专利名称：一种盐酸地拉普利、川芎油纳米乳抗高血压药物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种抗高血压药物盐酸地拉普利和川芎油的新剂型，特别涉及一种盐酸地拉普利、JI丨芎油纳米乳抗高血压药物。
背景技术：
盐酸地拉普利(delapril hydrochloride)。分子式=C26H32N2O5. HCl。分子量489。盐酸地拉普利为强效、长效ACEI。血管紧张素转化酶抑制剂，对ACE的阻断活性是卡托普利的10倍，对血浆中的ACE有良好的阻断作用，持续时间长。用于原发性高血压、 肾性高血压、肾血管性高血压。是一种不含巯基的新型血管紧张素转换酶抑制药。其作用为①抑制血管紧张素I转变为血管紧张素II，产生血管平滑肌扩张作用。②通过使血管紧张素II生成减少，使醛固酮分泌减少，水钠潴留减少。本品可对心脏的血流动力学发挥有利的作用，使收缩压、舒张压、平均动脉压下降，总外围血管阻力降低，心率和心输出量轻度增加，肺动脉压、肺毛细血管楔嵌压降低，左室舒张末期压降低。盐酸地拉普利运用于1.高血压(原发性高血压、肾性高血压，肾血管性高血压症)对轻、中、重型高血压均有效，可作为首选降压药，也可用于其他降压药物治疗疗效不佳的顽固性高血压，本品尚可减轻高血压性心脏病左室肥厚的程度。2.心肌缺血本品既可增加心肌氧供，又可减少心肌氧耗。可减轻心绞痛发作的频度和程度，改善心电图上心肌缺血程度，减少硝酸甘油用量，提高运动耐量。3.心力衰竭本品可起到血管扩张和减轻水钠潴留的作用，在心力衰竭中可作为首选药。川芎油有降压作用，水浸荆有微弱降低动物血压的作用，犬、猫及兔麻醉后静注或肌注皆能降压。口服川芎水浸剂4 8/1^/(1，可使血压降低2.67 kPa，对肾型高血压和大白鼠均有延长利血平的降压作用。川芎具有明确的中枢镇静作用，其煎剂25 50g/kg灌胃，能抑制大鼠的自发活动.水鼠则更明显，能延长戊巴妥纳的睡眠时回。川芎油对动物大脑的活动具有抑制作用.而对延髓的血管运动中枢，呼吸中枢及脊髓反射具有兴奋的作用，但剂量加大到一定的程度，反转为抑制。现在市场上已有如盐酸地拉普利片剂的降压药物，也有川芎油的使用，虽然口服后能从胃肠道吸收，但吸收不完全，另外药物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上盐酸地拉普利作用缓慢，使得盐酸地拉普利和川芎油的药效无法得到充分利用。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种能将高效降压的水溶性药物盐酸地拉普利和脂溶性川芎油结合起来，并且药物分布均匀、稳定性好、渗透性高、溶解度好、生物利用度高的盐酸地拉普利、JI丨芎油纳米乳抗高血压药物。实现上述发明目的的技术方案是一种盐酸地拉普利、川芎油纳米乳抗高血压药物，其特征在于该药的粒径介于20. I 66. 4nm之间，平均粒径为41. 6nm,其原料及各原料质量百分比为
盐酸地拉普利1% 18%
表面活性剂15% 40%
助表面活性剂O 20%
川芎油1% 20%
其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。所述的表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与spanSO的混合物，这些表面活性剂对人体低毒、安全、无刺激。所述的助表面活性剂为无水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。本发明在药物中加入刺激性小的助表面活性剂如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB)，使得油水界面张力进一步降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中，促进曲率半径很小膜的形成，扩大纳米乳的乳区面积。本发明的一种盐酸地拉普利、川芎油纳米乳通过口服给药，极大的提高了川芎油的溶解度，减少药物在体内的首过效应，促进)11芎油的的胃肠道吸收，并创新性的将水溶性药物和脂溶性药物有机的结合起来，提高了药物的治疗能力。川芎油为脂溶性植物油，人体对药物的转运及吸收极其困难，纳米乳基质为川芎油提供良好的溶解环境，口服时可经淋巴吸收，克服首过效应和分子通过胃肠道时的屏障。通过加入川芎油，另一方面还提高了盐酸地拉普利的降压能力，使降压更稳定、效果更好。本发明的盐酸地拉普利、川芎油纳米乳与现有技术相比，具有以下优点
I.本发明的盐酸地拉普利、川芎油抗高血压纳米乳的药物粒径在20. I 66. 4nm之间，平均粒径为41. 6nm，是将川芎油中加入表面活性剂和助表面活性剂，用溶解有盐酸地拉普利的蒸馏水滴定到均匀、透明的纳米乳体系。形成的纳米乳含盐酸地拉普利达6. 7 %以上，川芎油达7.8%以上。2.本发明的盐酸地拉普利、川芎油抗高血压纳米乳分布均匀，体系透明、稳定性好，有较低的表面张力，具有良好的流动性，服用方便。3.本发明的盐酸地拉普利、川芎油抗高血压纳米乳给药后迅速被网状内皮细胞吞噬，使药物迅速起效，并维持恒定的血药浓度及药理效应，提高药物的生物利用度，增强药效、减少药物的用量和使用次数。4.本发明的盐酸地拉普利、j I丨芎油抗高血压纳米乳药效稳定，耗能低。5.本发明制成纳米乳后可制成口服液直接服用、也可经胶囊包封或经冻干粉技术
等处理。
具体实施方式
发明人给出具体制备方法实施例及使用药效试验来进一步说明本发明药物的效
果O
试验例I本发明盐酸地拉普利、川芎油纳米乳抗高血压药物粒径大小分析
本发明经透射电子显微镜检测，液滴呈类球形，分散性好，无粘连。经马尔文粒度分析仪检测其直径分布在20. I 66. 4nm之间，平均粒径为41. 6nm。试验例2本发明盐酸地拉普利、川芎油纳米乳抗高血压药物稳定性分析 通过以下离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等观察本发明盐酸地拉普利、川弯
油纳米乳抗高血压药物的稳定性，观察本发明是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。I.高速离心试验
取适量制备好的本发明盐酸地拉普利、川芎油纳米乳抗高血压药物于离心管中，以15OOOr/min的转速离心10 min,离心试验后,本发明盐酸地拉普利、川弯油纳米乳抗高血压药物依然保持离心前的澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。2.光稳定性试验
将适量制备好的盐酸地拉普利、川芎油纳米乳抗高血压药物装入透明好的无色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照条件下10d，分别于ld、2d、4d、6d、8d、10d取样观察。结果表明盐酸地拉普利、川芎油纳米乳抗高血压药物每份样品均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。3.温度稳定性试验
将适量制备好的盐酸地拉普利、川芎油纳米乳抗高血压药物装入透明度好的无色玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室温(25°C )和40°C三中温度条件下留样考察各30d，每隔5d取样观察。结果表明，盐酸地拉普利、J11芎油纳米乳抗高血压药物在此三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。4.长期稳定性试验
将3批纳米乳密封于棕色玻璃瓶内，置于(25±2)°C、相对湿度(60±5)%条件下12个月，分别于0、3、6、9和12个月时取样，考察纳米乳的性状及含量变化，并参考文献统计分析方法，计算盐酸地拉普利、川芎油纳米乳抗高血压药物的有效期。试验结果表明在长期试验条件下，盐酸地拉普利、川芎油纳米乳抗高血压药物的外观一直保持澄明、均一，未见分层、色变、絮凝和破乳等现象；体系中的盐酸地拉普利和川芎油含量随时间延长而逐渐降低，其含量一时间变化曲线提供的线性回归方程，计算出盐酸地拉普利、川芎油纳米乳抗高血压药物的有效期为37. 12个月(以时间短者为标准)。试验例3大鼠尾部测压法测定本发明的盐酸地拉普利、川芎油纳米乳抗高血压药物(实施例I)的药效(与川芎油和市售盐酸地拉普利片对比)
SHR大鼠40只随机分为4组，每组10只，分别设为盐酸地拉普利片，川芎油组，盐酸地拉普利、川芎油纳米乳组和阳性空白组，前三组分别给予盐酸地拉普利片混悬液、川芎油和盐酸地拉普利、川芎油纳米乳各15mg/kg*d，溶于饮水中给药，I次/d，连续12周。WKY大鼠10只为正常对照组，SHR大鼠10只阳性对照组不给药物，正常饮水。测量各组大鼠尾动脉血压。鼠龄为6周时(即用药前)测压I次，鼠龄7周(用药后I周)测压I次，以后每隔一周测I次血压，直到实验结束。结果见表I。表I各组大鼠SBP的比较(x±s , n=10) _
组另Il_收缩压(mmHg)
阳性对照200. 4 ±10. 4一
盐酸地拉普利片|l38.6±11.8
权利要求
1.一种盐酸地拉普利、川芎油纳米乳抗高血压药物，其特征在于，其原料及其质量百分比为 盐酸地拉普利1% 18% 表面活性剂15% 40% 助表面活性剂O 20%川芎油1% 20% 其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100% ； 所述的表面活性剂为聚氧こ烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧こ烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物； 所述的助表面活性剂为无水こ醇、1，2-丙ニ醇、聚こニ醇400或丙三醇中的任意ー种或几种的混合物。
2.根据权利要求I所述的盐酸地拉普利、川芎油纳米乳抗高血压药物，其特征在于，该药物的粒径介于20. I 66. 4nm之间。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸地拉普利、川芎油纳米乳抗高血压药物，其原料及各原料的质量百分比为盐酸地拉普利1％～18％，表面活性剂15％～40％，助表面活性剂0～20％，川芎油1％～20％，其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。本纳米乳乳滴颗粒小、分布均匀、粘度小、流动性好。纳米乳剂型将水溶性药物盐酸地拉普利和脂溶性的川芎油有机的结合起来，提高了川芎油的溶解及渗透能力，增加了盐酸地拉普利的稳定性和药效。盐酸地拉普利和川芎油制备成纳米乳剂型后，结合了两者的优点，明显增加了抗高血压的效果，延长其药物的半衰期，减少了给药次数。
文档编号A61K38/05GK102727862SQ20121022130
公开日2012年10月17日 申请日期2012年6月30日 优先权日2012年6月30日
发明者向高青, 孙江宏, 欧阳五庆 申请人:西北农林科技大学