专利名称：一种治疗干眼症的药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗干眼症的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
随着社会发展和生活节奏的加快，干眼症已经成为眼科常见病、多发病、难治病。干眼症病因繁复，病理过程复杂，是眼科临床常见的眼表疾病，患者泪液分泌量明显减少或泪液成分异常，泪膜破裂时间缩短，角膜上皮点状脱落，荧光素染色呈阳性。由于泪膜不再能承担其屏障、免疫调节和机械性清除碎屑及抗微生物作用，感觉神经丰富的角膜直接暴露于外界，加上沉积在结膜囊的粘性碎屑和卷丝状的角膜剥落上皮的刺激，导致患者出现一系列临床症状，最常见的症状是眼疲劳、异物感、干涩感、或烧灼感、眼胀感、眼痛、畏光、眼红等。 当前临床治疗中，多采用中药外用滴眼剂和口服制剂进行治疗。口服制剂如专利申请号201110206279. 5，该专利申请中公开了一种治疗干眼症的药剂，是由淡竹叶、焦三仙、白术、苍术、密蒙花、大黄、桔梗、菊花、当归、甘草、五味子、女贞子，该药剂可有效治疗干眼症。外用滴眼剂如专利申请号201110305797. 2，该申请中公开了一种外用治疗干眼症的中药组合物，它是由黄芩、薄荷、天花粉、菊花、黄精、冰片组成，能够延长泪膜破裂时间，增加泪液分泌量、改善结膜炎症等，可有效缓解干眼症。然而，目前报道的治疗干眼症的药物中，组方药材较多，成本较高，不利于患者的长期使用。目前还未见仅采用黄精、北沙参、枸杞、菊花四味药材治疗干眼症的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗干眼症的药物组合物及其制备方法和用途。本发明提供了一种治疗干眼症的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂黄精12 18份、北沙参8 12份、枸杞8 12份、菊花8 12份。进一步地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂黄精15份、北沙参10份、枸杞10份、菊花10份。其中，所述药物组合物是由上述原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。 进一步地，所述制剂为口服制剂。更进一步地，所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、汤剂或口服液。本发明还提供了上述的药物组合物的制备方法，(I)按照重量配比称取原料药；(2)将原料药的水或有机溶剂提取物，加上药学上常用的辅料或辅助性成分，制备成制剂。本发明还提供了上述的药物组合物在制备治疗干眼症的药物中的用途。
其中，所述用药物是治疗视频终端干眼症、中老年人群干眼症或糖尿病性干眼症的药物。本发明药物组合物中黄精、枸杞子为君药，具有补益肝肾、滋养肾阴之功效，臣以北沙参，养阴生津，更助君药养阴之力，佐以菊花清热祛风明目，载药上承，助使邪气外达，亦可防止余药过于滋腻。四药相辅相成，药少但功强，共奏养阴润目，清热祛风之功效，使肝肾之阴得以濡养，热邪得清，津液运化输布正常，目珠得养，故眼干涩、白睛红赤、碜涩不适等症得以缓解。本发明药物组合物将黄精、北沙参、枸杞子、菊花合理配伍后，可明显改善眼睛干涩感、异物感、白睛红赤等症状，能够有效的用于治疗视频终端引起的干眼症、中老年人群干眼症或糖尿病性干眼症，其临床疗效还显著优于西药泪然组和中医针刺组，安全性和经济效益良好，为临床治疗干眼症提供了新的用药选择。
图I角膜划分图。
具体实施例方式实施例I本发明药物组合物的制备方法取黄精15g、北沙参10g、枸杞子10g、菊花10g，加水煎煮后，合并滤液，即得本发明
药物组合物。实施例2本发明药物组合物的制备方法取黄精12g、北沙参12g、枸杞子12g、菊花12g，加水煎煮后，合并滤液，浓缩、干燥，加入适量糊精，制粒，即得本发明药物组合物颗粒剂。实施例3本发明药物组合物的制备方法取黄精18g、北沙参Sg、枸杞子Sg、菊花Sg，加水煎煮后，合并滤液，浓缩、干燥，力口入适量微晶纤维素，装胶囊，即得本发明药物组合物胶囊剂。以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。试验例I本发明药物组合物治疗干眼症的研究I.临床研究I. I临床资料I. I. I病例来源四川省中医医院眼科2009年12月-2010年12月的门诊患者。I. I. 2病例选择标准I. I. 2. I西医诊断标准参照刘祖国教授2008年推荐的干眼诊断标准①主观症状如眼干涩、异物感、视疲劳等，可伴有口鼻干燥或唾液减少；②泪膜稳定性改变目前泪膜的稳定性检查主要指泪膜破裂时间(break-uptime, BUT) S 5 秒；或彡 10 秒；③泪液减少泪液分泌试验(Schirmer I test, S T) 10mm/5min或乳铁蛋白含S : ^ 0. 9ug/ml。
④眼表面损害角膜突光素染色(Corneal fluorescein straining, CFS)彡3和/或虎红染色(roSebengal，rb) ^ 3 ;印迹细胞学检查表现杯状细胞密度降低，细胞核浆比降低，出现蛇形染色质，鳞状上皮化生增加。符合①+②彡5s即可诊断；或符合①+②彡IOs+③即可诊断；如果同时出现③、④则可更明确诊断。I. I. 2. 2中医诊断标准参照国家中医药管理局颁发的《中医病症诊断疗效标准》①症状眼干涩、碜涩疼痛、视疲劳等，可伴有口鼻干燥或唾液减少；
②泪液分泌量测定Schirmer 1法< 10mm/5min ；③泪膜破裂时间< 10s。符合①+②即可诊断；或符合①+③即可诊断。I. I. 2. 3 纳入标准①符合西医干眼诊断标准。②符合中医干眼诊断标准。③年龄在18 — 70周岁。④未使用其他药物治疗，或使用其他药物治疗，但已停药2周以上。⑤知情同意，自愿受试。满足以上条件者方可入选。I. I. 2. 4 排除标准①合并有其他结膜、角膜和虹膜明显病变者；②年龄在18岁以下或70岁以上者；③妊娠或哺乳期妇女者；④全身炎症或眼部感染者；⑤合并有严重心、脑血管、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病；⑥精神或法律上的残疾患者；⑦怀疑或确有酒精、药物滥用病史，或者根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变，如工作环境经常变动等易造成失访的情况；⑧已知对本药组成成份过敏者；⑨正在参加其他药物临床试验的患者。上述有一项符合即可排除。I. I. 2. 5 剔除标准①病例选择不符合纳入标准而被误纳入者；②入组后未使用研究药物者；③出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止临床试验的受试者；④研究过程中病情恶化，根据医生判断应停止临床试验者；⑤受试者依从性差或自动中途换药或加用非规定范围内联合用药，特别是合用对研究影响较大的其他治疗，影响有效性和安全性判断者；
⑥研究过程中不愿继续进行试验，并向研究员提出退出临床试验的受试者。I. I. 2. 6脱落病例的处理研究过程中当受试者脱落后，采取电话联系方式与受试者联系，询问理由，记录最后一次治疗时间，完成所能完成的评估项目。因不良反应、过敏反应或者治疗无效而退出试验的病例，据受试者情况采取相应的治疗措施。凡是入选的患者，无论是否脱落，均应记录观察情况，脱落病例的观察数据不进行统计分析。I. 2研究方法I. 2. I试验设计本试验采取随机、对照的临床研究方法，分为本发明药物组合物组、针刺组和泪然 对照组三组，每组30例，共90例，其中每组60只眼，共180只眼。①本发明药物组合物组实施例I制备的药物组合物为一剂，每次口服I剂，每日2次(早、晚)。②针刺组睛明、太阳、合谷采用直刺，攒竹、丝竹空、瞳子髎采用平刺；行平补平泻法，得气后留针20-30min。针刺隔日一次。③泪然对照组每次1-2滴，每日3-4次，疗程4周。I. 2. 2穴位及药物①针刺选用穴位攒竹、睛明、丝竹空、瞳子髎、太阳、合谷。毫针规格(0. 20X 25mm, 0. 20X40_，苏州医疗用品厂有限公司生产)。②本发明药物组合物实施例I制备。
③泪然(Tears Naturale II)(右旋糖酐70羟丙甲纤维素2910滴眼液)爱尔康公司Couvreur n. v生产(进口药品注册证号H20070100)。I. 2. 3合并用药试验期间除规定用药外，禁止使用其他治疗干眼的中药和西药。I. 2. 4检查与评分标准I. 2. 4. I 眼部检查①视力(V):国际标准视力表查最佳矫正视力。②泪膜破裂时间(BUT)测定用市售荧光素钠检测试纸(生产商天津晶明新技术开发有限公司)生理盐水浸润后，涂于下睑结膜囊处，轻闭双眼，使其弥散分布均匀，在裂隙灯下观察泪膜破裂时间，取三次的平均值。③泪液分泌量测定(S I T):用市售泪液检查滤纸条(生产商天津晶明新技术开发有限公司)，一端反折5_，在表麻下，将滤纸轻轻置于被检者下睑缘中外I / 3交界处的结膜囊内，另一端自然下垂，患者检查过程中可自然眨眼或轻轻闭眼，5min后取下滤纸，从弯折处测量滤纸泪液浸湿的长度。操作应轻巧，避免接触角膜。④角膜荧光素染色测定(CFS):角膜荧光素显示角膜病变划分法，在裂隙灯下观察，将角膜面积划分5等分(如图I )，每一个等份都是0-3分，0分为未观察到染色，I分为少许点染，2分为较多点染,3分为块状染色,最后将各等分的分数相加,满分为15分。I. 2. 4. 2 症状评分中医临床症状分级量化标准(参照《中药新药临床研究指导原则》，以问卷形式进行)
①主症
眼干涩0分无症状
2分偶有千涩
4分常有干涩不爽
6分干涩难忍②次症
异物感0分无症状
I分轻微异物感
2分中度异物感
3分重度异物感
白睛红赤0分无症状
I分白睛微红
2分白睛红赤
3分白睛赤肿
视物疲劳0分无症状
I分视物易疲劳
2分视物持续时间明显缩短
3分眼睑时欲垂闭，不能视物I. 2. 5疗效评价标准参照《中医病证疗效诊断标准》相关疗效标准拟定疗效评定以症状疗效、泪液分
泌量、泪膜破裂时间、角膜荧光素染色为观察指标。①泪液分泌量测定评判治疗前后泪液量的变化。②泪膜破裂时间测定评判治疗前后泪膜稳定性的变化。③角膜荧光素染色检测评判治疗前后角膜病变程度的变化。
(治疗前症状积分一治疗后症状积分)
④症状疗效指数％= - X 100%
治疗前症状积分临床症状疗效评定标准(参照《中药新药临床研究指导原则》)①痊愈临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少> 95% ；②显效临床症状、体征明显改善，95% >疗效指数> 70% ；③有效临床症状、体征均好转，70% >疗效指数> 30% ；④无效临床症状、体征无改善，甚或加重，疗效指数< 30%。
1.2. 6不良反应的处理如果研究中出现不良反应，按下列程序处理发生严重不良事件时，研究者应立即停止受试者的临床研究，并作及时、正确的处理或抢救治疗，填写《严重不良事件报告表》，应当在24小时内报告药物监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。I. 2. 7统计分析本研究数据采用均数土标准差(^ 土 S)表示，统计学数据处理采用SPSS13. 0软件。根据数值变量的性质，若数据服从正态分布，选用参数检验法；若数据的不满足参数检验的前提条件，可选用非参数检验法。计量资料组内治疗前后比较用配对t检验，组间比较用单因素方差分析方法，以P〈0. 05为差异有统计学意义。I. 3. I完成病例的分布情况本研究符合干眼诊断标准并入组的共90例患者，最终完成研究的共86例，视频终端型干眼62例，糖尿病性干眼23例，干燥综合症I例；其中18-40岁人群占42%，41-70岁人群占58% (中老年性干眼症);共脱落4人，分别为中药组脱落I人，针刺组脱落3人，均因不能坚持完成疗程而退出，脱落患者的数据不进行疗效评价。2.结果2. I客观检查三组(本发明药物组合物组、针刺组及泪然对照组)在延长泪膜破裂时间、增加泪液分泌量方面比较，P < 0. 05，差异有统计学意义。具体数据见下表。表I三组治疗前后各项指标比较(f 土S)
权利要求
1.一种治疗干眼症的药物组合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂 黄精12 18份、北沙參8 12份、枸杞8 12份、菊花8 12份。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂 黄精15份、北沙參10份、枸杞10份、菊花10份。
3.根据权利要求I或2所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物是由上述原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述制剂为ロ服制剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述ロ服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片齐U、丸剂、散剂、汤剂或ロ服液。
6.权利要求1-5任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于 (O按照重量配比称取原料药； (2)将原料药的水或有机溶剂提取物，加上药学上常用的辅料或辅助性成分，制备成制齐 。
7.权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备治疗干眼症的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于所述药物是治疗视频终端干眼症、中老年人群干眼症或糖尿病性干眼症的药物。
全文摘要
本发明公开了一种治疗干眼症的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂黄精12~18份、北沙参8~12份、枸杞8~12份、菊花8~12份。本发明药物组合物将黄精、北沙参、枸杞子、菊花合理配伍后，可明显改善眼睛干涩感、异物感、白睛红赤等症状，能够有效的用于治疗视频终端引起的干眼症、中老年人群干眼症或糖尿病性干眼症，其临床疗效还显著优于西药泪然组和中医针刺组，安全性和经济效益良好，为临床治疗干眼症提供了新的用药选择。
文档编号A61K36/8969GK102698079SQ201210203100
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月19日 优先权日2012年6月19日
发明者郑燕林 申请人:成都中医药大学附属医院