包含双胍类和阿卡波糖的口服固体制剂及其制备方法

包含双胍类和阿卡波糖的口服固体制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种用于制备包含双胍类与阿卡波糖的口服固体制剂的方法，所述方法包括：1)将所述双胍类与药学上可接受的辅料湿法制粒，并通过干燥获得干燥的双胍类颗粒；和2)将步骤1)制得的干燥颗粒与阿卡波糖及药学上可接受的辅料直接混合，从而制得所述口服固体制剂。本发明还提供了由上述方法制备的包含双胍类与阿卡波糖的口服固体制剂。
【专利说明】包含双胍类和阿卡波糖的口服固体制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及制药领域，具体涉及包含双胍类和阿卡波糖的口服固体制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]糖尿病(diabetes)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。糖尿病是一种血液中的葡萄糖容易堆积过多的疾病，临床上以高血糖为主要特点。多年来，医学界一直致力于对糖尿病的研究。这是因为患上“糖尿病”后，血糖一旦控制不好会引发多种并发症，导致肾、心、眼、足等部位的衰竭病变,且无法治愈。
[0003]糖尿病目前已成为严重威胁全世界人类健康的重要公共卫生问题。糖尿病是继肿瘤、心血管疾病之后的第三大非传染性疾病。全球糖尿病患者人数以惊人的速度增长，2003年的流行病学调查显示，全球有近2亿糖尿病患者，世界卫生组织2011年的的报告指出全世界有3.46亿人患有糖尿病。我国糖尿病人数仅次于印度，位居世界第二位，全国人口患病率约为3%，已成为影响国民健康的第二杀手，我国每年估计有300多万人死于高血糖引起的后果，死亡率在未来的10年内会增加到25%。且病人一旦患上糖尿病，通常需终身用药，给患者本人、家庭及其社会造成很大的痛苦和负担。
[0004]糖尿病分为I型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊类型的糖尿病。不同类型的糖尿病都会导致胰腺中的β细胞不能产生足量的胰岛素以降低血糖的浓度，导致高血糖症的发生。因为胰岛素是调节大多`数组织细胞吸收葡萄糖的主要激素，所以胰岛素缺乏和细胞受体对胰岛素不敏感在所有类型的糖尿病中都扮演着重要的角色。
[0005]目前，胰岛素是广泛用于治疗糖尿病的良药，但必须注射给药，对需终身用药糖尿病患者来说，非常不便，而人工合成的口服降糖药口服有效，使用方便，大大提高患者用药的顺应性。
[0006]常用的口服降糖药分以下几类:
[0007]1、磺酰脲类，其作用于胰岛β细胞膜上磺酰脲受体而直接促进胰岛素释放。代表药物如格列齐特、格列美脲等。
[0008]2、双胍类，其主要作用途径是抑制肝糖异生，减少肝糖的产生，并可通过增加外周糖的摄取和利用来提高胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，降低血浆高血糖素水平。此类药物不会对正常血糖的患者产生低血糖症，故一般不会发生低血糖反应，代表药物如二甲双胍，苯乙双胍等。
[0009]3、α -葡糖糖苷酶抑制剂，可逆性地抑制小肠粘膜的α _葡糖糖苷酶活性，降低消化复杂多糖和蔗糖速度，延缓葡萄糖吸收，可降低餐后血糖升高，此种独特的机制不仅单药治疗可有效降低血糖，而且可安全有效地与其他降糖药联合使用，因其在体内几乎不吸收，耐用性好、安全性高，代表药物如阿卡波糖、米格列醇等等。[0010]结合双胍类和α-葡萄糖苷酶抑制剂这两种降糖药的作用机制的固定配比的复方制剂有效利用了两种作用机制之间的协同互补作用，在显著提高疗效的同时，可克服单纯使用某一类降糖药易产生耐受性或单方制剂用药量大导致毒副作用明显等缺陷；另一方面，固定配比的复方制剂可明显提高患者的依从性及便利性，这一点对需要终身服药的糖尿病患者尤其可贵。
[0011]CN 101757007Α公开了二甲双胍与阿卡波糖的组合物，所含的二甲双胍与阿卡波糖的重量比为5:4~20:1优选5:2~10:1 ;所述组合物按常规湿法制粒方法制成片剂、颗粒剂、软硬胶囊和缓释制剂，优选肠溶片剂、肠溶颗粒剂和肠溶软硬胶囊剂。该专利组合物制备方法是采用普通的湿法制粒工艺，将两种活性成分二甲双胍和阿卡波糖与适宜的辅料用不同浓度的乙醇做润湿剂制软材。
[0012]然而，因为阿卡波糖吸湿性强，将阿卡波糖与二甲双胍一起直接采用湿法制粒后制成的制剂易吸湿变硬，影响产品的崩解和溶出，进而影响产品在储存过程中的稳定性。按照CN 101757007公开的将阿卡波糖与二甲双胍一起湿法制粒的工艺，其制得的制剂在稳定性考察试验中，易因为阿卡波糖吸湿变硬而导致其崩解延迟，溶出度降低等现象的发生，同时，制剂吸湿，也不可避免导致活性成分的降解，产品本身的杂质增加，使得制剂在储存过程中稳定性很难保证。
[0013]此外，现有口服固体制剂往往包含果糖或淀粉类辅料，这些辅料在体内可水解成葡萄糖，对糖尿病患者也不利，所以应尽量减少处方中的辅料量。
[0014]本领域仍需要辅料量减少，同时在整个货架期内溶出度和崩解均合格，且稳定性良好的阿卡波糖二甲双胍的口服固体制剂及其制备方法。
【发明内容】

[0015]为克服上述缺陷，本发明提供一种包含双胍类与阿卡波糖的口服固体制剂及其制备方法。发明人对阿卡波糖不采用湿法制粒工艺，而是先将双胍类与适宜的辅料湿法制粒后，干燥，将双胍类颗粒的水份控制在2%之内，再与阿卡波糖及其他适宜辅料直接混合后压片，减少阿卡波糖与水分的接触，改善制剂的崩解和溶出，进而保证制剂在货架期内的稳定性。
[0016]一方面，本发明包含双胍类与阿卡波糖的口服固体制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤:
[0017]I)将所述双胍类与药学上可接受的辅料湿法制粒，并通过干燥获得干燥的双胍类颗粒；和
[0018]2)将步骤I)制得的干燥颗粒与阿卡波糖及药学上可接受的辅料直接混合，从而制得所述口服固体制剂。
[0019]在本发明中，所述“双胍类”活性成分是指基于双胍结构的一类分子或药物，其能够发挥口服抗高血糖药的功能以用于糖尿病或前驱糖尿病的治疗。在本发明中，所述“双胍类”包括，但不限于常见的双胍类药物，例如苯乙双胍、二甲双胍、丁二胍等及其药学可接受的盐。
[0020]在一个实施方式中，所述双胍类活性成分是二甲双胍或其药学可接受的盐。在此类实施方式中，所述二甲双胍的药学可接受的盐可以是选自以下形式的盐:盐酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐等，但不限于此。
[0021 ] 所述双胍类的用量是本领域已知的。在一个实施方式中，所述口服固体制剂可以包含IOOmg~2000mg，优选150mg~1000mg的双胍类或其药学可接受的盐，例如，所述口服固体制剂可以包含IOOmg~2000mg，优选150mg~1000mg 二甲双胍或其药学可接受的盐。本领域技术人员可以根据实际的制剂规格、给药方案等，确定适合的双胍类用量。
[0022]在本发明中，所述“阿卡波糖”是一种α -葡萄糖苷酶抑制剂，其抑制小肠的α -葡萄糖苷酶，抑制食物的多糖分解，使糖的吸收相应减缓，从而减少餐后高血糖，因此，可用于糖尿病或前驱糖尿病的治疗。
[0023]所述阿卡波糖的用量是本领域已知的。在一个实施方式中，所述口服固体制剂可以包含10mg-300mg,优选50mg~200mg的阿卡波糖。本领域技术人员可以根据实际的制剂规格、给药方案等，确定适合的阿卡波糖用量。
[0024]在本发明中，所述“药学上可接受的辅料”是指不与活性成分(即双胍类与阿卡波糖)发生反应，且不对所述口服固体制剂具有不良影响的辅料成分。在一个实施方式中，所述“药学上可接受的辅料”包括，但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、润湿剂等。
[0025]在一个实施方式中，所述填充剂可选自淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、果糖、甘露醇等中的一种或几种。
[0026]在一个实施方式中，所述粘合剂可选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素等中的一种或几种。
[0027]在一个实施方式中，所述润湿剂可以是不同浓度的醇溶液，例如乙醇溶液。在一个实施方式中，所述乙醇溶液的浓度范围可以是10~50体积％，优选15~25体积％。在此浓度下制得的双胍类颗粒疏松度适宜，流动性好，易与阿卡波糖粉末有更好的混合均匀性。相反，如果润湿剂中的乙醇浓度太低或者仅仅用纯化水作为润湿剂，制得的颗粒太硬，不易于阿卡波糖及填充剂粉末混合均匀；如果润湿剂中的乙醇浓度太高，如95体积％乙醇或纯乙醇，制得的颗粒太疏松，流动性也较差。
[0028]在一个实施方式中，所述润滑剂可选自硬脂酸镁、二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯、PEG4000-6000、氢化植物油、滑石粉等中的一种或几种。
[0029]在现有技术和本发明的教导下，本领域技术人员可以根据具体需要，选择适合的药学上可接受的辅料。
[0030]在本发明中，考虑到双胍类，特别是二甲双胍的含量较大，且二甲双胍粘性大，流动性及可压性差，发明人将所述双胍类湿法制粒，改善其流动性及可压性。
[0031]在一个实施方式中，在所述步骤I)中，可以将所述双胍类与粘合剂混合均匀，并使用润湿剂制软材。
[0032]此外，由于阿卡波糖吸湿性强，将阿卡波糖与双胍类一起直接采用湿法制粒后制成的制剂易吸湿变硬，影响产品的崩解和溶出，进而影响产品在储存过程中的稳定性。因此，为了减少阿卡波糖与水分的接触，需要控制湿法制粒后制成的双胍类颗粒的水分。
[0033]因此，在一个实施方式中，在步骤I)中，可以通过干燥将获得干燥的双胍类颗粒的水份控制在2%之内。例如，可以在4(T60°C的温度下进行所述干燥程序，例如在50°C进行干燥。[0034]适宜地，可以在步骤I)中，对所得的干燥双胍类颗粒进行整粒，从而得到疏松度、流动性很好的颗粒。在一个实施方式中，在步骤I)中，对所得的干燥双胍类颗粒进行整粒，例如过16~24目筛整粒,如过20目筛进行整粒。
[0035]在本发明中，所述口服固体制剂中的阿卡波糖不经过湿法制粒，以减少阿卡波糖与水分的接触。
[0036]因此，在一个实施方式中，在步骤2)中，可以将阿卡波糖直接与填充剂及步骤I)中获得的干燥双胍类颗粒混合均匀，最后加入润滑剂混匀。
[0037]在本发明中，所述口服固体制剂可制成片剂、颗粒剂、胶囊剂等。因此，在一个实施方式中，本发明所述的方法还可任选地包括3):将所述口服固体制剂压片，或制成颗粒剂或胶囊剂的步骤。
[0038]在第二方面，本发明提供了一种包含双胍类与阿卡波糖的口服固体制剂。
[0039]由于在本发明的方法中，对阿卡波糖不采用湿法制粒工艺，而是直接与干燥后的双胍类颗粒以及适宜的辅料混合均匀后，压片或装胶囊，因此，本发明的方法减少了辅料的用量，也相应地提高了本发明的口服固体制剂中双胍类和阿卡波糖活性成分的含量，减少了患者的服药量，并提高了患者的依从性。
[0040]在一个实施方式中，本发明提供了由上述第一方面所述的方法制备的所述包含双胍类与阿卡波糖的口服固体制剂。
[0041]在一种实施方式中，本发明提供了一种包含双胍类与阿卡波糖的口服固体制剂，其中所述双胍类的总重量占所述口服固体制剂总重量的50%~85%，优选75%~80%。
[0042]在一种实施方式中，本发明提供了一种包含双胍类与阿卡波糖的口服固体制剂，其中所述阿卡波糖的总重量占所述口服固体制剂总重量的5%~9%，优选7%~8%。
[0043]在一种实施方式中，本发明提供了一种包含双胍类与阿卡波糖的口服固体制剂，其中所述双胍类的总重量占所述口服固体制剂总重量的50%~85%，优选75%~80%，所述阿卡波糖的总重量占所述口服固体制剂总重量的5%~9%，优选7%~8%。
[0044]在一种实施方式中，本发明提供了一种包含双胍类与阿卡波糖的口服固体制剂，其中双胍类和阿卡波糖二者的总重量占所述口服固体制剂总重量的55%~90%，优选80%~85%。
[0045]本领域技术人员可以理解，本发明的口服固体制剂还可以进一步包含其他的口服降糖药物，例如磺酰脲类降糖药物等。
[0046]在本发明中，对双胍类活性成分进行湿法制粒，从而得到疏松度、流动性很好的颗粒，由此改善了原料本身的粘性，大大增加其流动性，便于压片或装胶囊。
[0047]此外，本发明对阿卡波糖不采用湿法制粒工艺，而是直接与干燥后的双胍类颗粒以及适宜的辅料混合均匀后，压片或装胶囊。阿卡波糖不采用湿法制粒工艺，减少其与水分的接触，防止成品在储存过程中因阿卡波糖吸湿变硬，影响制剂的稳定性。
[0048]本发明减少了阿卡波糖与水分的接触，改善制剂中阿卡波糖的崩解和溶出，进而提高所得口服固体制剂在整个货架期的稳定性。与阿卡波糖湿法制粒后压制片子相比，根据本发明制成的口服固体制剂具有显著改善的崩解及溶出速率，且在稳定性实验过程中，活性成分阿卡波糖及二甲双胍的杂质未见明显的增加，表明本发明制得的口服固体制剂在储存过程中稳定性更好。[0049]本发明的口服固体制剂中活性成分含量大而辅料含量少。因此，与含相同量活性成分的单位剂量现有制剂相比，本发明的口服固体制剂的重量较小，在提高患者服用方便性的同时也减少患者服用不必要辅料而产生的毒性。
【专利附图】

【附图说明】
[0050]图1.实施例1制得的片剂在O天及高湿(RH92.5%, 10天)条件下阿卡波糖溶出曲线比较。
[0051]图2.对比例I制得的片剂在O天及高湿(RH92.5%, 10天)条件下阿卡波糖溶出曲线比较。
[0052]图3.实施例1制得的片剂在O天及高湿(RH92.5%, 10天)条件下二甲双胍溶出曲线比较。
[0053]图4.对比例I制得的片剂在O天及高湿(RH92.5%, 10天)条件下二甲双胍溶出曲线比较。
【具体实施方式】
[0054]以下通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不限于这些【具体实施方式】。
[0055]实施例1:片剂
[0056]
【权利要求】
1.用于制备包含双胍类与阿卡波糖的口服固体制剂的方法，所述方法包括: 1)将所述双胍类与药学上可接受的辅料湿法制粒，并通过干燥获得干燥的双胍类颗粒；和 2)将步骤I)制得的干燥颗粒与阿卡波糖，和药学上可接受的辅料直接混合，从而制得所述口服固体制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤I)中，将所述双胍类与粘合剂混合均匀，并使用润湿剂制软材。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述润湿剂是浓度范围在10-50体积％的乙醇溶液。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，在步骤I)中，通过干燥将获得干燥的双胍类颗粒的水份控制在2%之内。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括3)将所述口服固体制剂压片，或制成颗粒剂或胶囊剂的步骤。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述口服固体制剂包含10mg-300mg的阿卡波糖和100mg-2000mg的二甲双胍或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述二甲双胍的药学上可接受的盐选自二甲双胍的盐酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐，和/或氯苯氧基乙酸盐。
8.由权利要求1-7中任一项所述的方法制备的包含双胍类与阿卡波糖的口服固体制`剂。
9.一种包含双胍类与阿卡波糖的口服固体制剂，其中所述双胍类的总重量占所述口服固体制剂总重量的50%~85%，所述阿卡波糖的总重量占所述口服固体制剂总重量的5%~9% ο
10.如权利要求9所述的口服固体制剂，其中二甲双胍和阿卡波糖二者的总重量占所述口服固体制剂总重量的55%~90%。
【文档编号】A61P3/10GK103505441SQ201210226804
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月29日 优先权日:2012年6月29日
【发明者】张明, 王书典, 万英, 杨慧君, 成仁基 申请人:北京韩美药品有限公司