专利名称：皂角苷配基及其衍生物的用途的制作方法
皂角苷配基及其衍生物的用途本申请是国际申请PCT/GB03/01380，国际申请日2003年3月27日，中国国家阶段申请号03807188. 6，名称“皂角苷配基及其衍生物的治疗方法和用途”的发明专利申请的分
案申请。发明的领域本发明有涉及皂角苷配基、相关的化合物及其衍生物的治疗方法和用途。皂角苷配基，相关的化合物及其衍生物的用途是在治疗非认知的神经变性，非认知的神经肌肉变性、运动感觉神经变性，或受体功能障碍或丢失方面。在另外方面，本发明涉及在这样的治疗中使用的组合物。发明的背景 认知功能障碍是痴呆状况和综合征的特征，如阿耳茨海默疾病(AD)，阿耳茨海默型老年性疾呆，Lewy body疾呆和血管性疾呆。轻度认知功能障碍也是一些非痴呆状况和综合症的特征，如轻微的认知损伤(MCI)，年龄相关的记忆损伤(AAMI)，孤独癖和神经损伤。非认知的神经变性(即，不存在认知功能障碍的神经变性)，非认知的神经肌肉变性(即，不存在认知功能障碍的神经肌肉变性)和运动感觉神经变性是以下状况和综合症的特征诸如帕金森氏病，肌肉营养不良包括面肩肱的肌肉营养不良(FSH)，裘馨氏(Duchenne)肌肉营养不良，贝克氏(Beck)肌肉营养不良和布鲁士氏(Bruce)肌肉营养不良，富克司(Fuchs)营养不良,肌强直病的营养不良,角膜营养不良，反身交感神经性营养不良综合症(RSDSA)，神经血管营养不良，重症肌无力，兰伯特伊顿(Lamlert eaton)病，亨丁顿(Huntington)氏病,肌萎缩性侧索硬化(ALS)和多发性硬化。受体功能障碍或丢失一特别是烟酸和/或蝇蕈碱乙酰胆碱受体和/或多巴胺受体和/或肾上腺受体的功能障碍或丢失——是某些或所有的以上状况和综合症的特征。不存在认知的神经和神经肌肉损伤的受体功能障碍或丧失也是以下状况和综合症的特征如姿势性的低血压，慢性疲劳综合症，哮喘，易感心脏衰竭和斑状变性。以上状况和综合症在整个的社会中是重大的和日益增长的问题，因为生命期望值的增加和对外来疾病的控制，人口统计的分布图正在大大延伸到更多的老年人口。迫切需要能够治疗、或有助于控制或预防这些的病症的药物。DE-A-4303214(其公开的内容结合在此引为参考)提出皂角苷和皂角苷配基在治疗病毒疾病方面的用途，但是没有资料使在该领域的熟练人员可以选择具体的化合物类型用来对付具体病毒疾病。W0-A-99/16786(其公开的内容结合在此引为参考)提出某些皂角苷和皂角苷配基在治疗疾呆症方面的用途。W0-A-99/48482, W0-A-99/48507，WO-A-O I/2 3406 , W0-A-01, 23407,W0-A-01/23408(其公开的内容结合在此引为参考)涉及某些皂角苷、皂角苷配基及衍生物在治疗认知功能障碍和同类状况方面的用途。中国专利申请书N0.CN-A_1096031(其公开的内容结合在此引为参考)提出螺甾烷皂角苷配基，萨洒皂角苷配基在￠-肾上腺素能的和M-胆碱能的受体的双向调节作用中的生物活性。但未指出具体的药物活性。可是,在“Synthesis and applications ofIsotopically Labelled Compounds”，1998,第 315-320 页 Yi 等描述了萨洒阜角昔配基在治疗老年性痴呆症方面的用途。存在着许多所谓的“谱系”病症，其中自身出现各种各样的症状组合，各式各样的相对严重性。每一个症状的严重性和症状的特殊组合将随个体到个体之间和依照病症进展的阶段而改变。例如，在帕金森氏病、重症肌无力、兰伯特伊顿病、姿势性的低血压和慢性疲劳综合症情况下，认知功能障碍不是原发的症状，虽然它可以表现为许多可能的继发症状之一。而且，这些状况不是病毒病或疾呆症。许多这些病症是所谓的“谱系”病症，因此，在很多情况下，对认知功能障碍(例如痴呆症)的治疗是不必要的。本发明是建立在我们发现的基础上的，就是某些皂角苷配基及其衍生物，包括皂
角苷，具有对非认知的神经变性，非认知的神经肌肉变性，运动感觉的神经变性以及对不存在认知、神经和神经肌肉损伤的受体功能障碍的令人惊奇的改善疾病的活性，因此可积极地阻止和逆转状况。这一发现使得认知功能障碍不是原发症状的某些非病毒、谱系或非谱系病症的治疗有了改进的可能。发明的简要说明按照本发明的一方面，提供在人类和非人动物患有或对其敏感的(i)非认知的神经变性，(ii)非认知的神经肌肉变性，(iii)运动感觉的神经变性，(iv)不存在认知、神经和神经肌肉损伤的受体功能障碍的治疗或预防上，或在组合物(例如，药物，食品，食品添加剂和饮料)的制备中，活性剂(在此处所规定的)的用途。术语“活性剂”指的是有以下通式I、II、III的化合物，皂角苷配基衍生物，如以下定义的通过参照至少带有一个限定的X基取代基，如以下限定的这样化合物的糖取代的衍生物，所有它们的立体异构体和外消旋混合物，所有它们药学上可接受的前体药和盐类，和所有的混合物和它们的组合。通式I :
权利要求
1.用于在人或非人动物中治疗或预防选自以下所述的疾病的选自结构Ia化合物及其外销旋混合物、药学上认可的盐以及它们的混合物的活性剂， 所述疾病选自抑郁症，精神分裂症，肌肉营养不良包括筋膜肩胛与肱骨的肌肉营养不良(FSH)，裘馨氏肌肉营养不良，贝克氏肌肉营养不良和布鲁士肌肉营养不良，富克氏营养不良、萎缩性肌强直、角膜营养不良，反射交感神经性营养不良综合征(RSDSA)，神经与血管营养不良，亨丁顿氏病，运动神经元疾症，外伤性神经变性如中风或意外事故(例如，夕卜伤性的头部损伤或脊髓损伤)后的外伤性神经变性，巴顿氏病，Cockayne氏综合征，Down氏综合征，皮质基底神经节变性，多发性系统萎缩，脑萎缩，下橄榄体桥脑小脑萎缩，牙齿椎(dentatorubral)萎缩，Pallidoluysian氏萎缩,脊髓与延髓萎缩,视神经萎缩,硬化的全脑炎(SSPE)，注意缺陷病症，病毒后脑炎，脊髓灰质炎后综合征，华氏综合征，Joubert氏综合征，Guillain-Barre氏综合征,脑回发育不全，Moyamoya氏病,神经元游走病症,多谷氨酰胺病，Niemann-Pick氏病,进行性的多病灶白脑病,假肿瘤脑,Refsum氏病,Zellweger氏综合征，核上的麻痹，Friedveich氏运动失调,脊髓与小脑的运动失调2型，Rhett氏综合征,Shy-Drager氏综合征,结节状的硬化,毕克氏病,神经病包括遗传性的神经病,糖尿病的神经病和丝状分裂的神经病，Prion-based神经变性，包括Greutzfeldt-Jakob氏病(CJD)，变异CJD，新变异CJD，牛海绵状的脑病(BSE)，GSS, FFI, Kuru和Alper氏综合征，Joseph氏病，急性播散的脑脊髓炎，珠网膜炎，中枢神经系统的血管损害，肢端神经元功能丧失，Charcit-Marie-Tooth氏病，对心力衰竭和斑状变性的敏感性； 结构式Ia为
2.如前述权利要求中任一项所述的活性剂，所述化合物选自以下之一或多个 萨洒皂角苷配基，萨洒阜角苷配基cathylate,萨洒皂角苷配基醋酸酯，萨洒皂角苷配基琥珀酸酯和其药学上可接受的盐，萨洒皂角苷配基甘氨酸酯和其药学上可接受的盐，萨洒皂角苷配基丙氨酸酯和其药学上可接受的盐，萨洒皂角苷配基缬氨酸酯和其药学上可接受的盐，萨洒皂角苷配基苯丙氨酸酯和其药学上可接受的盐，萨洒皂角苷配基异亮氨酸酯和其药学上可接受的盐，萨洒皂角苷配基甲硫氨酸酯和其药学上可接受的盐， 表萨洒皂角苷配基，表萨洒阜角苷配基cathylate,表萨洒皂角苷配基醋酸酯，表萨洒皂角苷配基琥珀酸酯和其药学上可接受的盐，表萨洒皂角苷配基甘氨酸酯和其药学上可接受的盐，表萨洒皂角苷配基丙氨酸酯和其药学上可接受的盐，表萨洒皂角苷配基缬氨酸酯和其药学上可接受的盐，表萨洒皂角苷配基苯丙氨酸酯和其药学上可接受的盐，表萨洒皂角苷配基异亮氨酸酯和其药学上可接受的盐，表萨洒皂角苷配基甲硫氨酸酯和其药学上可接受的盐，菝葜配基，菝葜配基cathylate,菝葜配基醋酸酯，菝葜配基琥珀酸酯和其药学上可接受的盐，菝葜配基甘氨酸酯和其药学上可接受的盐，菝葜配基丙氨酸酯和其药学上可接受的盐，菝葜配基缬氨酸酯和其药学上可接受的盐，菝葜配基苯丙氨酸酯和其药学上可接受的盐，菝葜配基异亮氨酸酯和其药学上可接受的盐，菝葜配基甲硫氨酸酯和其药学上可接受的盐，表菝葜配基，表菝葜配基cathylate,表菝葜配基醋酸酯，表菝葜配基琥珀酸酯和其药学上可接受的盐，表菝葜配基甘氨酸酯和其药学上可接受的盐，表菝葜配基丙氨酸酯和其药学上可接受的盐，表菝葜配基缬氨酸酯和其药学上可接受的盐， 表菝葜配基苯丙氨酸酯和其药学上可接受的盐，表菝葜配基异亮氨酸酯和其药学上可接受的盐，表菝葜配基甲硫氨酸酯和其药学上可接受的盐，以及萨洒皂角苷配基，表萨洒皂角苷配基，菝葜配基和表菝葜配基的皂角苷衍生物，其中，在所有情况下，3-位碳原子带有O-糖部分，其中的糖基选自葡萄糖，甘露糖，果糖，半乳糖，麦芽糖，纤维二糖，蔗糖，鼠李糖，木糖，阿拉伯糖，岩藻糖，异鼠李糖，芹菜糖，乳糖，半乳糖-葡萄糖，葡萄糖-阿拉伯糖，岩藻糖-葡萄糖，鼠李糖-葡萄糖，葡萄糖-葡萄糖-葡萄糖，葡萄糖-鼠李糖，甘露糖-葡萄糖，葡萄糖-(鼠李糖)-葡萄糖，葡萄糖-(鼠李糖)-鼠李糖，葡萄糖_(葡萄糖)_葡萄糖，半乳糖_(鼠李糖)_半乳糖，和它们酰化的衍生物； 以及其药学上可接受的盐类。
3.如权利要求2所述的活性剂，所述化合物选自萨洒皂角苷配基和菝葜配基。
4.如前述权利要求中任一项所述的活性剂，其特征在于，所述活性剂存在于一种组合物中，所述组合物选自药物组合物，食品，食品添加剂和饮料。
5.如前述权利要求中任一项所述的活性剂，所述活性剂与一种或多种其它活性剂共同存在用于所述疾病。
6.如权利要求5所述的活性剂，其特征在于，所述的一种或多种其它活性剂选自但不限于胆碱酯酶抑制剂，多巴胺激动剂，COMT抑制剂，MAO-B抑制剂，抗胆碱能剂，乙酰胆碱激动剂，5-羟色胺激动剂，AMPA受体激动剂，GABA受体激动剂，NMDA受体激动剂，P -肾上腺素受体激动剂，地高辛，多巴酚丁胺，抗炎剂，神经营养因子，斯特汀，腺苷A2a受体拮抗齐IJ，醛糖还原酶抑制剂，免疫调节剂，大麻类激动剂，干扰素3或三环抗抑郁剂。
全文摘要
本发明揭示某些甾族的皂角苷配基，相关的化合物及其衍生物，在非认知的神经变性，非认知的神经肌肉变性，运动感觉神经变性或不存在认知的神经和神经肌肉损伤的受体功能障碍或丢失的治疗中的治疗方法和用途。
文档编号A61P11/06GK102727501SQ20121012436
公开日2012年10月17日 申请日期2003年3月27日 优先权日2002年3月27日
发明者A·奥希, D·里斯, P·冈宁, Y·胡, Z·夏 申请人:菲特法姆股份有限公司