专利名称：一种紫杉醇药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，确切地说涉及ー种含有紫杉醇的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
目前，紫杉醇是世界各国医院首选的抗肿瘤药物，具有良好的抗癌活性，对晚期卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、食管癌、生殖细胞肿瘤、子宮内膜癌、淋巴瘤、膀胱癌均有一定疗效。联合其它常用抗肿瘤药物，疗效可进ー步提高。它的作用机理独特，副作用小，主要抑制癌细胞的微管合成，阻止其分裂与増殖，从而发挥抗癌效果。但是，紫杉醇水溶性极差，目前临床用紫杉醇注射液均为紫杉醇的聚氧こ烯蓖麻油(Cremphor EL)-无水こ醇(V:V=50:50)溶液，临用前稀释至0.3 1.2g/L静脉注射。Cremphor EL及こ醇会引起体内组织胺的释放，给药后数分钟，即造成部分病人出现药物性皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低 血压等超敏反应，尽管目前临床上普遍通过预用激素等抗组胺类药物的方法脱敏，但仍然仅能部分预防，且用药过程非常不便，需全程谨慎检测；此外，注射液中的Cremphor EL与聚氯こ烯塑料管和输液袋接触可浸提出大量的塑化剂，引起毒性；并且该制剂被稀释后极不稳定，放置超过24小时就会析出颗粒性沉淀，给临床使用带来很大危害。这些都严重限制了现有紫杉醇注射液的临床应用。因此，临床急需安全、稳定、高效的新型紫杉醇制剂。鉴于上述原因，近十余年来，国内外制剂工作者开展了深入广泛的研究，开发了大量的紫杉醇新制剂。如将其制备成乳剂(CN102125521 —种紫杉醇乳剂、其制备方法及用途)、微乳(CN101829055 —种紫杉醇纳米自微乳及其制备方法)、混合胶束(CN102198084ー种紫杉醇混合胶束制剂及其制备方法)、环糊精包合物(CN102266568 —种紫杉醇的羟丙基环糊精包合物的制备方法)、脂质体(CN102379848 —种紫杉醇免疫纳米脂质体及其制备方法和用途)、微球(CN102302447 —种新型紫杉醇脂质微球注射液及其制备方法)、纳米粒(CN102247325 ー种长循环紫杉醇纳米粒及其制备方法)等，然而，这些制剂虽然从一定程度上改善了现有制剂的不足，但均存在各自的缺陷，如乳剂、微乳易分层；环糊精本身存在极高的肾毒性；脂质体制剂包封率低、易泄漏、稳定性差；聚合物納米粒载药量低、突释现象明显、有机溶剂不易除尽等；微球制剂存在载药量有限、稳定性差、难以耐受热压灭菌等诸多问题。这些难以克服的缺陷严重阻碍了上述新型制剂的产业化发展和实际临床应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的紫杉醇药物组合物，通过创新的辅料组成和优化的辅料比例，成功解决了紫杉醇难溶于水、冻干后复溶困难、贮藏过程中稳定差、加工过程中易喷瓶和成形差等技术难题，制备出了水溶性和稳定性良好、无过敏、无溶血和无刺激、成形良好的紫杉醇注射剂。同时，本发明还提供所述新的紫杉醇药物组合物的制备方法。本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
ー种紫杉醇药物组合物，该药物组合物是由紫杉醇、增溶剤、稳定剂、赋形剂、酸度调节剂和注射用水组成；本发明所述药物组合物是由如下重量份的原辅料配方组成紫杉醇添加量为30重量份，增溶剂添加量为1000 3800重量份，稳定剂添加量为60 750重量份，赋形剂添加量为600 2800重量份，添加注射用水至5000 15000重量份，用酸度调节剂调节药物组合物的PH值至2. 5 6. 5。本发明所述增溶剂由聚こニ醇15-羟基硬脂酸酯(Solutol HS15)和聚山梨酯80组成；所述稳定剂由葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖中的一种或多种组成；所述赋形剂由葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇的ー种或多种组成；所述酸度调节剂由柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸的ー种或多种组成。本发明所述紫杉醇药物组合物的活性成分是紫杉醇，以重量単位(份)计，紫杉醇的添加量为30 300重量份。
本发明所述稳定剂优选为葡萄糖；所述赋形剂优选为甘露醇和山梨醇两种；所述酸度调节剂优选为磷酸。本发明所述的紫杉醇药物组合物，优选的组合物是由如下重量份的配方组成紫杉醇添加量为30重量份，Solutol HS15添加量为800 2500重量份，聚山梨酯80添加量为200 1300重量份，葡萄糖添加量为60 750重量份，甘露醇添加量为400 1500重量份，山梨醇添加量为200 1300重量份，添加注射用水至5000 15000重量份，用磷酸调节pH值至3.0 5.0。本发明所述的紫杉醇药物组合物，优选的组合物是由如下重量份的配方组成紫杉醇添加量为30重量份，Solutol HS15添加量为1200 1800重量份，聚山梨酯80添加量为400 800重量份，葡萄糖添加量为100 500重量份，甘露醇添加量为700 1200重量份，山梨醇添加量为300 800重量份，添加注射用水至6000 12000重量份，用磷酸调节pH值至3. 0 5. O。本发明所述的紫杉醇药物组合物，优选的组合物是由如下重量份的配方组成紫杉醇添加量为30重量份，Solutol HS15添加量为1500重量份，聚山梨酯80添加量为600重量份，葡萄糖添加量为300重量份,甘露醇添加量为900重量份，山梨醇添加量为500重量份，添加注射用水至8000 10000重量份，用磷酸调节pH值至3. 5 4. 5。本发明所述的紫杉醇药物组合物，其制备方法包括
1)分别称取增溶剂，恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂或增溶剂混合物，备用；
2)将紫杉醇加入增溶剂中，恒温搅拌溶解，直至获得澄清透明溶液I，备用；
3)分别称取稳定剂和赋形剂，用注射用水溶解，恒温，加入活性炭处理，经脱炭和过滤除菌，得澄清透明溶液II，备用；
4)混合均匀溶液I和溶液II，获得澄清透明混合溶液，用酸度调节剂调节溶液的pH值，再加入活性炭处理，经脱炭和过滤除菌，获得紫杉醇药物组合物的溶液；
5)分装紫杉醇药物组合物溶液进入西林瓶，经冷冻干燥，得到紫杉醇药物组合物的冻干制剂。本发明所述的紫杉醇药物组合物，步骤I)所述增溶剂为Solutol HS15和聚山梨酷80 ;步骤3)所述稳定剂为葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖中的ー种或多种，所述赋形剂为葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇的ー种或多种；步骤4)所述酸度调节剂为柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸的ー种或多种。本发明所述的紫杉醇药物组合物，步骤I) 步骤3)所述恒温的温度为40 60°C;步骤2)所述紫杉醇加入增溶剂的步骤为加入2种增溶剂混合物中，或先加入任一增溶剂中再加入另ー种增溶剂；步骤4)所述pH值为3 5 ;步骤3)和步骤4)所述活性炭处理的条件为0. 05 0. 25%的注射用活性炭处理10 60min ;步骤5)所述西林瓶的体积为15 50ml，所述冷冻干燥的条件为常规的冷冻干燥条件，所述冻干制剂的水分应控制在3%以下。本发明中，紫杉醇药物组合物的增溶剂和增溶方式的选择与药物组合物的水溶性密切相关。目前，难溶药物紫杉醇的增溶剂和增溶方式很多，本发明人研究了对多种增溶剂对紫杉醇的增溶效果，发现ニ甲基こ酰胺、Cremophor RH40、羟丙基-P -环糊精、吡咯烷酮、Solutl HS15、聚山梨酯80等均能增溶紫杉醇，但充分考虑到临床用药的安全性，选择聚山梨酷80和Solutl HS15来增溶紫杉醇。聚山梨酯80和Solutl HS15单独增溶紫杉醇的试 验结果表明，紫杉醇水溶液維持澄清透明的时间非常短，且不能复溶为澄清透明溶液。在研究过程中发现，用聚山梨酯80和Solutl HS15两种增溶剂增溶紫杉醇可以获得意想不到的效果。试验方法和试验结果见表I，结果表明，聚山梨酯80和So Iutl HS 15复合增溶紫杉醇的效果明显优于单ー增溶方式的效果。表I增溶剂的增溶效果
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19f 301300500120033hS 潘本发明中，稳定剂种类和添加量与紫杉醇药物组合物的有关物质增加密切相关。在研究过程中发现，紫杉醇药物组合物不稳定，有关物质增加很快，为此，开展了稳定剂种类的筛选研究，先后研究了常规的抗氧剂，如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、ニ丁基苯酚、没食子酸丙酷、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯等对紫杉醇药物组合物稳定性的影响，结果表明亚硫酸钠、硫脲和维生素C对稳定性提高有一定效果，但仍不能满足药品要求。一次偶然的试验发现葡萄糖有助于紫杉醇药物组合物稳定性的提高，于是开展了还原糖对紫杉醇药物组合物稳定性的影响研究，试验方法和试验结果见表2，冻干产品于40°C放置。结果表明，还原糖对紫杉醇药物组合物的有关物质增加有显著的抑制作用，其中葡萄糖的效果最显著。在确定酸度对紫杉醇药物组合物稳定性影响后，开展了葡萄糖添加量对紫杉醇药物组合物稳定性的影响研究，表3结果表明，每30重量份紫杉醇添加60 750重量份还原糖可显著抑制紫杉醇的降解。表2还原糖对紫杉醇药物组合物稳定性的影响
权利要求
1.ー种紫杉醇药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是由如下重量份的原辅料配方组成紫杉醇30， 增溶剂1000 3800，稳定剂60 750， 赋形剂600 2800， 酸度调节剂调节pH值至2. 5 6. 5， 注射用水加至5000 15000 ； 其中，所述的增溶剂由聚こニ醇15-羟基硬脂酸酯(Solutol HS15)和聚山梨酯80组成；所述稳定剂由葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖中的一种或多种组成；所述赋形剂由葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇的ー种或多种组成；所述酸度调节剂由柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸的ー种或多种组成。
2.根据权利要求I所述的紫杉醇药物组合物，其特征在于，所述稳定剂优选为葡萄糖；所述赋形剂优选为甘露醇和山梨醇两种；所述酸度调节剂优选为磷酸。
3.根据权利要求I和2所述的紫杉醇药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是由如下重量份的配方组成紫杉醇30， Solutol HS15800 2500, 聚山梨酯80200 1300，葡萄糖60 750, 甘露醇400 1500， 山梨醇200 1300， 磷酸调节pH值至3.0 5.0， 注射用水加至5000 15000。
4.根据权利要求I或2或3所述的紫杉醇药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是由如下重量份的配方组成紫杉醇30， Solutol HS151200 1800, 聚山梨酯80400 800， 葡萄糖100 500, 甘露醇700 1200， 山梨醇300 800， 磷酸调节pH值至3.0 5.0， 注射用水加至6000 12000。
5.根据权利要求I或2或3或4所述的紫杉醇药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是由如下重量份的配方组成紫杉醇30， Solutol HS151500, 聚山梨酯80600，葡萄糖300，甘露醇900，山梨醇500， 磷酸调节pH值至3. 5 4. 5， 注射用水加至8000 10000。
6.紫杉醇药物组合物的制备方法，其特征在于，根据权利要求I 5任一重量份的配方，具体步骤包括 1)分别称取增溶剂，恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂或增溶剂混合物，备用； 2)将紫杉醇加入增溶剂中，恒温搅拌溶解，直至获得澄清透明溶液I，备用； 3)分别称取稳定剂和赋形剂，用注射用水溶解，恒温，加入活性炭处理，经脱炭和过滤除菌，得澄清透明溶液II，备用； 4)混合均匀溶液I和溶液II，获得澄清透明混合溶液，用酸度调节剂调节溶液的pH值，再加入活性炭处理，经脱炭和过滤除菌，获得紫杉醇药物组合物的溶液； 5)分装紫杉醇药物组合物溶液进入西林瓶，经冷冻干燥，得到紫杉醇药物组合物的冻干制剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤I)所述增溶剂为SolutolHS15和聚山梨酯80 ;步骤3)所述稳定剂为葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖中的ー种或多种，所述赋形剂为葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇的ー种或多种；步骤4)所述酸度调节剂为柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸的ー种或多种。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤I) 步骤3)所述恒温的温度为40 60°C;步骤2)所述紫杉醇加入增溶剂的步骤为加入2种增溶剂混合物中，或先加入任一增溶剂中再加入另ー种增溶剂；步骤4)所述pH值为3 5 ;步骤3)和步骤4)所述活性炭处理的条件为0. 05 0. 25%的注射用活性炭处理10 60min ;步骤5)所述西林瓶的体积为15 50ml，所述冷冻干燥的条件为常规的冷冻干燥条件，所述冻干制剂的水分应控制在3%以下。
全文摘要
本发明公开了一种新型紫杉醇药物组合物及其制备方法。该药物组合物由紫杉醇、增溶剂、稳定剂、赋形剂、酸度调节剂和注射用水组成，采用冷冻干燥法制备紫杉醇注射剂。与现有技术相比，本发明具有不同增溶过程、不同增溶效果和不同稳定性，组合物中不含有机溶剂，从而赋予该紫杉醇注射剂更简单的生产过程、更完美的外观形态、更短的冷冻干燥时间和更低的设备要求的特点；组合物中不含聚氧乙烯蓖麻油，使该紫杉醇组合物无过敏反应、无溶血性和无刺激性。经检测，采用本发明的组合物和制备方法制备的紫杉醇注射剂具有良好溶解性和稳定性，适宜于工业化大生产。
文档编号A61K47/34GK102670579SQ20121013809
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月7日 优先权日2012年5月7日
发明者刘红, 潘红春 申请人:刘红