专利名称：可咀嚼的软胶囊的制作方法
技术领域：
本发明一般性涉及一种可咀嚼的基质组合物。本发明还涉及一种可咀嚼的软胶囊及其制备方法，并且具体说涉及具有可控制的可咀嚼稠度的可咀嚼的软胶囊。
背景技术：
可咀嚼的剂量形式可以制造成固体形式，如可咀嚼的片剂，或弹性的半固体形式， 如咀嚼胶、模制凝胶或可咀嚼的软胶囊。弹性半固体形式可提供较好的口感和顾客的认同性，可咀嚼的软胶囊还具有总体上易摄取和可以传递精确量活性成分的益处。由包胶填充料或基质的外鞘形成的软胶囊是一种类型的剂量形式，常用于经口传递药剂、维生素、营养补剂或其它物质。这种软胶囊的某些类型被设计成可由使用者咀嚼。 可咀嚼的软胶囊或可咀嚼的软凝胶传统上被设计成使用者咀嚼，让胶囊将填充料释放至口中，而不是吞咽填充料仍然包胶在外鞘内的胶囊。可咀嚼的胶囊特别适宜于传递镇痛药、维生素、矿物质和感冒药。当填充料被释放后，使用者咀嚼破碎的外鞘，直至它部分地或完全地分散。或者，外鞘可以含有咀嚼胶基料，这种基料被制成不适于吞咽。虽然可咀嚼的软胶囊可提供有效的剂量体系，但使用者的认同性还是受到胶囊感观性能的局限，其有时被评论为如同皮质感或橡胶感，以及一些消费者在咀嚼已释放填充料后的破碎外鞘时感到难受。目前的软胶囊具有外鞘和填充料之间在质地和口感方面存在明显差异的缺点。除此之外，它们往往随时间而硬化。本发明的目的就是要解决这些问题和局限。发明概述本发明一般性涉及一种可用作剂量(dosage)传递系统的软胶囊。当用作口服剂量形式时，这种软胶囊显示可咀嚼胶囊中存在的合意的稠度、质地和其它感观性能。适宜于咀嚼的胶囊通常含有凝胶形成用聚合物、增塑剂、聚合物改性剂和水。胶囊还含有欲传递给使用者的活性成分，并且非必需地含有风味剂、甜味剂和/或味道掩蔽剂。在一个实施方案中，软胶囊通常含有包胶在外鞘中的基质。基质由凝胶形成用聚合物、第一增塑剂、水和聚合物改性剂形成。外鞘由第二凝胶形成用聚合物和第二增塑剂形成。活性成分可以包含在基质内。第一和第二凝胶形成用聚合物之一或两者可以是显出预定范围起霜值(bloom)的明胶。在一个具体的实施方案中，基质包括显出约O至约250范围起霜值的明胶。外鞘包括显出约80至约250范围起霜值的明胶。在另一个实施方案中，软胶囊具有由显出约O至约80范围起霜值的明胶所形成的基质，和显出约100至约150范围起霜值的外鞘。在再一个实施方案中，基质包括显出约20至约250范围起霜值的明胶。在再一个实施方案中，基质包括显出约40至约80范围起霜值的明胶。
用于形成本发明软胶囊之基质的聚合物改性剂通常包括羧酸。在一个实施方案中，用于形成软胶囊之基质的聚合物改性剂选自乳酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸及其的组合。用于形成软胶囊之基质和/或外鞘的增塑剂可以包括多元醇。在另一个具体的实施方案中，软胶囊使用选自甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇及其的组合的增塑剂来形成。本发明还包括制作软胶囊的方法。该方法一般包括以下步骤将凝胶形成用聚合物与聚合物改性剂合并，将合并的凝胶形成用聚合物和聚合物改性剂保温(incubate)，形成基质；并且将基质包胶，形成可咀嚼的软胶囊。在一个实施方案中，形成用于传递口服剂量的活性成分的可咀嚼的软胶囊的方法包括以下步骤将明胶、增塑剂、聚合物改性剂和水一起混合，形成基质，将基质保温，将基质冷却，并且将基质包胶在外鞘内。在此实施方案中，明胶显出约O至约250范围的起霜值并且增塑剂包括多元醇。而且，聚合物改性剂包括羧酸并且外鞘含有增塑剂和显出约80至约250范围起霜值的明胶。本发明的这些和其它实施方案和优点，将在下面作详细描述。发明详述本发明提供可咀嚼的软凝胶组合物。该组合物可最大程度地降低或减少传统使用者主要关于基质和胶囊外壳或外鞘之间由目前的技术所导致的质地差异感觉的抱怨。因此，本发明描述一种可咀嚼的软凝胶组合物，该组合物具有胶囊整体上均匀、可控的口感。这种软凝胶是由亲水性基质制成的，其中所说的亲水性基质在聚合物改性剂的存在下含有凝胶形成用聚合物及其低聚物或水解物，其中所说的聚合物改性剂可以控制基质的质地、粘度和熔点。除此之外，外鞘含有聚合物改性剂以及凝胶形成用聚合物组合物和增塑剂。这样的组合具有可提供稳定的组合物的有益效果，其中由于基质和外壳之间的结构类似性，从而减少了外壳和基质之间的质量传递。下面描述具有适合用作可咀嚼剂量形式、从而用于传递治疗、诊断和/或食疗剂的感观特征的软胶囊。软胶囊的感观特征，例如质地和咀嚼性，可通过胶囊制剂中所含的聚合物改性剂来增强。除此之外，聚合物改性剂可增强用于形成胶囊基质和/或外鞘的凝胶形成用聚合物的物理和/或化学性能，由此有助于软胶囊的加工。软胶囊中一般含有亲水性、水溶性基质,其含有一种或多种活性成分并且包胶在亲水性、水溶性外鞘内。基质和外鞘一般是由相似的物料来形成的，但它们的组成可以有一些变化，这也属于本发明的范围。本文中所用的术语“凝胶形成用聚合物”和“凝胶形成用组合物”是指当适当溶解或分散在水或含水介质中时可以形成凝胶的聚合物的任何天然或合成聚合物料或部分水解物。凝胶形成用组合物的实例包括蛋白质，如来自不同来源的不同类型的明胶。具体实例是酸和石灰骨牛明胶；猪骨明胶；猪皮明胶；牛皮明胶和鱼明胶。凝胶形成用组合物的其它实例是多糖性质的组合物。具体实例是藻酸钠和钙；天然和改性淀粉和淀粉水解物； 果胶和支链淀粉及纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素，及其的盐。凝胶形成用组合物可以是亲水性聚合物，可单独或与其结构单元、其低聚物或水解物组合使用。 本说明书中使用的术语“活性成分”意指包括治疗、诊断或营养剂，如药剂、维生素、矿物质、 水果提取物、草药和其它可包胶的意欲在口腔或胃肠道中产生局部效果的或意欲产生全身效果的物质，或者支持所需效果的那些本领域技术人员所能理解的这些物质的组合。可在本应用中使用的活性成分的实例是平喘药，如沙丁胺醇、茶碱；抗癫痫药，如苯妥英；镇痛药，如对乙酰氨基酹、萘普生、布洛芬、阿司匹林、美洛昔康和celecoxib ;非留族抗炎药 (NSAIDs) ; β -内酰胺抗生素，如阿莫西林；大环内酯抗生素,如阿佐霉素(azythromycin) 和克拉霉素；矿物质补剂，如铁、钾、钙、镁补剂及其的盐；和维生素，如维生素C、B复合物、 A、E、K和D ;及其它食物补剂。本文中“聚合物改性剂”是指药学可接受的化合物，这些化合物具有在适当加工条件下改变一种或多种本文所公开的或在软胶囊配制中通常已知使用的凝胶形成用聚合物的一种或多种物理和/或化学性能的能力、从而增强胶囊制剂在加工过程的性能和/或成品胶囊产品的性能和/或物理性能。本发明软胶囊中含有本发明的聚合物改性剂，是为了改变胶囊制剂中所含的凝胶形成用聚合物的一种或多种物理和/或化学性能。作为一个实例，聚合物改性剂可以降低基质制剂中的凝胶形成用聚合物的熔点。随着熔点降低，使凝胶形成用聚合物呈液态就需要较少的热量，由此降低了加工制剂和允许掺入热敏型药物或药剂所需要的能量成本和时间。除可以降低凝胶形成用聚合物的熔点外，聚合物改性剂还可以降低胶囊制剂中存在的一种或多种凝胶形成用组合物的粘度，由此提供在加工过程中更容易流动的制剂(“可流动”组合物)。同样，通过这种改变可以有助于胶囊的制造。凝胶改性剂还可以防止凝胶在储藏过程中的凝胶硬化并且提高可咀嚼产品在口中的崩解性和溶解性。聚合物改性剂可能具有的效果的第三个说明性实例是降低胶囊制剂中的一种或多种凝胶形成用聚合物的分子量。这种降低还往往可以影响凝胶形成用聚合物的其它物理性能，无论是在胶囊生产过程中还是在成品胶囊产品中。本发明的聚合物改性剂还可以增强成品软胶囊的质地或咀嚼性。胶囊的质地，相比缺乏聚合物改性剂时，可以趋于具有较低的“皮质感”，由此为胶囊使用者提供更可接受的口感。虽然为描述聚合物改性剂具有对胶囊制剂和成品胶囊产品的可能的影响，而列举了这些具体的实例，但这些实例仅是为举例说明目的而提供的，并且不限制本发明的范围。 为使胶囊制剂落入本发明的范围内，这些具体的可能的效果不一定非得出现。事实上，通过将聚合物改性剂包含入胶囊制剂中，可能会实现这些和/或其它效果，由此提供咀嚼可接受的软胶囊。软凝胶胶囊通常通过旋转模加工来生产，如J. P. Stanley于“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，，L. Lachman,(编者)，Lea 和 Febiger (出版者)， Philadelphia(1976)中所述的，其引入本文作为参考，如同在本文中充分公开一样。在本发明的方法中，将凝胶形成用聚合物(例如，明胶制剂)的熔融块从储器中送入转鼓上，形成两条相隔的半熔融状态的明胶片或带。将这些明胶带沿辊的周围进料，并且以会聚的角度集合进入一对棍模的棍隙中，其中在所说的一对棍模中包括彼此相对的模腔。将待包胶的含有活性成分的基质送入明胶带的楔型连接处。将明胶带在模具之间连续传送，基质部分被捕集在模腔内的明胶片之间。然后将明胶片压制在一起，并且沿每个模具的周围切断，以便明胶片的相对边缘流动在一起，形成包围在被捕集的药剂周围的连续明胶外鞘。然后，可以将明胶片的与形成胶囊的片段分离的部分收集，用于再循环。然后，将非常软的胶囊干燥，以增加外鞘的完整性，并且包装，以便后期进行分配和消费。本发明的可咀嚼的软胶囊一般是通过将凝胶形成用组合物、聚合物改性剂、增塑剂和水合并，混合或不混合，并且同时将混合物的热量保持在约40至约75°C来形成。然后， 允许这种基质混合物保温约4至约72小时，同时将其温度保持在约40至约75°C。然后将基质混合物冷却至约30至约40°C。然后将基质混合物包胶。然后将胶囊空气冷却至约5 至约25°C。还将胶囊干燥至最终含水量达约5至约20wt%范围。最终含水量还可以是约 5至约10%。在干燥之前，基质可以含有约20%至约5(^丨％的水分。在干燥之前，含水量还可以是约25%至约35wt%。活性成分可以从开始制备凝胶块时添加，如果它们是化学和物理稳定的话。可以添加不稳定的活性物，优选在包胶之前的最后一步中添加，以便最大程度地降低任何可能的降解。凝胶形成用组合物的性能部分地受其内聚强度的影响，在至少是明胶的情形中，用“起霜值”来表示。这种起霜值是通过测定将O. 5英寸直径的柱塞移动进6. 67%明胶凝胶(已在10°C下放置17小时)4mm所需要的克重量来测定的。将可咀嚼的软凝胶胶囊设计成当咀嚼时可以在短时间内至少部分地分散或溶解在使用者口中，以便可咀嚼块可以吞咽。因此，除上述性能外，胶囊的其余部分应当是在活性成分被释放后是可溶的。这些其余部分还应当具有良好的“口感”。本文中，“口感”描述的咀嚼感。咀嚼胶囊的其余部分应当是愉快的或者至少不会导致可吞咽的组合物是不愉快的感觉。意想不到地发现，具有这些理想性能的可咀嚼的软胶囊可以由含有适量聚合物改性剂的胶囊制剂来生产，其中所说的聚合物改性剂可改变其中的凝胶形成用组合物的一种或多种性能。据发现，这种胶囊制剂(其实例下面提供)可生产出显出合意口感和溶解性的可咀嚼的软胶囊。在一个实施方案中，本发明的基质配方，在干燥前，包括以下特定百分比的成分表I.基质配方 上述实施方案中的凝胶形成用聚合物可以是显出约O至约250起霜值的明胶。增塑剂可以是多元醇，例如，甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇或其的组合。聚合物改性剂可以是一元、二元或多羧酸。更具体说，聚合物改性剂可以是乳酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸或这些酸中的两种或多种的组合。在此实施方案中，胶囊还可以包括外鞘配方(干燥前)，其包括如下具体百分比的成分表2.外鞘配方
权利要求
1.一种适宜于咀嚼的可咀嚼的软胶囊，该软胶囊包括(i)基质，其中所述基质含有至少一种第一凝胶形成用组合物，其选自起霜值是0-250的明胶、明胶部分水解物、明胶完全水解物及其组合；至少一种第一增塑剂； 至少一种聚合物改性剂，其选自乳酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸、前述物质的盐、 和它们的组合，且基质含有O. l-10Wt%的聚合物改性剂；水；和( )外鞘，其包胶所述基质且包含第二凝胶形成用组合物和第二增塑剂，其中第二凝胶形成用组合物是起霜值为80-250的明胶；其中，所述第一凝胶形成用组合物为基质的15 %至80 %重量。
2.权利要求I的可咀嚼的软胶囊，其中所述至少一种第一增塑剂是多元醇。
3.权利要求2的可咀嚼的软胶囊，其中所述多元醇选自甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇及其的组合。
4.权利要求I的可咀嚼的软胶囊，其中所述至少一种聚合物改性剂选自柠檬酸、其盐、 和它们的组合。
5.权利要求I的可咀嚼的软胶囊，其中所述至少一种聚合物改性剂是柠檬酸。
6.权利要求I的可咀嚼的软胶囊，其中所述至少一种聚合物改性剂包括至少两种选自乳酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸、和前述物质的盐的组分的组合。
7.权利要求I的可咀嚼的软胶囊，其中所述至少一种第一凝胶形成用组合物是显出20 至250起霜值的明胶或明胶部分水解物或明胶完全水解物。
8.权利要求I的可咀嚼的软胶囊，其中所述至少一种第一凝胶形成用组合物是显出60 至80起霜值的明胶或明胶部分水解物或明胶完全水解物。
9.权利要求I的可咀嚼的软胶囊，其还含有活性成分。
10.权利要求9的可咀嚼的软胶囊，其中所述活性成分选自非留族抗炎药、镇痛药、抗组胺药、平喘药、抗癫痫药、抗生素、减充血剂、抗过敏反应药和食品补剂。
11.权利要求I的可咀嚼的软胶囊，其中所述基质含有20-50wt%的水。
12.权利要求I的可咀嚼的软胶囊，其中基质含有25-35wt%的水。
13.权利要求I的可咀嚼的软胶囊，其中基质含有5-30wt%的水。
全文摘要
本发明提供一种用于软质可咀嚼的胶囊的基质制剂，其含有凝胶形成用组合物、增塑剂、聚合物改性剂和水。聚合物改性剂可以是羧酸和其它能够改变胶囊制剂物理和/或化学性能的有机化合物。本发明还提供一种可咀嚼的软胶囊，其具有增强的感观和加工性能。使用这种剂量形式可以将活性物质传递给使用者。本发明还提供一种形成可咀嚼的软胶囊的方法。
文档编号A61P11/06GK102600104SQ20121007485
公开日2012年7月25日 申请日期2003年4月24日 优先权日2002年4月25日
发明者E·M·哈桑, R·E·乔顿, W·W·金特 申请人:旗帜药物胶囊公司