专利名称：吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，更具体地说，涉及吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物及其制备方法和抗增殖的用途。
背景技术：
IH-吲哚-2，3-ニ酮(靛红，isatin)及其衍生物是ー类重要的杂环化合物，其C3位易受亲核试剂的进攻，从而形成各种各样3-取代的吲哚-2-酮衍生物[Vine，K. L.;しytotoxic ana anticancer activities oi isatin and its derivatives acomprehensive review from 2000-2008. Anti-cancer agents Med.Chem. 2009，9(4)，397-414]。一些吲哚-2-酮衍生物显示出了良好的抗肿瘤活性，例如，以吲哚-2-酮为骨架的化合物 SU-5416 (Semaxanib) [Abadi，A. H. ;Abou_Seri，S. M. ; Ab del-Rahman，D. E.；Klein，し.；Lozach， 0. ；Meijer, L.Synthesis oi 3_substituted_2_oxoindole analoguesand their evaluation as Kinase inhibitors, anticancer and antiangiogenicagents. Eur. J. Med. Chem. 2006，41，296-305.]可作为血管内皮生长因子受体(Vascularendothelial growth factor receptor, VEGFR)激酶抑制剂，抑制肿瘤细胞的增埴，目前已进入II期临床试验阶段。SU-11248 (Sunitinib)是ー个多靶点酪氨酸激酶抑制齐U，可对VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR- a、PDGFR-^和其他酪氨酸激酶产生特异性抑制作用，于2006年被美国FDA批准用于治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤和晚期肾癌[MaskelI, L ;Blanche，E. A. ;Colucci，M. A. ；Whatmorea,J. L. ；Moody, C.J. Synthesis and evaluation of prodrugs for anti-angiogenicpyrroIylmethyIidenyI oxindoles. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，1575-1578)]。 而与SU-5416及SU-11248结构类似的化合物SU-6668可作为血小板源性生长因子受体(Platelet derived growth factor receptor，PDGFR)酪氨酸激酶抑制剂(Kammasud，N. ；Boonyarat, C. ;Tsunoda，S. ；Sakurai, H. ;Saiki，I. ;Griersond，D. S. ;Vajraguptaa，0. Novel inhibitor for fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase. Bioorg.Med. Chem. Lett, 2007，17，4812-4818)。此外，文献(Vine, K. L ；Locke, J. M. ;Ranson，M.；Pyne, S. G. and Bremner, J.B.In vitro cytotoxicity evaluation of some substitutedisatin derivatives. Bioorg. Med. Chem. 2007，15，931-938)报道，ロ引哚 ~2~ 酮衍生物的细
胞毒活性随结构的改变而不同。
权利要求
1.如式(I)所示的吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物
2.如权利要求I所述的衍生物，其中，R4、R5、R6和R7、或者Rn、R12、R13、R14和R15中所述的卤素选自氟、氯、溴、或碘。
3.如权利要求I所述的衍生物，其中，R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、甲基、或甲氧基。
4.如权利要求I所述的衍生物，其中，Rn、R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、甲基、三氟甲基、或甲氧基。
5.如权利要求I所述的衍生物，式(I)化合物为式(IV)所示的化合物，
6.如权利要求I所述的衍生物，式⑴化合物是式(V)所示的化合物，
7.如权利要求I所述的衍生物，选自下列化合物 N’ - (2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-甲基-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼；N’ - (5-溴-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5，7- ニ溴-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-氟-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-硝基-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (4-溴-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (4-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (6-溴-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (6-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-甲氧基-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-苯基哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4- (4-甲氧基苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4- (4-甲基苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4- (2-甲基苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ -(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2，4-ニ甲基苯基)哌嗪_1_硫代甲酰肼； N’ - (5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4- (4-氯苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4- (4-氯苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼； N，-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2，4-ニ氯苯基)哌嗪_1_硫代甲酰肼； N’ - (5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4- (4-氟苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼； N，- (5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4- (2-氟苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼； N，-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(2，4-ニ氟苯基)哌嗪_1_硫代甲酰肼； N’ - (5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4- (4-硝基苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼； N’ - (5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4- (2-硝基苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼； 或N’-(5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-4-(4-三氟甲基)苯基)哌嗪-I-硫代甲酰肼。
8.权利要求I至7中任一项权利要求所述吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物的制备方法，包括式(II)化合物与式(III)化合物反应，从而得到式(I)化合物
9.ー种包含权利要求I至7中任一项权利要求所述吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物的药用组合物。
10.权利要求I至7中任一项权利要求所述吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物在制备抗癌药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了通式(I)所示的吲哚-2-酮的哌嗪硫代甲酰肼衍生物，其中，R4、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14和R15的定义详见说明书。此外，还公开了上述化合物的制备方法、其药用组合物。该通式(I)所示的化合物对人肺癌(A-549)、人乳腺癌(MFC-7)和人结肠癌(HCT-116)细胞的增殖具有抑制作用，可用作抗肿瘤药物。
文档编号A61K31/496GK102653521SQ20121012847
公开日2012年9月5日 申请日期2012年4月27日 优先权日2012年4月27日
发明者吴未尧, 廖蓟, 曹胜利, 林慧慧, 许兴智, 高曼 申请人:首都师范大学