苷等，临床应用于治疗癌症放化疗后白细胞减少、面色无华、神疲乏力、心悸、气短、失眠、咽干、纳差食少等症。
文档编号A61K36/481GK102552380SQ20121002351
公开日2012年7月11日 申请日期2012年2月3日 优先权日2012年2月3日
发明者冯改利, 宋小妹, 宋蓓, 崔九成, 张旋, 王薇, 范少敏, 蒙跃龙 申请人:陕西中医学院