专利名称：一种注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种注射用盐酸戊乙奎醚的制备工艺，具体涉及盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺，属于医用药品领域。
背景技术：
盐酸戊乙奎醚系新型选择性抗胆碱药，能通过血脑屏障进入脑内。它能阻断乙酰胆碱对脑内毒蕈碱受体和烟碱受体的激动作用；因此，能较好地拮抗有机磷毒物中毒引起的中枢中毒症状，如惊厥、中枢呼吸循环衰竭和烦躁不安等。同时，在外周也有较强的阻断乙酰胆碱对M受体的激动作用；因而，能较好地拮抗有机磷毒物(农药)中毒引起的毒蕈碱样中毒症状，如支气管平滑肌痉挛和分泌物增多、出汗、流延、缩瞳和胃肠道平滑肌痉挛或收缩等。它还能增加呼吸频率和呼吸流量，但由于本品对M2受体无明显作用，故对心率无明显影响；对外周N受体无明显拮抗作用。盐酸戊乙奎醚属成都力思特制药股份有限公司独家拥有的原料品种，但目前只有盐酸戊乙奎醚注射液一种剂型。经过多年的生产、销售和使用发现，盐酸戊乙奎醚注射液在高温灭菌或长期存放后，存在PH值和有关物质升高，含量下降的不足之处。粉针剂是现在比较成熟的剂型，由于药品以固体形态存在，降低了药物分子间的碰触机会，从而降低了不稳定药物的反应速度，使其更加稳定。冷冻干燥法是生产粉针剂常规途径之一，生产设备众多，性能优越，适合于大规模生产。但由于不同的品种其生产工艺参数均不相同，因此需要通过不断摸索才能提供出其相应的生产条件。为解决盐酸戊乙奎醚注射液不稳定的问题，通过长期试验研究发现，将盐酸戊乙奎醚制成粉针剂后，其PH值、有关物质和含量均能在较长时间内保持稳定，从而确保了产品的稳定性及药效性。经检索，目前尚未发现有针对上述问题而提出的解决方案和相关文献报道。
发明内容
本发明旨在解决现有盐酸戊乙奎醚注射液经高温灭菌或长期存放后，其pH值和有关物质升高、含量下降的问题，提供一种注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺。由该工艺方法得到的注射用盐酸戊乙奎醚产品在pH、含量和有关物质方面更为稳定，产品质量及药效更容易得到保证。为实现上述发明目的，本发明采用的具体技术方案是
一种注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺，其特征在于工艺步骤如下
A、盐酸戊乙奎醚无菌溶液的制备
称取盐酸戊乙奎醚和赋形剂，加注射用水溶解，加盐酸溶液调节pH值至4. O 8. 0，然后加水注射用水至全量，再加针用活性碳适量，搅拌均匀，先粗滤脱碳，再用O. 22 μ m的微孔滤膜过滤至澄明，即得盐酸戊乙奎醚药液。
B、盐酸戊乙奎醚无菌溶液的冷冻干燥
a、玻璃瓶处理将玻璃瓶用超声波清洗,纯水冲洗后,再用注射用水冲洗,4小时内干燥和灭菌，得洁净、无菌、干燥、无热源的玻璃瓶；所述灭菌的条件及方式为180°C 1.5h或隧道式干热灭菌320°C 5min。b、胶塞处理将胶塞以稀盐酸煮洗后，用纯化水冲洗，再以注射用水漂洗，洗净后硅化，除去热源，然后用蒸汽121°c灭菌40min，120°C烘干，备用。C、药液装瓶将步骤A所制的药液采用容积定量后，通过分装机定量的将药液分装在经处理过的玻璃瓶内，同时将经处理过的胶塞盖在瓶口上，转至冻干机准备冷冻干燥。d、冷冻干燥在无菌环境下，先将冻干机的冷阱温度开至_50°C以下，进行预冻， 再在共晶点温度以下进行一次真空干燥，待809Γ95%的水分带走后，再进行二次真空干燥， 干燥结束后，盖紧胶塞，轧铝盖，最后经灯检、贴签、及抽样检验后得到产品。步骤A所述的赋形剂为甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚维酮、乳糖中的一种或几种的任意混合物。步骤A所述赋形剂与盐酸戊乙奎醚的比例为10(T200g:lg。步骤d所述的预冻温度为-60°C _20°C。步骤d所述的一次真空干燥温度为-40°C -10°C。步骤d所述的二次真空干燥温度为10°C 50°C。本发明的优点在于
相对于现有技术由于在盐酸戊乙奎醚注射剂生产过程中为确保无菌，要么通过高温灭菌，要么通过除菌过滤，因此所得到的产品均因高温灭菌或长期放置后其PH值、有关物质和含量不稳定，而使产品质量得不到有效保证。而采用本发明方法在制备注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂过程中，由于避免了高温灭菌，同时制得的粉针剂以固体形态存在，因而在长期放置过程中，有效降低了物质间的接触机会，从而降低了反应的速度，保证了其PH值、有关物质和含量的稳定。通过药效实验表明本发明制得的盐酸戊乙奎醚粉针剂与其注射液的药效一致; 同时毒理试验还证明粉针剂的急性毒性优于注射液。由本发明方法制得的盐酸戊乙奎醚注射用粉针剂的安全性、有效性及产品的质量更容易得到保证。以下结合实验对本发明作出进一步说明
试验I :盐酸戊乙奎醚注射液灭菌前后含量、有关物质和pH值的对比处方(规格1ml : lmg)
盐酸戊乙奎醚O. Ig
注射用水加至IOOml
试验样品的配制称取盐酸戊乙奎醚O. lg，加80ml注射用水溶解，用O. lmol/L盐酸溶液调节pH=4. 52，再加注射用水至全量，测pH=4. 56，含量=99. 4%，有关物质O. 02%。药液经 O. 22 μ m滤膜过滤后装于洗净干燥的IOOml容量瓶中,封口胶封口，备用。按以下三个条件进行灭菌
①100°C，30分钟
②115°C，20分钟③121°C，15分钟结果见表I
表I 高温灭菌对盐酸戊乙奎醚注射液质量的影响
权利要求
1.一种注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺，其特征在于工艺步骤如下A、盐酸戊乙奎醚无菌溶液的制备称取盐酸戊乙奎醚和赋形剂，加注射用水溶解，加盐酸溶液调节pH值至4. O 8. 0，然后加水注射用水至全量，再加针用活性碳适量，搅拌均匀，先粗滤脱碳，再用O. 22 μ m的微孔滤膜过滤至澄明，即得盐酸戊乙奎醚药液；B、盐酸戊乙奎醚无菌溶液的冷冻干燥a、玻璃瓶处理将玻璃瓶用超声波清洗,纯水冲洗后，再用注射用水冲洗,4小时内干燥和灭菌，得洁净、无菌、干燥、无热源的玻璃瓶；所述灭菌的条件及方式为180°C 1.5h或隧道式干热灭菌320°C 5min ；b、胶塞处理将胶塞以稀盐酸煮洗后，用纯化水冲洗，再以注射用水漂洗，洗净后硅化， 除去热源，然后用蒸汽121°C灭菌40min，120°C烘干，备用；C、药液装瓶将步骤A所制的药液采用容积定量后，通过分装机定量的将药液分装在经处理过的玻璃瓶内，同时将经处理过的胶塞盖在瓶口上，转至冻干机准备冷冻干燥；d、冷冻干燥在无菌环境下，先将冻干机的冷阱温度开至_50°C以下，进行预冻，再在共晶点温度以下进行一次真空干燥，待809Γ95%的水分带走后，再进行二次真空干燥，干燥结束后，盖紧胶塞，轧铝盖，最后经灯检、贴签、及抽样检验后得到产品。
2.根据权利要求I所述注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺，其特征在于步骤A 所述的赋形剂为甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚维酮、乳糖中的一种或几种的任意混合物。
3.根据权利要求I所述注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺，其特征在于步骤A 所述赋形剂与盐酸戊乙奎醚的比例为10(T200g :lg。
4.根据权利要求I所述注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺，其特征在于步骤d 所述的预冻温度为-60°C -20°C。
5.根据权利要求I所述注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺，其特征在于步骤d 所述的一次真空干燥温度为_40°C -10°C。
6.根据权利要求I所述注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺，其特征在于步骤d 所述的二次真空干燥温度为10°c 50°C。
全文摘要
本发明公开了一种注射用盐酸戊乙奎醚无菌粉针剂的制备工艺，属于医药用品领域。其工艺步骤包括称取盐酸戊乙奎醚和赋形剂，加注射用水溶解，用盐酸溶液调节pH，再加注射用水至全量，测pH，含量；药液经0.22μm滤膜过滤后分装于灭菌的西林瓶中，冷冻干燥，盖紧丁基胶塞，轧铝盖，即得。由本发明得到的制剂在pH值、有关物质和含量方面更稳定，毒性方面更低，因此盐酸戊乙奎醚的安全性、有效性及产品的质量更容易得到保证。
文档编号A61P25/28GK102579374SQ20121009426
公开日2012年7月18日 申请日期2012年4月1日 优先权日2012年4月1日
发明者张 浩, 黄绍渊 申请人:成都力思特制药股份有限公司