治疗绝经期的deha组合物的制作方法

专利名称：：治疗绝经期的deha组合物的制作方法治疗绝经期的DEHA组合物本申请为分案申请，原申请的申请日为2008年8月8日，申请号为200880110988.X(PCT/CA2008/001444)，发明名称为“治疗绝经期的DEHA组合物”。发明领域本发明提供了新的给药方式和给予脱氢表雄酮(DHEA)，以便利用雄激素的积极效果(例如在阴道层固有膜(laminapropia)和/或鞘肌层中)，不会导致不希望有的全身性雌激素效果。除了DHEA之外，可以使用其它性留体前体物(例如，脱氢表雄酮-硫酸盐，雄-5-稀-3β,17β__■酉学，和4-雄留稀-3,17-_■丽)。相关技术的背景许多激素相关的疗法是已知的。例如，许多方法全身性地和/或给靶组织提供性甾体雌激素或雄激素。除了直接给予雄激素和/或雌激素之外，可以在所给定组织中转变为雌激素和/或雄激素的性留体前体物也用于许多症状。在一些环境下，雄激素和雌激素可能是有利的，但在其它环境下，可能是不利的。这尤其取决于靶向组织、患者呈现的具体需要和可以影响非靶向组织的程度。一些疗法尽管是靶向疗法，但在身体其它地方可能还具有不合需要的活性(例如，在局部给予药物的情况下，仍然导致药物或其一种代谢物出现系统性提高)。此外，始终还没有充分地理解作用机理，尤其是雄激素和雌激素的相对作用。本发明概述因此，本发明的目的是使用具体剂量、制剂和给药模式，以便更好地达到性留体的有利效果，并且更好地避免其不合需要的副作用。在一方面，本发明提供了治疗绝经后女性中与激素不平衡有关的阴道疾病或症状和/或降低获得其的可能性的方法，所述方法包括给予需要所述治疗的患者选自脱氢表雄酮、脱氢表雄酮硫酸盐、雄-5-烯-3β，17β-二醇和4-雄甾烯-3，17-二酮的性甾体前体物，其中所述性留体前体物以治疗数量给予，该治疗数量可以提高循环雄激素代谢物的水平，并且不会使雌二醇水平增加到高于在正常绝经后女性中所测定的值。在另一个方面，本发明提供了治疗绝经后女性中由于绝经期所造成的症状或疾病和/或降低获得该症状或疾病的可能性的方法，所述方法包括给予需要所述治疗的患者选自脱氢表雄酮、脱氢表雄酮硫酸盐、雄-5-烯-3β，17β-二醇和4-雄留烯-3，17-二酮的性甾体前体物，其中所述性留体前体物以治疗数量给予，该治疗数量可以提高循环雄激素代谢物的水平，并且不会使雌二醇循环水平增加到高于在正常绝经后女性中所测定的值，以便避免乳房和子宫癌的危险。在另一个方面，本发明提供了治疗绝经后女性中由于绝经期所造成的症状或疾病和/或降低获得该症状或疾病的可能性的方法，所述方法包括给予需要所述治疗的患者选自脱氢表雄酮、脱氢表雄酮硫酸盐、雄-5-烯-3β，17β-二醇和4-雄留烯-3，17-二酮的性留体前体物，其中所述性留体前体物以治疗数量给予，该治疗数量可以提高循环雄激素代谢物的水平，并且进一步包括作为组合治疗的一部分给予治疗有效量的选择性雌激素受体调节剂，以便避免通常在绝经后女性中出现的乳房和子宫癌的危险，和防止骨骼损失、油脂积聚和II型糖尿病。在另一个方面，本发明提供了治疗阴道固有层或鞘肌层的症状的方法，该方法包括给予阴道3-13mg日剂量的DHEA。在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含选自脱氢表雄酮、脱氢表雄酮-硫酸盐、雄-5-烯-3β，17β-二醇和4-雄甾烯-3，17-二酮的性甾体前体物，并且进一步包含选自下列的可药用赋形剂、稀释剂或载体C12-C18饱和脂肪酸甘油三酯与可变部分相应偏甘油酯的(硬脂(hardfat),Witepsol),黄油，油酸、棕榈酸和硬脂酸的混合甘油三酸酯(可可脂)，部分氢化的棉子油(Cotomar)，氢化脂肪醇和酯(DehydagBaseI、BaseII或BaseIII，还可以包含C12-C16饱和脂肪酸的甘油酯)，源于棕榈、棕仁、和椰油油剂的甘油三酯与自乳化单硬脂酸甘油酯和聚烃氧基硬脂酸甘油酯(Fattibase)，HexarideBase95，椰油和棕榈油的高熔点馏分(Hydrokote)，重排氢化植物油(S-70-XX95和S-070-XXA)，源于天然植物油的单_、二_、三酸甘油酯的低温共熔混合物(Suppocire)，Tegester甘油三酯，Tween61,来源于椰子油的甘油三酯(Wecobee),可可脂，半合成的甘油酯(Japocire,Ovucire),饱和脂肪酸的甘油三-、二-和一酯的混合物(MassaEstarinum),和上述的组合(参见Alien等人2008)。本发明还包括包含液体的任何赋形齐U，其中液体能溶解DHEA及其它前体物。在另一个方面，本发明提供了阴道栓剂，相对于栓剂的总重量，其包含O.25-2.00%重量的DHEA，更特别是O.5%重量DHEA，并且进一步包含亲脂性的赋形剂。特别合适的赋形剂是witepsolH-15。通过提供所需要的雄激素效果(没有雌激素的全身性效果)，可以避免雌激素的全身性副作用例如增加乳房和子宫内膜癌的危险，这种危险存在于现行的、基于雌激素的局部疗法和全身性雌激素替代疗法(Labrie,Cusan等人，Menopause,inpress)。除了给予前体物的其它形式之外，本发明还提供了用优选的赋形剂和优选的前体物浓度配制的阴道栓剂和阴道乳膏剂。优选阴道给药，这是因为局部作用可以对目标阴道层提供所需要的雄激素效果，而且剂量比其它方式给药时的剂量低得多。对于给药方法之间的已知的变化情况，通过改变上述剂量和浓度，还可以使用其它给药方式。临床医师应该按照各别患者的响应来恰当地改变剂量。在优选实施方案中，性甾体前体物是DHEA。附图的简要说明图I显示了DHEA和5_二醇的血清水平，该血清水平是在40_75岁绝经后女性中每天给予包含O%、O.DHEA的阴道栓剂之后的第I天或第7天的血清水平。数据用平均值土SEM来表示(η=9或10)。图2显示了Testo和DHT的血清水平，该血清水平是在40_75岁绝经后女性中每天给予包含O%、O.DHEA的阴道栓剂之后的第I天或第7天的血清水平(η=8)。数据用平均值土SEM来表示(η=8至9)。在安慰剂组中，排除一个患者的Testo水平，这是因为无法解释的Testo的高水平(在任何其它留体中没有反映)。图3显示了E1和E2的血清水平，该血清水平是在40-75岁绝经后女性中每天给予包含0%、0.5%、1.0%或1.8%0册八的阴道栓剂之后的第I天或第7天的血清水平。数据用平均值土SEM来表示(η=9或10)。图4显示了E1-S和DHEA-S的血清水平，该血清水平是在40_75岁绝经后女性中每天给予包含O%、O.DHEA的阴道栓剂之后的第I天或第7天的血清水平。数据用平均值土SEM来表示(η=9或10)。图5显示了4-二酮和ADT-G的血清水平，该血清水平是在40_75岁绝经后女性中每天给予包含O%、O.DHEA的阴道栓剂之后的第I天或第7天的血清水平。数据用平均值土SEM来表示(η=9或10)。图6显示了3α-二醇-3G和3α-二醇-17G的血清水平，该血清水平是在40_75岁绝经后女性中每天给予一次包含0%、0.5%、1.0%或1.8%DHEA的阴道栓剂之后的第I天或第7天的血清水平。数据用平均值土SEM来表示(η=9或10)。图7显示了DHEA、5_二醇、DHEA_S、4_二酮、Testo和DHT的平均24小时血清浓度(AUCci^w/24)，该浓度是在每天给予一次包含O%、O.5%、1.0%或I.8%DHEA的阴道栓剂之后的第I天或第7天测定的。数据用平均值土SEM来表示(n=8至10)。在安慰剂组中，排除一个患者的Testo水平(该组的η=8)。将在30-35岁绝经前女性中测定的血清甾体浓度加入作为参比。数据用平均值来表示(η=47)，同时表示了5%和95%(虚线)。*，P<O.05，**，P<O.01，实验(第7天)对安慰剂(第7天)。图8显示了ADT_G、3α-二醇-3G、3α-二醇-ITG^E1,E2和E1-S的平均24小时血清浓度(AUCch24Iw/24)，该浓度是在每天给予包含O%、O.5%、1.0%或I.8%DHEA的阴道栓剂之后的第I天或第7天测定的。数据用平均值土SEM来表示(η=9或10)。将在30-35岁绝经前女性中测定的血清留体浓度加入作为参比。数据用平均值来表示(η=47)，同时表示了5%和95%(虚线)。*，P<O.05，**，P<O.01，实验(第7天)对安慰剂(第7天)O图9显示了雄激素代谢物ADT_G、3α-二醇-17G的总和的血清水平变化，是在阴道内给予增加剂量的DHEA之后的阴道萎缩的绝经后女性中测定的。数据用相同留体代谢物的血清水平(在年轻的成年(30-35岁)循环的绝经前女性中观测)的百分比来表示。如下获得转化水平接受O.5%U.0%和I.8%DHEA剂量的女性中的ADT-G、3a-二醇-3G和3a-二醇-17G的血清水平总和，除以在绝经前女性中所测定的值(数据源于Labrie等人，2006)。还表示了作为对比相对于正常绝经前女性的血清DHEA变化，以便分别表示转化效率(O——O)...............;和_雄激素代谢物和DHEA的基础水平。图10显示了成熟指数(A)和阴道pH值(B)，是在每天给予40-75岁绝经后女性包含0%、0.5%、1.0%或1.8%DHEA的阴道栓剂之后第I天和第7天测定的。数据用平均值土SEM表示(η=9或10)。*,ρ<O.05,**,ρ<O.01,第7天的数据对第I天的数据。图11显示了给绝经后女性单一口服两个50mgDHEA胶囊或施用4g10%DHEA乳膏剂或凝胶之后的血清脱氢表雄酮(DHEA)(A)和雄-5-烯-3β，17β-二醇(5-二醇)(B)的时间过程。图12显示了给绝经后女性单一口服两个50mgDHEA胶囊或施用4g10%DHEA乳膏剂或凝胶之后的血清雄烯二酮(4-二酮)(A)和睾酮(B)的时间过程。图13显示了给绝经后女性单一口服两个50mgDHEA胶囊或施用4g10%DHEA乳膏剂或凝胶之后的血清雌酮(E1)(A)和17β-雌二醇(E2)(B)的时间过程。图14显示了给绝经后女性单一口服两个50mgDHEA胶囊或施用4g10%DHEA乳膏剂或凝胶之后的血清脱氢表雄酮硫酸盐(DHEA-S)(A)和雌酮硫酸盐(E1-S)(B)的时间过程。图15显示了给绝经后女性每天口服给予两个50mgDHEA胶囊或施用4g10%DHEA乳膏剂或凝胶之后的血清雄酮葡糖苷酸(ADT-G)(A)和雄留酮(androstone)3α,17β-二醇-葡糖苷酸(3α-二醇-G)(B)的时间过程。图16显示了给绝经后女性每天口服给予两个50mgDHEA胶囊或施用4g10%DHEA乳膏剂或凝胶之后的血清脱氢表雄酮(DHEA)(A)和雄-5-烯-3β，17β-二醇(5-二醇)(B)的时间过程。在给药的第14天进行测定。图17显示了给绝经后女性每天口服给予两个50mgDHEA胶囊或施用4g10%DHEA乳膏剂或凝胶之后的血清雄烯二酮(4-二酮)(A)和睾酮(B)的时间过程。在给药的第14天进行测定。图18显示了给绝经后女性每天口服给予两个50mgDHEA胶囊或施用4g10%DHEA乳膏剂或凝胶之后的血清雌酮(E1)(A)和雌二醇(E2)的时间过程。在给药的第14天进行测定。图19显示了给绝经后女性每天口服给予两个50mgDHEA胶囊或施用4g10%DHEA乳膏剂或凝胶之后的血清脱氢表雄酮硫酸盐(DHEA-S)(A)和雌酮硫酸盐(E1-S)(B)的时间过程。在给药的第14天进行测定。图20显示了给绝经后女性每天口服给予两个50mgDHEA胶囊或施用4g10%DHEA乳膏剂或凝胶之后的血清雄酮葡糖苷酸(ADT-G)(A)和雄留烯-3α，17β_二醇-G(3a_二醇-G)(B)的时间过程。在给药的第14天进行测定。图21显示了DHEA和它的代谢物(给药的第14天)的AUCch24/>w值与治疗前基本值的比例。相应的数值可以在表5中得到。图22显示了在绝经后女性中每天阴道内施用O.0%、0.25%、0.5%和I.O%DHEA(脱氢表雄酮)(施用2、4、8和12周)对阴道基底旁层细胞的百分比的效果。数据用平均值土SEM来表示。图23显示了在绝经后女性中每天阴道内施用O.0%、0.25%、0.5%和I.O%DHEA(脱氢表雄酮)(施用2、4、8和12周)对阴道表层细胞的百分比的效果。数据用平均值土SEM来表示。图24显不了在绝经后女性中每天阴道内施用O.O、0.25、0.5和1.0%DHEA(脱氢表雄酮)(施用2、4、8和12周)对阴道pH值的效果。数据用平均值土SEM来表/Jnο图25显示了每天阴道内施用0·0%、0·25%、0·5%和1.0%DHEA(脱氢表雄酮)(施用2、4、8和12周)对阴道萎缩症状(女性本身断定为最讨厌的的症状)的严重程度的变化的效果。将值与第I天的值进行比较，并用平均值土SEM来表示。图26显示了每天阴道内施用0·0%、0·25%、0·5%和1.0%DHEA(脱氢表雄酮)(施用2、4、8和12周)对阴道分泌物的变化的效果(通过阴道检查进行评价)。数据用平均值土SEM来表示。图27显示了每天阴道内施用0·0%、0·25%、0·5%和1.0%DHEA(脱氢表雄酮)(施用2、4、8和12周)对阴道色泽的变化的效果(通过阴道检查进行评价)。数据用平均值土SEM来表示。图28显示了每天阴道内施用(λ0%,0.25%,O.5%和L0%DHEA(脱氢表雄酮)(施用2、4、8和12周)对阴道上皮完整性的变化的效果(通过阴道检查进行评价)。数据用平均值土SEM来表示。图29显示了每天阴道内施用O.0%、0.25%、0.5%和1.0%DHEA(脱氢表雄酮)(施用2、4、8和12周)对阴道上皮厚度的变化的效果(通过阴道检查进行评价)。数据用平均值土SEM来表示。图30显示了DHEA、5-二醇、DHEA-S,EUE2和El-S的平均24小时血清浓度(AUC0-24h/24)，是在每天给予一次包含O.5%DHEA的阴道卵型药丸之后的第I和7天测定的。数据用平均值土SEM来表示(η=10)。将在30-35岁绝经前女性(η=47)以及在55-65岁绝经后女性(η=369)中测定的血清留体浓度加入作为参考数据，其用平均值和5%和95%(虚线)来表示。*，ρ<0.05，#，ρ<0.01，实验对基线。(数据来源于Labrie，Cusan等人2008)。图31显示了4-二酮、睾酮、DHT、ADT_G、3α-二醇-3G和3α-二醇-17G的平均24小时血清浓度(AUCci^w/24)，是在每天给予一次包含O.5%DHEA的阴道卵型药丸之后的第I和7天测定的。数据用平均值土SEM来表示(η=10)。将在30-35岁绝经前女性(η=47)和在55-65岁绝经后女性(η=369)中测定的血清留体浓度加入作为参考数据，其用平均值和5%和95%(虚线)来表示。*，ρ<O.05，实验对基线。(数据来源于Labrie，Cusan等人2008)。本发明的详细说明下面列出的是用简易格式引用的、本文所讨论文章的列表Allen,LoydVJr,WorthenDennisB,andMinkBill,inSuppositories,第3章,27-49页，由PharmaceuticalPress,London,UK出版，2008。Archer,D.F.(2007)."Drospirenone-containinghormonetherapyforpostmenopausalwomen.Perspectiveoncurrentdata.".IReprodMed52(2Suppl)159-64.Ayton,R.A.,G.M.Darling,等人(1996)."Acomparativestudyofsafetyandefficacyofcontinuouslowdoseoestradiolreleasedfromavaginalringcomparedwithconjugatedequineoestrogenvaginalcreaminthetreatmentofpostmenopausalurogenitalatrophy."Br.IObstetGynaecol103(4):351_8。Bachmann,G.,R.A.Lobo,等人(2008)."Efficacyoflow-doseestradiolvaginaltabletsinthetreatmentofatrophicvaginitisarandomizedcontrolledtrial."ObstetGynecol111(1):67-76。Bachmann,G.A.,M.Notelovitz,等人(1992)."Long-termnon-hormonaltreatmentofvaginadryness.".IClinPractSex8。Baker,V.L.andR.B.Jaffe(1996)."Clinicalusesofantiestrogens."ObstetGynecolSurv51:45-59E.E.Baulieu，G.Thomas，S.Legrain，N.Lahlou，M.Roger，B.Debuire,V.Faucounau,L.Girard，M.P.Hervy,F.Latour,M.C.Leaud，A.Mokrane,H.Pitti—Ferrandi，C.Trivalle,0.deLacharriere，S.Nouveau,B.Rakoto—Arison，J.C.Souberbielle，J.Raison，Y.LeBouc，A.Raynaud,X.GirerdandF.Forette，Dehydroepiandrosterone(DHEA)，DHEAsulfate，andaging!contributionoftheDHEAgeStudytoasociobiomedicalissue,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97(2000),pp.4279-4284。Baxendale，P.M.，M.J.Reed，等人(1981)."Inabilityofhumanendometriumormyometriumtoaromatizeandrostenedione."JSteroidBiochem14(3):305-6oBelanger，B.Candas,A.Dupont，LCusan,P.Diamond，J.LGomezandF.Labrie，Changesinserumconcentrationsofconjugatedandunconjugatedsteroidsin40-to80-year-oldmen，J.Clin.Endocrinol.Metab.79(1994)，pp.1086-1090。Belanger，G.Pelletier，F.Labrie，0.BarbierandS.Chouinard，InactivationofandrogensbyUDP-glucuronosyltransferaseenzymesinhumans，TrendsEndocrinol.Metab.14(2003)，pp.473-479。Beral,V.(2003)."Breastcancerandhormone-replacementtherapyintheMillionWomenStudy."Lancet362(9382):419_27。Beral，V.，D.BulI，等人(2005)."Endometrialcancerandhormone-replacementtherapyintheMillionWomenStudy."Lancet365(9470)1543-51。Berger,L，M.El-Alfy，等人(2005)."Effectsofdehydroepiandrosterone,PremarinandAcolbifeneonhistomorphologyandsexsteroidreceptorsintheratvagina.".ISteroidBiochemMolBiol96(2)201-15。Bulun,S.·E.，Z.Lin,等人(2005)."Regulationofaromataseexpressioninestrogen-responsivebreastanduterinediseasefrombenchtotreatment."PharmacolRev57(3):359_830J.E.Buster,P.R.Casson,A.B.Straughn,D.Dale，E.S.Umstot，N.ChiamoriandG.E.Abraham,Postmenopausalsteroidreplacementwithmicronizeddehydroepiandrosterone-preliminaryoralbioavailabilityanddoseproportionalitystudies,Am.J.Obstet.Gynecol.166(1992)，pp.1163-1168discussion1168-1170。Chlebowski，R.T.，S.·LHendrix，等人(2003)."InfluenceofestrogenplusprogestinonbreastcancerandmammographyinhealthypostmenopausalwomentheWomen'sHealthInitiativeRandomizedTrial."Jama289(24):3243_53。D.L.Coleman,E.H.LeiterandR.W.Schwizer,Therapeuticeffectsofdehydroepiandrosterone(DHEA)indiabeticmice,Diabetes31(1982)，pp.830-833。Colditz，G.A.，K.M.Egn，等人(1993)."Hormonereplacementthrapyandriksofbreastcancerresultsfromepidemiologicstudies."Am.J.Obstet.Gynecol.168:1473_1480。Colditz，G.Α·，S.Ε·Hankinson，等人(1995)."Theuseofestrogensandprogestinsandtheriskofbreastcancerinpostmenopausalwomen."N.Engl.T.Med.332:1589_1593。CollaborativeGrouponHormonalFactorsinBreastCancer(1997).〃Breastcancerandhormonereplacementtherapy!collaborativereanalysisofdatafrom51epidemiologicalstudiesof52,705womenwithbreastcancerand108,411womenwithoutbreastcancer."Lancet350(9084):1047_59oCorrao,G.,A.Zambon,等人(2008)."MenopausehormonereplacementtherapyandcancerriskanItalianrecordlinkageinvestigation.〃AnnOncol19(1):150-5oCoughlin，S.S.，A.Giustozzi，等人(2000)."Ameta-analysisofestrogenreplacementtherapyandriskofepithelialovariancancer.〃JClinEpidemiol53(4)367-75oDeutsch，S.，R.Ossowski,等人(1981)."Comparisonbetweendegreeofsys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，在绝经后女性中导致血清E2大约增加5倍。这种数据表明，在阴道中局部施加雌激素的效果未必会被限制在阴道中，而是具有先前所预期的系统作用(EnglundandJohansson1978；Rigg,Hermann等人1978；Martin,Yen等人1979；Furuhjelm,Karlgren等人1980；Deutsch,Ossowski等人1981；Mandel,Geola等人1983；NilssonandHeimer1992；Nachtigall1995；Ayton,Darling等人1996；Dugal,Hesla等人2000；Rioux,Devlin等人2000；Manonai,Theppisai等人2001；Notelovitz,Funk等人2002；Ponzone,Biglia等人2005；ffeisberg,Ayton等人2005；Galhardo,Soares等人2006；Kendall,Dowsett等人2006；Long,Liu等人2006；Bachmann,Lobo等人2008)。除了上述指出的对全身和局部给予雌激素的安全性关注之外，最近的数据还明显地表明，女性不只是在绝经期时缺乏雌激素，而且雌激素还从30岁开始逐渐地被在特定的周围靶组织中产生的雄激素所剥夺，通过脱氢表雄酮(DHEA)胞内分泌转化为雄激素和/或雌激素(Labrie,Belanger等人1988；Labrie1991；Labrie,Luu-The等人2003；Labrie,Luu-The等人2005)。事实上，在30岁时可以看到，血清DHEA和DHEA-硫酸盐从峰值逐渐地降低(Orentreich,Brind等人1984;Labrie,Belanger等人1997;Labrie,Luu-The等人2003)，在绝经期时，降低至IJ60%(Labrie,Belanger等人2006)。关于雄激素在女性中的作用，重要的是有关女性分泌的雄激素为在男性中所观察到的雄激素的50%的叙述(Labrie,Belanger等人1997；Labrie,Luu-The等人2005)。由于血清DHEA是主要的雄激素源,其在女性中起到一系列生理作用(Labrie,Luu-The等人2003；Labrie2007)，所以，在绝经期时出现循环DHEA降低60%会导致总雄激素水平同样降低60%(Labrie,B6langer等人2006),结果在骨骼、肌肉、皮肤、乳腺、阴道、脑中以及在葡萄糖、胰岛素和脂类代谢上出现低男化性能的潜在体征和症状(Labrie，Luu-The等人2003；Labrie2007)。在雄激素靶组织之中，最近的数据已经表明，在大鼠中给予DHEA之后，阴道对雄激素敏感，不但对阴道的表观上皮层具有有利效果，而且对固有层中和鞘肌上的胶原纤维具有有利的效果(Berger，El-Alfy等人2005)。基于我们的临床前(Sourla,Flamand等人1998；Berger,El-Alfy等人2005)和临床(Labrie,Diamond等人1997;Labrie,Cusan等人2008)研究的数据,表明了经过皮肤或局部给予DHEA对阴道的有利效果，所提供的临床试验是预期的、随机化的和安慰剂-对照的研究，该研究每天阴道内三个剂量的DHEA(给予12周)，以对于表层和基底旁层细胞、阴道PH值和阴道萎缩的最讨厌症状的变化的效果作为主要目的。该数据明显地表明，在矫正阴道萎缩的所有体征和症状方面，局部给予DHEA是非常有效和快速的，在不会导致血清雌激素或雄激素显著变化的DHEA剂量下，在2周时，达到接近最大的效果，同时所有其它甾体无变化，或较好地在正常绝经后女性中所发现的范围之内。当在阴道中局部给予DHEA时，在阴道中达到局部产生的雌激素和雄激素的有利效果，同时不会将雌二醇或睾酮显著地释放到血液里(Labrie,Cusan等人J.Ster.Biochem.Mol.Biol.Inpress)。在通过胞内分泌过程由DHEA形成雄激素和/或雌激素的过程中，任何组织是不可预测的，这是因为响应依赖于特定存在于每个组织的每个细胞中的酶催机制的活性。由此，由DHEA在一个组织中产生的雄激素和雌激素不可能预知在另一个组织中可以产生类似雄激素和雌激素的程度。临床试验ERC-210(实施例3)的结果第一次明显地表明，在绝经后女性中矫正阴道萎缩的所有症状和体征方面，局部给予DHEA(作为激素前体物代替治疗(HPRT))是高效和快速的。最重要的是，这种效果在O.5%DHEA的剂量时达到，而且不会提高活性雌激素或雄激素的血清水平，血清DHEA和其任何代谢物没有变化或变化最小(较好地保持在正常绝经后女性中所测定值的范围内)(Labrie,Cusan等人2008)。尽管75%的绝经后女性患有阴道萎缩(WinesandWillsteed2001；N.A.M.S.2007)，并由此在其一生的大部分时间期间影响她们的生活质量，但只有20%寻求治疗(PanditandOuslander1997)。害怕与雌激素血液水平提高有关的乳腺癌是主要原因。由于分泌到系统循环中的雌激素仅仅来源于卵巢，并且在绝经期时结束，所以给予绝经后女性雌激素不大会出现生理问题。在WHI的结果中，科学挑战是探索替代性的激素疗法类型和制剂，要求其提供雌激素的所有绝经期优点，同时改善女性的生活质量，使危险最小化、益处最大化(Archer2007)。由于基于非雌激素的治疗没有显现出有说服力的效果(Nelson,Vesco等人2006；Suckling,Lethaby等人2006),女性和她们的医生仍然没有阴道萎缩的安全治疗方法。各种形式的雌激素可有效治疗外阴阴道的萎缩(PanditandOuslander1997；Utian,Shoupe等人2001)。事实上，阴道E2片剂已经显现了与E2环(Weisberg,Ayton等人2005)以及结合雌激素乳膏剂(Rioux,Devlin等人2000；Manonai,Theppisai等人2001)相似的效果。这种新HPRT与下述情况矛循，在用阴道内E2或结合雌激素治疗之后，通过质谱测定的血清E2增加5倍(Labrie，Cusan等人2008)。关于血清雌激素变化的这些最近数据证实了长系列的研究表明所有阴道内雌激素制剂可导致血清雌激素浓度提高(直接通过放射免疫分析测定或通过其系统效果测定)(EnglundandJohansson1978；Rigg,Hermann等人1978；Martin,Yen等人1979；Furuhjelm,Karlgren等人1980；Deutsch,Ossowski等人1981；Mandel,Geola等人1983；NilssonandHeimer1992；Nachtigall1995；Ayton,Darling等人1996；Dugal,Hesla等人2000；Rioux,Devlin等人2000；Manonai,Theppisai等人2001；Notelovitz,Funk等人2002；Ponzone,Biglia等人2005；ffeisberg,Ayton等人2005；Galhardo,Soares等人2006；Kendall,Dowsett等人2006；Long,Liu等人2006；Bachmann,Lobo等人2008)。关于阴道雌激素的最常见的不利事件报道是阴道出血和乳房疼痛，两者都是血清雌激素提高的副作用(Suckling，Lethaby等人2006)。对于E2环、结合雌激素乳膏剂以及E2片剂，也已经报道了这些副作用(Ayton,Darlingetal.1996;Weisberg,Ayton等人2005)。如上所述，还存在关于阴道雌激素对子宫内膜的刺激效应的关注(N.A.M.S.2007)。在9%采用阴道片剂24周的女性中报道出现了子宫出血、乳房疼痛和会阴疼痛，同时在阴道结合雌激素乳膏剂组中，有34%具有相同的症状(Rioux，Devlin等人2000)。(Suckling,Lethaby等人2006)报道，在不同的阴道雌激素制剂之间没有差别。众所周知，在绝经后女性中，萎缩性阴道炎可以通过治疗乳腺癌的芳香酶抑制剂的使用而被恶化或诱导。事实上，这些药物通过降低E2在所有组织中的生物合成(由此提高绝经期症状的频率和严重程度)，可以对乳腺癌发挥它们的益处(Fallowfield，Cella等人2004；Morales,Neven等人2004)。在最近的研究中，使芳香酶抑制剂治疗的七个乳腺癌患者接受Vagifem(25μg的日剂量,接受2周，而后每周两次)，在2周时,血清E2从3pmol/I的中间值升高至72pmol/l(范围3至232)(Kendall,Dowsett等人2006)。虽然在7-10周测定的值是137和219pmol/l，但血清E2水平通常而后降低到40pmol/l的值，或更小。接受普雷马林乳膏剂的患者在2周时具有83pmol/l的血清E2水平。应该提及的是，在患者就诊时进行E2测定的血液取样,该时间不大可能与给予Vagifem之后的最高E2水平对应。由此，更可能的是，(Kendall，Dowsett等人2006)中报道的值低估了(甚至到了未知的程度)阴道内给予Vagifem丸剂或普雷马林乳膏剂之后的血清E2的真实升高程度。作者推断，与芳香酶抑制剂一起使用Vagifem是不恰当的。在用芳香酶抑制剂治疗的乳腺癌女性中获得的这些发现，提出了在绝经后女性中关于使用任何阴道以及任何口服或透皮雌激素制剂的严重问题。用各种阴道雌激素制剂治疗之后，造成血清E2的比较高的上升，从而导致乳腺癌危险增加，这是一个已经充分认识的问题(Rosenberg,Magnusson等人2006)。尽管出现了少量状况并进行了少量随访(在1472个女性之中随访了4.7%的亚组)的研究，在使用阴道雌激素的女性亚组中的健康存活率没有发现统计上显著的差别(Dew，Wren等人2003)，但当芳香酶抑制剂的治疗目标精确地是达到E2生物合成的最大抑制时，在乳腺癌治疗期间升高血清E2水平似乎是不适当的或不可接受的。在对于Vagifem的早期研究中，当以25μg剂量给予E2片剂时,导致80pmol/l的血清E2水平,在14小时和以后，该值低于50pmol/l(KvorningandJensen1986)。在对于Vagifem的更近的研究中，对于25μg剂量，测定的最大和平均24小时血清E2浓度分别是180±99pmol/l和84pmol/l，而对于10μg剂量，测定该值分别为81±62pmol/l和40pmol/I(Notelovitz,Funk等人2002)。其它阴道雌激素片剂和乳膏剂已导致甚致更高的血清雌激素水平(Schiff,Tulchinsky等人1977；Rioux,Devlin等人2000)。对于10μg和25μgE2阴道片剂，血清E2从大约35pmol/l的基本值分别增至大约90和160pmol/l的最大值(NilssonandHeimer1992)。对于用Vagifem,已经报道血清E2在第I天具有51±34pg/ml的Cmax,该值实际上在第14天(47±21pg/ml)和84天(49±27pg/ml无变化(Vagifem,PhysicianPackageInsert1999)在另一个研究中，用25μgVagifem治疗52周之后，报道的E2的血清水平保持无变化(从10.3±21.5pg/ml至9.9pg/ml)(Bachmann,Lobo等人2008)。这种数据可以通过最可能在应用Vagifem之后3或4天进行的血液取样的事实来解释。同样重要的是，在该研究中，治疗前血清E2水平提高最可能与所使用的基于免疫的试验缺乏特异性有关，这是由于在绝经后女性中通过质谱测定的正常E2血清水平低两至三倍(Labrie,B6langer等人2006)。在一个早期研究中，口服和阴道给予1.25mg普雷马林，在给药之后的24小时期间，可导致E2和雌酮的血清水平分别达到至少100pg/ml和1000pg/ml,该水平稍微高于阴道给药之后的水平。在大部分受试者中，血清促性腺激素水平降低(EnglundandJohansson1978)。(Rigg,Hermann等人1978)报道了类似的数据。在最近的研究中，每天口服或阴道内给予0.625mg普雷马林3个月之后，血清E2水平分别增至83.I和58.6pg/ml(Long,Liu等人2006)，由此说明，在阴道内和口服雌激素给药之后出现非常重要的系统接触，这是由于与口服组合的雌激素相比，阴道内给药之后血清&只低了36%。在对普雷马林阴道乳膏剂的12周研究中，每天给予2g剂量，一周三次，孕激素试验之后，21%的女性有出血现象(Nachtigalll995)。此外，在这些女性中，12%显现了子宫内膜厚度增加(利用回波描记术)。已经报道，血清E1'E2或E1S水平没有增加(借助于阴道环)(Nachtigall1995；Gupta,Ozel等人2008)，尽管在60岁以上的女性中观察到E1S和E2显著提高(Naessen,Rodriguez-Macias等人2001)。在最近研究的ESTring组中，在第24周，血清E2从16±22pmol/l升高至49±64pmol/l(Weisberg,Ayton等人2005)。另一方面，在Vagifem组中，血清E2从15±33pmol/l升高至36±51pmol/l。尽管如此，这些作者报道说，血清E2保持在正常绝经后女性中所测定值的范围之内，或接近该值。在用ESTring或Vagifem治疗48周时，30-32%的女性出现尿频症状，36-39%女性出现尿急，18-33%出现性交疼痛现象(Weisberg,Ayton等人2005)。三个研究证明，在90天周期期间，除血清雌激素猝发之外，E2阴道环可以是低血清E2，达到在正常循环女性中所看到的较低区域，或在嵌入环之后的第一个O.5-8小时期间，达到100至200pmoles/L(Holmgren,Lindskog等人1989；Schmidt,Andersson等人1994)(BakerandJaffe1996)。每天通过阴道内途径递送7.5μgE2具有系统性效果,这可以通过整个臀部和腰脊椎的骨骼矿物质密度显著升高的观察结果得到证明(用这种&的阴道内剂量治疗2年之后)(Salminen，Saaf等人2007)。如上所述，还存在关于阴道雌激素对子宫内膜的刺激效应的关注(N.A.M.S.2007)ο用25μg阴道内E2(Vagifem)治疗32个女性12周之后，一个患者出现简单的增生，但不是异型性增生(Bachmann,Lobo等人2008)。在涉及80个女性的24周研究中，发现一个子宫内膜增生的病例(Rioux，Devlin等人2000)，在另一个31个女性的52周研究中，两个出现子宫内膜增生(MettlerandOlsen1991)。在对于普雷马林阴道乳膏剂(2g的剂量，一周三次)的12周研究中，孕激素试验之后，21%的女性感受到出血现象(Nachtigall1995)。这些女性中，12%显现了子宫内膜厚度增加(利用回波描记术)。使用0.3mg剂量的结合雌激素(阴道内给予，一周三次)可以导致子宫内膜增生，但很罕见，因为在20个病例中，只有一个出现子宫内膜增生(Nachtigall1995)。持续释放雌二醇环(ESTring)可导致与0.625mg普雷马林乳膏剂相似的子宫内膜增生(Ayton,Darling等人1996),但比I.25mg普雷马林乳膏剂所造成的增生程度小(Nachtigall1995)。事实上，已经证明，阴道环(ESTring)和结合雌激素乳膏剂(普雷马林乳膏剂)两者都可导致子宫内膜增生(Nachtigall1995；Ayton,Darling等人1996)。对于&环，发现两例中度子宫内膜增生或子宫内膜息肉增殖(Nachtigall1995)，而对于结合雌激素乳膏剂，在结合雌激素乳膏剂相对于E2片剂的试验中，发现两例增生(一个是简单的增生一个是复杂的增生，没有异型性增生)(RiouX，DeVlin等人2000)。与雌三醇阴道片剂相似,E2阴道片剂与子宫内膜增生有关(Dugal,Hesla等人2000；Manonai,Theppisai等人2001),但程度小于结合雌激素乳膏剂(Manonai,Theppisai等人2001)。与口服或经皮HRT或ERT相比，在局部阴道内用药之后，尽管血清雌激素水平升高程度较低，但乳腺癌的危险仍然是一个问题，并且怀疑阴道内雌激素的安全性(Suckling，Lethaby等人2006；N.A.M.S.2007)。事实上，阴道内给药之后，与口服或经皮给药途径相t匕，尽管血清雌激素升高程度较低，但显著地高于正常绝经后水平(对于所有的阴道内雌激素制剂)(Ponzone,Biglia等人2005)。除了与给予雌激素有关的乳腺癌危险升高之外，重要的是，还应该记住，在没有阴道萎缩的绝经后女性(估计占绝经后人群的25%)和其余患有阴道萎缩的绝经后女性(占75%)之间的真实的激素差别(WinesandWillsteed2001；N.A.M.S.2007)与系统循环中的雌激素分泌无关，这是因为在绝经期时，所有女性的卵巢雌激素分泌都已经停止。因此，在大部分绝经后女性中，缺乏雌激素分泌不是出现阴道萎缩症状的有效解释。然而，随着绝经期时卵巢功能的终止，性留体形成并没有停止。在我们所了解的女性内分泌生理学的最新进展表明，绝经期之后，肾上腺分泌的DHEA是仅仅在靶组织中产生的性留体的唯一渠道(Labriel991)。与卵巢来源的雌激素(在一般循环中分泌，此处可以测定)相反，DHEA是在周围组织中按照各个组织中睾丸类固醇合成酶的表达水平、以各种速率转化的非活性前体物。胞内分泌过程使活性性留体在组织内部局部形成，同时在循环中不显著地释放活性留体(Labrie,Dupont等人1985;Labrie,B6langer等人1988；Labrie1991；Labrie,Luu-The等人2005)。然而，DHEA的分泌随着年龄的增长而降低，在绝经期时，观察到降低60%(Labrie,Luu-The等人2003；Labrie,Belanger等人2005；Labrie,Luu-The等人2005；Labrie,Belanger等人2006；Labrie,Luu-The等人2006；Labrie2007)。在有症状和无症状的绝经后女性之间的唯一差别是通过肾上腺分泌的DHEA数量或阴道组织对DHEA的敏感性。不同女性的敏感性差别很可能与针对各个组织中各个细胞类型具有特异性的酶催组织的活性水平相关，达到的相关程度不详(Labrie1991;Labrie,B6langer等人2005)。由于有这种认识，DHEA、而不是雌激素是绝经后女性的生理激素代替治疗。正如在我们先前研究(Labrie1991;Labrie,Luu-The等人2003;Labrie,Luu-The等人2005；Labrie,Belanger等人2007)中所表明的那样，补充生理数量的外源DHEA可以使雄激素和/或雌激素的生物合成仅仅存在于合适的靶组织中，靶组织包含所需的胞内分泌的睾丸类固醇合成酶(Labrie，Luu-The等人2005)。在周围靶组织中，由DHEA局部合成的活性雄激素和雌激素在形成它们的相同细胞中发挥它们的作用。最重要的是，活性性甾体极少渗透到循环中，由此解释了在循环雌激素或雄激素没有显著变化的阴道中所观察到的明显有利效果(Labrie，Cusan等人2008)。在靶组织中，雌激素和雄激素的这种局部生物合成、发挥作用和失活，可以消除其它组织与过量性甾体的接触，由此消除了由于雌激素接触增加而产生提高的不合需要副作用的危险，包括乳房、卵巢和子宫癌(Gambrell，Massey等人1980；Persson,Adami等人1989;Steinberg,Thacker等人1991；Voigt,Weiss等人1991；Sillero-Arenas,Delgado-Rodriguez等人1992；Colditz,Egn等人1993；Jick,Walker等人1993；Colditz,Hankinson等人1995；Grady,Gebretsadik等人1995；CollaborativeGrouponHormonalFactorsinBreastCancer1997;Garg,Kerlikowske等人1998；Coughlin,Giustozzi等人2000；Hulley2002；Lacey,Mink等人2002；Riman,Dickman等人2002；Rodriguez,Patel等人2002；Rossouw,Anderson等人2002；Beral2003；Chlebowski,Hendrix等人2003；HolmbergandAnderson2004；Beral,Bull等人2005；Lyytinen,Pukkala等人2006；Corrao,Zambon等人2008；Holmberg,Iversen等人2008；Li,Plummer等人2008)。现在公认pH值变化是有效的参数，其反映了阴道萎缩治疗的有利效果。用25μg&进行阴道内治疗12周之后，与安慰剂组的21%相比，pH值小于5.O的患者百分比是51%(Bachmann,Lobo等人2008)。然而，在基线时，两个相应组的11.2%和13%的女性具有低于5.O的pH值。在临床试验ERC-210(实施例3)中，在治疗开始的时候，没有患者具有低于5.O的pH值，在12周时，在0%、0.25%、0.5%和I.0%DHEA组中，分别有12%,36%,46%和48%的患者具有低于5.O的pH值。在临床试验ERC-210(实施例3)中，DHEA对阴道上皮细胞的成熟的效果特别快速用O.5%DHEA卵型药丸，在2周时，已经观察到对基底旁层细胞的最大效果的79%，而在相同的时间间隔，观察到对表层细胞所产生的最大刺激效果的48%。另一方面,在4周时，达到了O.5%DHEA对表层细胞百分比的最大效果的85%。类似地，在2周时，观察到了O.5%DHEA对最讨厌症状的最大效果的63%，在4周时达到87%。此外，与安慰剂组的48.8%相t匕，在12周时，在O.5%DHEA组中，仅仅报道17.8%的女性的最讨厌症状没有变化。DHEA对基底旁层细胞的快速效果是因为使用三个DHEA剂量治疗一个月时，基底旁层细胞的％减少到20%以内。对表层细胞的％的效果也非常快速，使用高(I%)DHEA剂量2周时，看到100%的效果。在对阴道雌激素乳膏剂或片剂的研究中，在2周时，观察到12周时所测定效果的大约50%(Rioux,Devlin等人2000)。这种数据表明，DHEA效果的快速性不次于、并且可能优于阴道E2和结合雌激素制剂的效果。在口服雌激素的效果研究中，在71个绝经后女性中，每天给予O.3mg口服合成的结合雌激素，可以将基底旁层细胞从23%降低至2.3%，同时表层细胞从2.1%提高至15.9%(Marx,Schade等人2004)。在比较O.3mg与O.625mg剂量的结合马雌激素的研究中(Utian，Shoupe等人2001)，证明O.625mg剂量对表层细胞的％具有更大的效果。在最近的研究中，在雌激素治疗组中，阴道成熟值(VMV)从27.45(在基线处)提高至56.85(ρ<O.0001)(Simon，Reape等人2007)。在雌激素治疗组中，表层细胞的百分比增加17.15(相对于基线)，同时，基底旁层细胞的百分比减少41.66%。在相同的研究中，在雌激素组中，阴道pH值从基线处的6.74降低至5.05(降低I.69或24%)。与安慰剂组中的最讨厌症状的严重程度从2.59降低至I.84(-0.75)相比，在雌激素组中，从2.58降低至I.04(-1.54)。用雌激素所观察到的这种数据与下列可比在临床试验ERC-210(实施例3)中，观察到在O.5%DHEA组中，在12周时，最讨厌症状的严重程度降低I.56，在安慰剂组降低O.67。在12周时，11%的ESTring受试者和24%的Vagifem受试者保持萎缩性的上皮细胞。在48周时，相应的值是8%和14%(Weisberg,Ayton等人2005)。用Vagifem或ESTring治疗48周，在33%的女性中还存在阴道干燥(Weisberg,Ayton等人2005)。另一方面，用ESTring和Vagifem治疗之后，分别有15%和20%的女性仍然存在外阴搔痒，同时，用ESTring和Vagifem治疗之后，分别还有33%和28%的女性出现性交疼痛现象。孕激素试验之后，在Vagifem组中有7%出血现象，而在ESTring组中有0%。每天给予0.625mg普雷马林(口服或阴道内(乳膏剂))，3个月之后，观察到性交疼痛分别改善了70.6%和75%(Long，Liu等人2006)。在该研究中可以推断，Ig的O.625mg普雷马林是治疗性功能障碍的最小剂量。在接受25μgE2(阴道内)的女性中，治疗12个月之后，性交疼痛占病例的12.4%(Simunic,Banovic等人2003)。根据患者判断的局部E2片剂的治疗成功率是84.5%，根据医生判断的是86.I%(Simunic,Banovic等人2003)。Bachman等人，1992(Bachmann,Notelovitz等人1992)已经报道，口服雌激素替代治疗的40-50%女性具有阴道干燥现象。如先前所报道，用DHEA治疗12个月之后(Labrie，Diamond等人1997)，临床试验ERC-210(实施例3)证明，阴道内给予激素前体物DHEA3个月之后，对子宫内膜组织无效，如在治疗12周前后所获得的子宫内膜活检的组织病理试验所示。这些发现与人类子宫内膜中缺乏芳香酶活性的状况一致(Baxendale,Reed等人1981；Bulun,Lin等人2005)。通过充分了解临床观察，也强烈地支持这些发现尽管整个一生连续分泌DHEA，但子宫内膜萎缩是绝经期后的特征(Labrie,Luu-The等人2005；Labrie,Belanger等人2006)。在人类子宫内膜中，缺乏将DHEA转化为雌激素所必需的睾丸类固醇合成酶与子宫内膜的生理作用一致，当它的功能基本上由卵巢和胎盘源的激素控制时，其仅仅在生殖年龄期间是活性的。绝经期之后，子宫内膜没有生理作用，在卵巢的雌激素分泌终止之后，其可以调整雌激素的任何持续作用。相应地，由DHEA合成雌激素所需要的酶不在子宫内膜(该组织充分地取决于卵巢源的雌激素)中表达。已经知道，长时间单独给予雌激素可以刺激子宫内膜增生(Smith，Prentice等人1975)，而与雌激素组合给予孕酮可以抑制雌激素的刺激效应(FeeleyandWells2001)。因为雄激素受体在人类子宫内膜和基质中表达(Mertens,Heineman等人1996),所以研究雄激素效果的临床研究证明，相对高剂量的睾酮在绝经后女性对子宫内膜无效(睾酮十一烧酸盐，40mg,每隔一天)(Zang,Sahlin等人2007)。在接受雌二醇戍酸酯(2mg/天)的女性中，治疗3个月时，Ki标志提高50%，而同时给予睾酮使增生降低至28%。Ki67标志仅仅在接受雌激素的两个组中提高，但通过在基质中加入睾酮，可以将其降低。尽管对女性的子宫内膜增生没有刺激效应，但睾酮似乎可以产生在子宫内膜中产生一些抗雌激素效果。尽管FDA指南鼓励投资者开发雌激素和孕酮的最低剂量和接触量，但我们必须认识到，尽管雌激素在矫正阴道萎缩症状和血管收缩症状方面是有效的，但全身性雌激素不是可使25%绝经后女性避免中度到严重的阴道萎缩症状的生理性激素。这些女性在她们所有绝经后岁月中仍然保持相对的无症状。在绝经后女性(有症状的和无症状的)中，性甾体的唯一来源是由于肾上腺DHEA的局部雌激素和雄激素生物合成(通过胞内分泌学机理)。用DHEA替代是唯一可为患有绝经后症状的女性提供对她们的症状负责的不足数量的DHEA的生理学方法。利用称为激素前体物代替治疗(HPRT)的方法，阴道萎缩和血管收缩症状将得到矫正，不会比由于接触较高DHEA和通过胞内分泌过程所产生的性留体而没有阴道萎缩症状的同样绝经后女性的危险更大。优选，按照本发明给予的性留体前体物以下列剂量范围给予(I)当阴道内给予时，在每天O.5至IOOmg之间(优选每天3至50mg,最优选在每天3和13mg之间)；⑵当在皮肤上给药时，剂量范围在每天15至200mg之间(优选每天30mg至IOOmg)；(3)当口服给予时，剂量范围在每天10至200mg之间(优选每天25mg至IOOmg),例如每天75mg;或(4)当肠胃外给药时(即肌内或皮下)，剂量范围在每天1.0至25mg之间(优选每天3.25至20mg)。在用于阴道给予的药物组合物中，相对于组合物的总重量，优选，DHEA或其它前体物的浓度在O.I和10%重量之间，更优选在O.2和3.O%之间，尤其在O.25和2.O%之间。例如，每天给予一次含有O.5%DHEA(按全部组合物的重量)的I.3毫升(mL)阴道栓剂，优选提供6.5mg/天的DHEA。可以使用大或小的栓剂，浓度可以不同，同时使剂量保持在所需要的范围。在用于皮肤上给药的药物组合物中，相对于组合物的总重量，优选，DHEA或其它前体物的浓度在O.I和10%重量之间，更优选在O.2和2.O%之间，尤其在O.3和1.5%之间。在用于口服的药物组合物中，相对于组合物的总重量，优选，DHEA或其它前体物的浓度在5和98%重量之间，更优选在10和50%之间，尤其在15和40%之间。在用于肠胃外给药(即肌内或皮下)的药物组合物中，优选，DHEA或其它前体物浓度在O.2mg/mL和25mg/mL之间，更优选在O.65和15mg/mL之间，尤其在2mg/mL和IOmg/mL之间。本发明效果的实施例实施例I临床试验ERC-213在患有阴道一期萎缩的绝经期后女性中阴道栓剂给药之后的DHEA生物利用率，随机化的，安慰剂对照每天给予DHEA栓剂(给予一周)的药物动力学和局部作用该研究的主要目的是在每天阴道内应用四个不同DHEA浓度的栓剂之后评价DHEA和其代谢物的系统生物利用率。该研究是随机化的、安慰剂对照的和双盲的试验，10个受试者/arm。由此，使四十个绝经后女性每天随机接受下列DHEA浓度的栓剂的剂量O.0%,0.5%(6.5mgDHEA/栓剂)、I.O%(13mgDHEA/栓剂)或I.8%(23.4mgDHEA/栓剂)。在治疗前以及治疗7天之后测定成熟指数以及阴道pH值，以便在短周期内获得DHEA的局部效果的指标。如图1B、表I和表2所说明，每天阴道内应用1.3ml栓剂(包含O.5%、1.0%和I.8%DHEA)可导致血清DHEA的递增，分别具有下列AUCch24小时值24.8±4.8ng.h/ml,56.2±8.9ng.h/ml(p<0.05)，76.2±10.3ng.h/ml(p<0.01)和114.3±9·97ng.h/ml(p<0.01)。由此，与对照物相比，在0.5%、I.0%和I.8%的DHEA剂量时，分别提高127%、207%和361%。如对所有其它甾体所观察的，在第I和7天，观察到类似的AUCch24w的值。事实上，在用最高剂量治疗之后，DHEA的4.76±O.42ng/ml的平均血清值(表2)与四十七个(47)30-35岁绝经前正常女性中所测定的4.47±2.19ng/ml的值相似(Labrie，Belanger等人2006)。在使用任何剂量DHEA之后的血清DHEA保持在正常绝经前女性的限度之内，如图7A所说明。正如先前所观察的那样，在口服或经皮给予DHEA之后(Labrie，B6langer等人2007)，血清5-二醇遵循几乎可与DHEA叠加的图象，虽然看到低得多的浓度。事实上，在第7天，在O.5%、I.0%和I.8%DHEA剂量下，AUCch24小时值从安慰剂组中的5.60±O.60ng.h/ml分别增至9.83±I.14(ρ<O.05)、13.8±I.87(ρ<O.01)和21.0±I.66(ρ<O.01)(ID,表I)。与对照组相比，这种变化与提高75%、147%和276%对应。每天阴道内给予DHEA之后(在24小时期间)，在第7天，只有1.8%DHEA剂量导致血清5-二醇的提高超过正常绝经前女性中所测定的值(图7B)。在O.5%剂量时，血清Testo的AUCch24小时值没有显著的变化(2.79±0·30ng.h/ml，相对于安慰剂组中的2.58±0.33ng.h/ml)(附图2B)。在1.0%和I.8%剂量时，测定的AUC0_2M、时值为4.54±0.91ng.h/ml(p<O.05)和5·97±0·69ng.h/ml(ρ<0·01)(表1)。这些值分别转化为下列的平均血清Testo水平0.11±0.01(N.S.)、0.12±0.01(N.S.)、0·19±0·04(ρ<O.05)和O.25±0·03(ρ<O.01)ng/ml。即使使用最高的I.8%DHEA剂量时，血清Testo水平保持在绝经前女性的正常范围(测定值为0.18±0.07ng/ml(O.06-0.31,5th_95th百分位))之内(Labrie,Belanger等人2006)(图7E)。另一方面，I.0%剂量(O.18±0·07ng/ml)正好与正常绝经前女性中所测定的值(即O.19±0·4)对应(图7E)。如图2C和D，在第7天，血清DHT从安慰剂组中的O.58±O.07ng.h/ml的AUC0-24小时值，分别升高至O.5%、1·0%和I.8%DHEA组中的O.93±0·11(N.S.)、1·31±0·26(ρ<O.05)和1·93±0·23(ρ<O.01)ng.h/ml。这些值与O.02±0·01、0·04±0·01、O.05±0.01和O.08±0.01ng/ml的平均血清DHT水平对应(表2)，由此，在最高DHEA剂量下，达到在绝经前女性中观察到的O.07±0.03ng/ml的正常血清DHT水平(Labrie，Belanger等人2OO6)(图T7F)。在安慰剂组中，在第7天，测定平均血清El水平为12.6±1.41ng/ml(表2)，而在O.5%DHEA剂量下时没有显著的变化(15.4±2.04ng/ml)。在I.0%和I.5%DHEA剂量时，观察到分别增至24.I±3.54ng/ml(ρ<O.01)和25.O±2.85ng/ml(ρ<O.01)。在3Β中说明了对应的AUCch24/>w值，并且在表I中标明。在安慰剂和O.5%DHEA组中，测定的平均血清E2水平分别为2.77±O.29pg/ml和4.04±0·69pg/ml(N.S.)(表2)。在接受I.0%和I.8%DHEA剂量的女性中，在第7天，测定平均血清E2浓度为6.01±1·31pg/ml(p<O.05)和5.68±0·84pg/ml(ρ<O.05)，与安慰剂相比，分别绝对提高3.18和2.85pg/ml。在安慰剂和O.5%DHEA组中，对于血清E1-S,观察到类似的测定值，分别具有O.12+0.02ng/ml和O.13ng/ml(N.S.)的平均血清水平(表2)。在I.0%和I.8%DHEA组中，测定的值分别为O.18±0·03ng/ml和O.25±0·25ng/ml。只有I.8%DHEA组显示了统计上的差别(P<O.01)(相对于安慰剂组)。正如在4B和D中看到的那样，对于E1_S和DHEA-S，也可以看到类似的模式。在安慰剂组中，测定的血清DHEA-S的AUCch24值为8.35±2.22ng.h/ml，在O.5%DHEA组(N.S.)中，为13.3±3·16ng.h/ml。对于两个更高的DHEA剂量，测定的AUCch24小时值分别为16.5±2.71ng.h/ml(N.S.)和19.3±3.59ng.h/ml(ρ<0.05)(图4D，表I)。在所有的DHEA剂量下，这些DHEA-S的值低于在绝经前女性中所观察到的(平均I.27±0.62ng/ml)(7C)血清DHEA-S水平。如图5B所说明，在给予DHEA之后第7天，在安慰剂和O.5%DHEA组中，测定的血清4-二酮的AUCch24小时值分别为6.34±O.80和8.71±O.84ng.h/ml(N.S.)。在两个更高DHEA剂量下，4-二酮的AUCV247m值分别略微地升高至U.l±1.51(p<0.01)和11.9±0.81(p<O.01)ng.h/mL·如7D和表2所示，血清4-二酮的所有这些值远低于在正常绝经前女性中所观察到的平均血清4-二酮浓度。事实上，最高DHEA剂量导致O.50±0.03ng/ml的平均血清4-二酮浓度，而在30-35岁循环女性中的平均值是O.96±0.35ng/ml(Labrie,Belanger等人2006)(附录2),由此只达到在绝经前女性中所观察到的血清4-二酮水平的50%。考虑到测定ADT-G、3a-二醇-3G和3α-二醇-17G的血清水平的关键作用(Labrie,Belanger等人2006),在和表2中可以看到，ADT-G的血清水平从安慰剂组中的6.97±1·20ng/ml的平均值升高至O.5%DHEA组中的19·2±3·99ng.h/ml(ρ<0.01)。在I.O%和I.8%DHEA组中，测定的值分别为19.7±2.48和25.7±2.88ng.h/ml(对于两个DHEA治疗组，ρ<O.01，相对于安慰剂)。对于次要的雄激素代谢物3α-二醇-3G和3α-二醇-17G,也可以看到类似的变化(6B、6D、8B和8C，表I和表2)。重要的是，如图8所示，应该表明，即使使用最高剂量的DHEA，ADT_G、3α-二醇-3G和3α-二醇-17G的平均血清水平仍然是36%、11%和6%，低于在绝经前女性中所测定的平均血清水平。如表2所示，给予I.3ml栓剂(包含1.8%DHEA(23.4mgDHEA))的第7天，经过24小时周期测定的雄激素代谢物葡糖苷酸的和只有28.2ng/ml，而在30-35岁绝经前女性中，同样代谢物的平均血清浓度是42.8ng/ml(Labrie,Belanger等人2006)(附录2)。相应地，使用最高DHEA剂量，导致相当于正常循环年轻女性中所测定的全部雄激素代谢物的值的仅仅65.7%。另一方面，O.5%和I.0%DHEA剂量分别导致21.02ng和21.53ng的雄激素代谢物的和，由此，仅仅与在绝经前女性中所观察到的值的49.0%和50.2%相当。我们先前已经发现，每天口服IOOmgDHEA会产生绝经前女性中所测定水平的74%(Labrie,Belanger等人2007)。我们先前已经注意到，口服或经皮给予DHEA之后，血清DHEA的变化大约是100%，高于对通过血清ADT_G、3α-二醇-3G和3α-二醇-17G的变化所反映的甾体形成中的变化的估计(Labrie,Belanger等人2007)。如图9所示，平均血清DHEA水平从安慰剂组的绝经前女性中所观察值的23%分别达到接受O.5%U.0%和I.8%DHEA剂量的女性中的52%、71%和106%。图9的数据表明，阴道内给予DHEA之后，血清中DHEA的变化也是对雄激素形成中的变化的过高估计，并且在雌激素形成中可能更高，这可以通过血清El-S的甚至更小变化来说明(表I)。事实上，在1.0%剂量下，与绝经前女性中所测定的值相比，血清雄激素代谢物提高31.6%，而血清DHEA升高49.I%(过高估计了55%)。在最高DHEA剂量下，血清雄激素代谢物提高47.I%，而血清DHEA提高83.5%(过高估计了77%)。表I:每天阴道内给予患有阴道萎缩的40-75岁绝经后女性DHEA栓剂的第I和7天，DHEA和它的11个代谢物的曲线下的面积值(AUCch24Iw)DHEA5-二醇睾剩一-DHTE1E2第I天第7天第I天第7天第I天第7天第I天第7天第I天第7天第I天第7天矣且ng.h/mLng.h/mLogh/mLngWmLng.WmLng.h/mLng.h/mLng.h/mLpgWmlpgWmLpg.WmLpg.b/ml安慰别MEAN24,4724,825,555,602,71*2,58*0,610,58305,58301,9269,5166f49SEM4,804.770.590.600.340,330,080.0734.5633.777,636,90DHEA0,5%MEAN65,4956,1710,919,832,792,790,910,93336,52369,6987,7996,93SEM7.Θ08.941.031.140,290,300,100.1137,&648,8611.3416,46DHEA1.0%MEAN74,8276,2212,0913,843,794,541,111,31418,08578,59101,57144,34SEM6,7110.281.661,870.700.910,230,2670,9184.0022,9731,47DHEA1.8%MEAN123,52114,3018,9821,045,135,971,621,93433,74600,9389,76136,28SEM9,43S.96t,0516Q0,720.690190,2337,6868,3511.6520,2权利要求1.性留体前体物在制备用于治疗绝经后女性中由于绝经期所造成的症状或疾病和/或降低获得所述症状或疾病的可能性的药物中的用途，所述性留体前体物选自脱氢表雄酮、脱氢表雄酮硫酸盐、雄-5-烯-3β，17β-二醇和4-雄甾烯-3，17-二酮，所述治疗和/或降低包括以治疗量给予需要所述治疗的患者所述性留体前体物，该治疗量提高循环雄激素代谢物的水平，其作为与治疗有效量的选择性雌激素受体调节剂的组合治疗一部分，以便降低通常存在于绝经后女性中的乳房和子宫癌的危险，和防止骨骼损失、油脂积聚和II型糖尿病。2.权利要求I的用途，其中选择性的雌激素受体调节剂具有下列化学结构3.权利要求I的用途，其中由于绝经期所造成的症状或疾病选自骨质疏松症，阴道萎缩，外阴-阴道干燥，性腺机能减退，性欲降低，皮肤萎缩，结缔组织疾病，尿失禁，乳房、子宫内膜、卵巢和子宫癌，热潮红，肌肉质量损失，胰岛素耐受性，疲劳，精力丧失，衰老，和绝经期的身体症状与迹象。4.权利要求I的用途，其中由于绝经期所造成的症状或疾病选自骨质疏松症，阴道萎缩，外阴-阴道干燥，性欲降低，尿失禁，乳房、子宫内膜、卵巢和子宫癌和热潮红。5.性留体前体物在制备用于治疗绝经后女性中阴道疾病或问题和/或降低获得所述疾病或问题的可能性的药物中的用途，所述性留体前体物选自脱氢表雄酮、脱氢表雄酮硫酸盐、雄-5-烯-3β，17β-二醇和4-雄甾烯-3，17-二酮，所述治疗和/或降低包括以治疗量给予需要所述治疗的患者所述性留体前体物，该治疗量提高循环雄激素代谢物的水平，其作为与治疗有效量的选择性雌激素受体调节剂的组合治疗一部分，以便降低通常存在于绝经后女性中的乳房和子宫癌的危险，和防止骨骼损失、油脂积聚和II型糖尿病。6.权利要求5的用途，其中选择性的雌激素受体调节剂具有下列化学结构7.权利要求5的用途，其中所述阴道疾病选自阴道干燥，外阴-阴道干燥，阴道瘙痒，阴道萎缩，萎缩性阴道炎，性交疼痛，性活动时阴道出血，性功能障碍，性欲降低，阴道壁的胶原纤维的紧密性丧失，和阴道壁的鞘肌厚度降低。8.权利要求5的用途，其中所述阴道疾病选自阴道干燥，阴道萎缩，萎缩性阴道炎，性交疼痛和性功能障碍。9.权利要求I或5的用途，其中将性留体前体物给予到皮肤上。10.权利要求I或5的用途，其中阴道内给予性甾体前体物。11.权利要求I或5的用途，其中口服给予性留体前体物。12.权利要求9或11的用途，其中性甾体前体物的治疗量是每天200mg或更少。13.权利要求9或11的用途，其中性甾体前体物的治疗量是每天IOOmg或更少。14.权利要求9或11的用途，其中性留体前体物的治疗量是每天50mg或更少。15.权利要求9或11的用途，其中性留体前体物的治疗量是每天25mg或更少。16.权利要求10的用途,其中性甾体前体物的治疗量是每天13mg至每天lOOmg。17.权利要求9的用途，其中借助于选自乳膏剂、洗剂、凝胶、软膏剂、持续释放贴片等等的局部制剂来给予治疗量的性留体前体物，和其中所述制剂包含10%的性留体前体物或包含更少。18.权利要求9的用途，其中借助于选自乳膏剂、洗剂、凝胶、软膏剂、持续释放贴片等等的局部制剂来给予治疗量的性留体前体物，和其中所述制剂包含2.0%的性留体前体物或包含更少。19.权利要求10的用途，其中借助于选自乳膏齐IJ、洗齐、凝胶、软膏剂、卵型药丸、栓剂、环等等的阴道内制剂来给予治疗量的性留体前体物，和其中所述制剂包含10%的性留体前体物或包含更少。20.权利要求10的用途，其中借助于选自乳膏齐[J、洗齐[J、凝胶、软膏剂、卵型药丸、栓剂、环等等的阴道内制剂来给予治疗量的性留体前体物，和其中所述制剂包含2.0%的性甾体前体物或包含更少。21.权利要求11的用途，其中借助于选自胶囊、栓塞型胶囊、丸剂、片剂、糖浆剂的口服制剂来给予治疗量的性留体前体物。22.权利要求1-21的用途，其中所述性留体前体物为脱氢表雄酮。23.用于权利要求I和5中任一项用途的药物组合物，其包含a)可药用赋形剂、稀释剂或载体；b)治疗有效量的至少一种性留体前体物，其选自脱氢表雄酮、脱氢表雄酮-硫酸盐、雄-5-烯-3β，17β-二醇和4-雄甾烯-3，17-二酮；和c)治疗有效量的至少一种选择性雌激素受体调节剂。24.权利要求23的药物组合物，其中所述性留体前体物为脱氢表雄酮和所述选择性雌激素受体调节剂为acolbifene。25.用于权利要求I和5中任一项用途的药盒，其包含a)第一容器，其装有治疗有效量的至少一种性留体前体物，其选自脱氢表雄酮、脱氢表雄酮-硫酸盐、雄-5-烯-3β，17β-二醇和4-雄留烯-3，17-二酮；和a)第二容器，其装有治疗有效量的至少一种选择性雌激素受体调节剂。26.权利要求25的药盒，其中所述性留体前体物为脱氢表雄酮和所述选择性雌激素受体调节剂为acolbifene。全文摘要本发明公开了在绝经后女性中治疗由于绝经期而产生的症状或疾病或降低获得其的可能性，尤其是在敏感的恒温动物(包括人)中的骨质疏松症，阴道萎缩和干燥，性腺机能减退，性欲降低，皮肤萎缩，结缔组织疾病，尿失禁，乳房、子宫内膜、卵巢和子宫癌，热潮红，肌块丧失，胰岛素耐受性，疲劳，精力丧失，老化，绝经期的身体症状，该方法包括给予性甾体前体物。所述方法包括新的给药方式和给予脱氢表雄酮(DHEA)，以便利用在阴道层固有膜和/或鞘肌层中的雄激素的积极效果，不会导致不希望有的全身性雌激素效果，以便避免乳房和子宫癌的危险。本发明还公开了递送本发明所使用活性组分的药物组合物。文档编号A61K45/06GK102861335SQ201210109390公开日2013年1月9日申请日期2008年8月8日优先权日2007年8月10日发明者F·拉布里申请人:恩多研究公司