专利名称：含iRGD序列的多肽放射性药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及放射性药物领域，具体地，涉及含iRGD序列的多肽放射性药物。
背景技术：
血管增生，即在已有血管的基础上生成新的血管的过程，是肿瘤生长和转移的基础。整合素ανβ3在血管的新生过程中起着重要的作用。作为新生血管相关的分子标志物之一，它高表达在新生血管内皮细胞表面和某些肿瘤细胞表面(成神经细胞瘤、骨肉瘤、 成胶质细胞瘤、乳腺瘤和前列腺癌等)，而在已存在的血管和正常组织中不表达或低表达。 整合素α νβ 3在肿瘤生长和转移过程中的高度限制表达，使其成为一个非常有吸引力的靶点，用于肿瘤的诊断和治疗。整合素α νβ 3主要通过和细胞外基质中的含RGD序列配体结合发挥作用。RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸，Arg-Gly-Asp)序列是广泛分布的细胞识别体系的基本单位，是纤粘连蛋白的独特结构。含RGD序列的配体与整合素具有高亲和力和特异性，可作为拮抗剂与整合素进行竞争结合，从而阻断血管上皮细胞增殖的信使传递，终止细胞增殖，使血管不能生长，导致癌肿组织供养系统中断，细胞萎缩、凋亡。自从 125I-3-iodo-Tyr4-cyclo (Arg-Gly-Asp-Tyr (D)-Val)作为放射性标记的 RGD 类似物被研究以来，筛选和寻找亲和力更好含RGD序列的多肽，对其进行适当的化学修饰，采用放射性核素对其进行标记就成为肿瘤分子核医学研究的热点。iRGD是通过噬菌体技术筛选出来的二硫键环化RGD多肽序列(Sugahara, K. N. ； Teesalu, T. ；Karmali, P. P. ；Kotamraju, V. R. ;Agemy，L ；Girard, O. Μ. ；Hanahan, D. ；Mattrey, R. F. ;Ruoslahti， Ε. Tissue-Penetrating Delivery of Compounds and Nanoparticles into Tumors. Cancer Cell 2009，16，510.)，它不仅与整合素受体具有高度亲和力，还与Neuropilin-I具有高度亲和力，而后者是血管内皮生长因子-165的受体，在血管的生成、发育和肿瘤转移中起着重要的作用(Sugahara, K. N. ；Teesalu, T. ；Karmali, P. P. ；Kotamraju, V. R. ；Agemy, L.； Greenwald, D. R. ；Ruoslahti, E. Coadministration of a Tumor-Penetrating Peptide Enhances the Efficacy of Cancer Drugs. Science 2010,328,1031·)。与传统的 RGD 多肽序列相比较，iRGD具有两个亲和的靶点，同时还具有强大的穿膜作用，可有效的深入组织和细胞，使其不但能与膜上受体特异性结合，还能与细胞浆及细胞核受体结合，其原理如图I所示。。因此放射性核素标记的iRGD多肽类似物具有分子靶向整合素α νβ 3受体、 Neuropilin-I受体和细胞转导三重功能，其作为诊断药物会大大提高靶/非靶比，从而有效的提高灵敏度，改善显像质量；作为治疗药物可显著提高治疗效果。但目前还未见文献报道iRGD用作放射性药物的研究。
发明内容
为此，本发明提供了一种含iRGD序列的多肽放射性药物，其具有分子靶向整合素 α ν β 3受体、NeuiOpiIin-Ι受体和细胞转导三重功能，其作为诊断药物会大大提高靶/非靶比，从而有效的提高灵敏度，改善显像质量，作为治疗药物可显著提高治疗效果。本发明的技术方案如下一种含iRGD序列的多肽放射性药物，所述多肽
(peptide)的序列中含有
权利要求
1.一种含iRGD序列的多肽放射性药物，其特征在于，所述多肽(peptide)的序列中含有
2.如权利要求I所述的含iRGD序列的多肽放射性药物，其特征在于，所述多肽的序列为 或 或 或其修饰产物，二聚体，0聚体。
3.如权利要求2所述的含iRGD序列的多肽放射性药物，其特征在于，所述多肽序列的修饰产物包括在所述多肽序列的氨基端经乙酰化修饰，羧基端经氨基化修饰，或在所述多肽序列上偶联氨基酸、寡肽或者化合物。
4.如权利要求3所述的的含iRGD序列的多肽放射性药物，其特征在于，所述寡肽为分子量不大于10个氨基酸的小分子肽。
5.如权利要求3所述的含iRGD序列的多肽放射性药物，其特征在于，所述化合物的分子量小于3000，包括叠氮戊酸，丙炔酸，聚乙二醇(PEG)，PEG4,1，4，7-三氮杂环壬烷-I，4， 7-三乙酸(NOTA) ,1,4,7,10-四氮杂环十二烷-I，4，7，10-四乙酸(DOTA)，巯基乙酰三甘氨酸(MAG3)，MAG2, N3S, N2S2类配体，二乙基三胺五乙酸(DTPA)，6-肼基吡啶-3-甲酸(HYNIC)。
6.如权利要求2所述的含Irgd序列的多肽放射性药物，其特征在于，所述多肽的二聚体是将连接剂L与多肽单体，即iRGD，连接，再将两个连接有连接剂L的iRGD 二聚化而合成的多肽二聚体，即E [L-(iRGD) ]2，所述连接剂L为PEG4或G3。
7.如权利要求6所述的含iRGD序列的多肽放射性药物，其特征在于，所述多肽的四聚体是将所述多肽的二聚体E [L-(iRGD) ]2用连接剂L连接，再连接两个连有L的多肽的二聚体而合成四聚体，即E{E[L-(iRGD)]2}2。
8.如权利要求I所述的含iRGD序列的多肽放射性药物，其特征在于，所述多肽经第一双功能偶联剂(chelator)修饰后,再与放射性金属核素络合形成M_chelator-peptide,其中M为放射性金属核素64Cu，67Ga, 68Ga, 90Y, 111In或mLu,第一双功能偶联剂为DOTA，NOTA或 DTPA。
9.如权利要求I所述的含iRGD序列的多肽放射性药物，其特征在于，所述多肽经第二双功能偶联剂(chelator)修饰后可与放射性金属核素络合形成N-chelator-peptide,其中N为放射性金属核素99mTc，186Re,，188Re,第二双功能偶联剂为MAG3, HYNIC, NXS4_X类配体或者三羰基化合物等。
10.如权利要求I所述的含iRGD序列的多肽放射性药物，其特征在于，所述多肽经18F T 己 O
11.如权利要求10所述的含iRGD序列的多肽放射性药物，其特征在于，所述多肽经18F 标记为所述多肽与N-琥珀酰亚胺4-[18F]苯甲酰酯(18F-SFB)偶联，形成的放射性药物结构式如下
12.如权利10要求所述的含iRGD序列的多肽放射性药物，其特征在于，所述多肽经18F 标记为所述多肽经半胱氨酸修饰后，再与N-[2-(18F-对氟苯甲酰基)乙基]马来酰亚胺([18FlFBEM), (18F-FBABM)或(18F-FpyME)(请给出中文名称)偶联，形成的放射性药物结构式如下
13.如权利10要求所述的含iRGD序列的多肽放射性药物，其特征在于，所述多肽经18F 标记为所述多肽经ΝΟΤΑ、DOTA、p-SCN-Bn-NOTA, p-SCN-Bn-PCTA修饰后螯合与铝结合的 18F-氟离子，形成的放射性药物结构式如下
14.如权利10要求所述的含iRGD序列的多肽放射性药物，其特征在于，所述多肽经18F 标记为F-18化学策略标记多肽，即为所述多肽经丙炔酸修饰后，再与18F-氟乙基叠氮反应，形成的放射性药物结构式如下
15.如权利I要求所述的含iRGD序列的多肽放射性药物，其特征在于，所述多肽经碘放射性核素直接标记或间接标记。
16.如权利15所述的含iRGD序列的多肽放射性药物，其特征在于，所述直接标记为在催化剂iodogen、氯胺-T、N-氯代琥珀酰亚胺或乳过氧化物酶的作用下，将碘放射性核素引入到所述多肽的酪氨酸残基的苯环上。
17.如权利16所述的含iRGD序列的多肽放射性药物，其特征在于，通过N-琥珀酰亚胺 4-[*1]苯甲酰酯Γ -SIB)与所述多肽偶联，其中代表123I，124I，125I或1311，碘放射性核素在苯环的位置不仅限于酰胺基的对位，还包括苯环上的其他任意位置，形成的放射性药物结构式如下
18.如权利16所述的含iRGD序列的多肽放射性药物，其特征在于，所述多肽经半胱氨酸修饰后再与Ν-[2-Γ -对碘苯甲酰基)乙基]马来酰亚胺(『Ι-ΙΒΕΜ)偶联，其中可以是1231，1241，1251或1311，另外碘放射性核素在苯环的位置不仅限于酰胺基的对位，还包括苯
19.如权利I所述的含iRGD序列的多肽放射性药物，其特征在于，所述多肽经76Br或 211At标记，通过N-琥珀酰亚胺4-ΓΧ]苯甲酰酯Γ -SXB)或Ν-[2-ΓΧ-对碘苯甲酰基)乙基]马来酰亚胺，其中X为76Br或211At与多肽偶联，形成的放射性药物结构式如下
20.如权利要求I 19任一项所述的含iRGD序列的多肽放射性药物，在整合素α νβ 或神经纤毛蛋白-I受体有关疾病的显像和治疗药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种含iRGD序列的多肽放射性药物，所述多肽(peptide)的序列中含有或或者该多肽经偶联放射性金属核素或者正电子核素标记而成，其具有分子靶向整合素αvβ3受体、Neuropilin-l受体和细胞转导三重功能，其作为诊断药物会大大提高靶/非靶比，从而有效的提高灵敏度，改善显像质量，作为治疗药物可显著提高治疗效果。
文档编号A61P35/00GK102600489SQ20121004476
公开日2012年7月25日 申请日期2012年2月24日 优先权日2012年2月24日
发明者吴湖炳, 王全师, 韩彦江 申请人:南方医科大学南方医院