复合香精粉末包衣分层次释药的布洛芬口崩小丸的制备方法
【专利摘要】本发明涉及复合香精粉末包衣、分层次释药的布洛芬口腔崩解小丸，掩盖布洛芬在口腔中的辛辣味，并呈现分层次释药。先将布洛芬微粉化到粒径小于200μm，分别进行三种粉末包衣，(1)口腔释药，对部分布洛芬进行复合香精粉末包衣，得到口腔崩解小丸(I)；(2)胃中释药，对部分布洛芬进行胃溶性粉末包衣，得到口腔崩解小丸(II)；(3)肠中释药，对部分布洛芬进行肠溶粉末包衣，得到口腔崩解小丸(III)；将口腔崩解小丸(I)、(II)、(III)与直压性填充剂、复合崩解剂、助流剂、润滑剂和矫味剂混匀后压片。制备出三种口腔崩解小丸，掩盖布洛芬在口腔中的辛辣味，并呈现出口腔、胃和肠的分层次释放，无明显的沙砾感。
【专利说明】复合香精粉末包衣分层次释药的布洛芬口崩小丸的制备
一、【技术领域】:
[0001]本发明属于药物制剂【技术领域】。具体涉及一种分层次释药，复合香精粉末包衣制备布洛芬口腔崩解小丸，再直接压片。
二、【背景技术】:
[0002]布洛芬为苯丙酸类非留体抗炎药，具有较强的抗炎、镇痛和解热作用，它和扑热息痛、阿司匹林、双氯芬酸一起成为我国解热镇痛药市场上的四大支柱产品。但是布洛芬在临床应用中有其自身优势。同为安全有效的退烧药，在体温高于39.2°C时，布洛芬比同剂量的扑热息痛更有效，且退烧时间长。药效学研究证明，布洛芬的镇痛、解热作用分别是阿司匹林和28倍和20倍，其不良反应比阿司匹林少而轻，经过30多年的临床应用，布洛芬经受住了时间和群众的考验，被用作当今临床抗炎症性关节疾病的首选药。
[0003]目前国内布洛芬剂型的研究主要有片剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服缓释制剂、注射剂、透皮制剂、直肠栓剂、固体分散体等，传统剂型对胃肠道刺激大，生物利用度低，恶心、呕吐、皮疹等副作用较大。而新型的布洛芬口腔崩解片的特点是:
[0004]I吸收快，生物利用度高。口腔崩解片可影响药物的溶解速率，特别是对难溶药物溶解速率的影响，故制成口腔崩解片可提高药物的生物利用度。口腔崩解片适用于需急速起效，且有效浓度与中毒浓度相差较大的药物，一些战伤急救药、非留体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等都比较适合制成口腔崩解片；另外一些药物如血药浓度长期处于较平稳状态，则易产生耐药性，制成口腔崩解片后，则可克服此问题，产生良好的治疗效果。
[0005]2服用方便。口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可不需用水吞咽服药，尤其适用于老人、小儿、吞咽困难的病人及取水不便者服药提供·了方便，如果在制备时采用一定的方法改善制剂的口感，则可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。
[0006]3肠道残留少，副作用低。如吡罗昔康速溶片比双氯芬酸和萘普生普通片的胃肠道反应率低。解热镇痛药阿斯匹林、布洛芬速崩片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。
[0007]4避免肝脏的首过效应。由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快，首过效应小。
[0008]5局部治疗作用。普通口服固体制剂(片剂、胶囊剂)到达胃底部迅速排空，难以达到胃的靶向效果。含阴离子交换树脂的口腔崩解片，因其在口腔内溶解，树脂在胃内分布均匀，10%的药物在胃内滞留5.5小时，可对幽门螺杆菌进行局部治疗。
[0009]随着喷雾干燥技术、固态溶液技术和全粉末直接压片技术的发展，以及优良辅料的开发，口腔崩解片借助其独特的特点而发展迅速，具有良好的市场前景。
[0010]布洛芬原料药本身具有特殊性，其辛辣味会对咽喉产生强烈的刺激，因此布洛芬口腔崩解片的口感是处方工艺的难点。为了掩盖原料药的辛辣味，通常采用的方法有加矫味剂。矫味剂一般包括甜味剂、芳香剂、胶浆剂和泡腾剂四类。甜味剂能掩盖药物的咸、涩和苦味；芳香剂在药剂中用以改善药剂的气味的香料和香精；胶浆剂具有粘稠缓和的性质，可干扰味蕾的味觉而具有矫味的作用；泡腾剂系利用有机酸(如枸橼酸、酒石酸)与碳酸氢钠混合，遇水后产生大量二氧化碳，由于二氧化碳溶于水呈酸性，能麻痹味蕾而矫味。通过加矫味剂提升味蕾对甜、酸、凉、热、滑的感受和嗅神经对香味的感受，混淆大脑味觉，掩盖药物本身的味道，故加矫味剂矫味是制剂最优先考虑的方法，对小剂量口感微苦的药物有效，但对大剂量和苦味强烈的药物，须在加矫味剂的基础上采用有针对性的掩味技术。常用的掩味技术有制粒、脂质微球、调控pH、树脂复合物、包衣等技术，降低药物在唾液中溶解和释放，减少药物分子与味蕾的结合，达到掩味的目的。
[0011]CN101978955A公开了一种右旋布洛芬氨基酸盐片剂及其制备方法，采用湿法、干法制粒压片，粉末直接压片，也可以对片剂进行包衣，可制备成普通片、咀嚼片、泡腾片、口腔速溶片、糖衣片和薄膜衣片，主要成分为右旋布洛芬氨基酸盐，起效迅速，副作用少。
[0012]CN102488681A公开了一种布洛芬苯海拉明口腔崩解片及其制备方法，处方组成是布洛芬40 %、盐酸苯海拉明5%或枸橼酸苯海拉明7.6 %、填充剂35% -40 %、崩解剂6 % -12 %、泡腾崩解剂0-5 %、粘合剂I % -2 %、表面活性剂I % -2.5 %、润滑剂I % -1.5 %、甜味剂0.7% _2、5%和芳香剂0-0.5% ;所制备的口腔崩解片符合口腔崩解片的质量要求，外观美观，口感好，质量稳定。
[0013]CN101455653A公开了一种精氨酸布洛芬口腔崩解片，由活性成分精氨酸布洛芬和适当的药用辅料组成。其重量百分比为精氨酸布洛芬20%-60%、辅料40%-80%。辅料包括:稀释剂(填充剂)、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、泡腾崩解剂中的一种或几种的混合物。采用矫味剂、胶浆剂、包衣技术或综合运用上述多种方法掩盖主药的辛辣味。
[0014]粉末包衣技术是一种新型的包衣技术，掩盖药物的不良嗅味，提高制剂的稳定性和改善药物的配伍稳定性，在包衣材料中加入复合香精可以达到双重掩味的目的，同时复合香精的使用给口腔崩解片带来了独特的芳香性，增加了患者用药的顺应性，更加适合老人和小孩用药。本发明希望可以制备出一种布洛芬口腔崩解片，不需对布洛芬进行前体修饰，而是采用工艺简单的复合香精粉末包衣技术制备口腔崩解小丸，达到掩盖布洛芬辛辣味的目的。其中采用不同的包衣材料进行粉末包衣，可以得到不同释药途径的口腔崩解剂小丸，使得布洛芬呈现分层次的释药行为。
三、
【发明内容】
:
[0015]本发明的目的是:提供一种服用方便，口感优良，具有独特芳香性，且分层次释药的口腔崩解小丸及其制备方法。
[0016]本发明的目的可以通过以下技术方案实现。
[0017]本发明的复合香精粉末包衣分层次释药的布洛芬口崩小丸的制备方法是:先对布洛芬进行微粉化，然后对处方量布洛芬进行三种不同形式的粉末包衣，得到三种口腔崩解小丸，将三种口腔崩解小丸与直压性填充剂、复合崩解剂、助流剂、润滑剂和矫味剂混合均匀后压片。
[0018]对布洛芬进行微粉化，目的是促进其溶解与溶出，控制其粒径小于200 μ m。称取处方量微粉化主药，采用以下步骤进行主药的粉末包衣:
[0019](I)复合香精粉末包衣，得到口腔崩解小丸(I)，主要在口腔中释药；
[0020](2)胃溶性包衣材料粉末包衣，得到口腔崩解小丸(II)，主要在胃中释药；
[0021](3)肠溶包衣材料粉末包衣，得到口腔崩解小丸(III)，主要在肠中释药。
[0022]复合香精粉末包衣技术是将复合香精分散于吸附、溶解或熔融于包衣材料，采用流化床或熔融法进行粉末包衣。对第一部分微粉化的布洛芬进行粉末包衣。复合香精选自甜橙香精、柠檬香精、橘子香精、薄荷香精、奇异果香精、辛香料、留兰香中的两种或以上；包衣材料选自丙烯酸树脂、乙烯共聚物、环糊精及其衍生物、山榆酸甘油酯、乙烯共聚物、明胶中的一种或几种；复合香精雨包衣材料的比例为1: 10~3: 7，优选1: 7~1: 3 ;复合香精粉末包衣使主药增重为2-20%，优选主药增重为5-15%，更优选6% -12% ;复合香精粉末包衣制备出的口腔崩解小丸⑴的目数为20~60目，优选35~50目。[0023]胃溶性包衣材料粉末包衣中包衣材料选自纤维素衍生物、聚维酮、丙烯酸树脂类、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯中一种或几种；胃溶性包衣材料粉末包衣使主药增重为40-150%，优选主药增重为60-130%，更优选80% -110% ;胃溶性包衣材料粉末包衣制备出的口腔崩解小丸(II)的目数为20~50目，优选30~45目。。
[0024]肠溶性包衣材料选自虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中一种或几种；粉末包衣使主药增重为30-150%，优选主药增重为65-135%，更优选85% -120% ;肠溶性包衣材料粉末包衣制备出的口腔崩解小丸(III)的目数为20~50目，优选30~45目。。
[0025]本发明中所述的复合崩解剂选自低取代的羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮和羧甲基淀粉钠的一种或几种，同时联合使用泡腾崩解剂；泡腾崩解剂选自碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸氢钠与酒石酸、碳酸氢钠与柠檬酸以及碳酸氢钠与富马酸的一种或几种。其中泡腾崩解剂不仅有促进崩解的作用，同时泡腾崩解剂也是一种矫味剂，在口腔崩解片中加入泡腾崩解剂还具有掩盖布洛芬辛辣味和刺激性的作用。
[0026]本发明中所述直压性填充剂为微晶纤维素、喷干乳糖、无水乳糖、预交化淀粉中的一种或几种；助流剂和润滑剂为微粉硅胶、气相二氧化硅、硬脂酸镁、磷酸氢钙、聚乙二醇中的一种或几种；矫味剂为阿斯巴甜、山梨醇、甘露醇中的一种或几种。
[0027]对布洛芬进行了三种不同形式的粉末包衣，制备出了 3种口腔崩解小丸，分别在口腔、胃和肠中释药。一方面由于在口腔释放的布洛芬减少，使得布洛芬对咽喉的口腔黏膜的刺激性降低，同时由于在口腔中释放的布洛芬是经过复合香精粉末包衣的，复合香精的独特的芳香性和粉末包衣技术可以双重掩盖布洛芬的辛辣味；另一方面不同的口腔崩解小丸，使得布洛芬呈现分层次释药，减小了布洛芬对各部位的黏膜刺激性。
四、【具体实施方式】:
[0028]实施例1
[0029]
布洛芬lO0.0g
甜橙香精+0.5g
柠檬香精0.5g[0030]
【权利要求】
1.一种复合香精粉末包衣分层次释药的布洛芬口崩小丸的制备，其特征在于将布洛芬微粉化，对布洛芬进行三种不同形式的粉末包衣，得到三种口腔崩解小丸，将三种口腔崩解小丸与直压性填充剂、复合崩解剂、助流剂、润滑剂和矫味剂混合均匀后压片。
2.根据权利要求1所述的复合香精粉末包衣分层次释药的布洛芬口崩小丸的制备，其特征在于布洛芬微粉化的粒径小于200 μ m。
3.根据权利要求1所述的复合香精粉末包衣分层次释药的布洛芬口崩小丸的制备，其特征在于所述的三种不同形式的粉末包衣方法是，称取处方量微粉化主药，采用以下步骤进行主药的粉末包衣: (1)复合香精粉末包衣，得到口腔崩解小丸(I)，主要在口腔中释药； (2)胃溶性包衣材料粉末包衣，得到口腔崩解小丸(II)，主要在胃中释药； (3)肠溶包衣材料粉末包衣，得到口腔崩解小丸(III)，主要在肠中释药。
4.根据权利要求3所述的粉末包衣，其特征在于粉末包衣采用的是流化床或熔融法粉末包衣。
5.根据权利要求3所述的复合香精粉末包衣，其特征在于将复合香精分散于吸附、溶解或熔融于包衣材料进行粉末包衣
6.根据权利要求3所述的复合香精粉末包衣，其特征在于包衣材料为丙烯酸树脂、乙烯共聚物、环糊精及其衍生物、山榆酸甘油酯、乙烯共聚物、明胶中的一种或几种。、
7.根据权利要求3所述的复合香精粉末包衣，其特征在于所述的复合香精选自甜橙香精、柠檬香精、橘子香精、薄荷香精、奇异果香精、辛香料、留兰香中的两种或以上。
8.根据权利要求3所述的复合香精粉末包衣，其特征在于所述的复合香精与分包衣材料的比例为1: 10~3: 7，优选1: 7~1: 3。
9.根据权利要求3所述的复合香精粉末包衣，其特征在于复合香精粉末包衣使主药增重为2-20%。
10.根据权利要求9所述的复合香精粉末包衣，其特征在于主药增重为5-15%，优选6% -12%。
11.根据权利要求3所述的复合香精粉末包衣，其特征在于复合香精粉末包衣制备出的口腔崩解小丸(I)的目数为20~60目，优选35~50目。
12.根据权利要求3所述的胃溶性包衣材料粉末包衣，其特征在于所述的胃溶性包衣材料选自纤维素衍生物、聚维酮、丙烯酸树脂类、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯中一种或几种。
13.根据权利要求12所述的胃溶性包衣材料粉末包衣，其特征在于所述的粉末包衣使主药增重为40-150%，优选主药增重为60-130%，更优选80% -110%。
14.根据权利要求3所述的胃溶性包衣材料粉末包衣，其特征在于胃溶性包衣材料粉末包衣制备出的口腔崩解小丸(II)的目数为20~50目，优选30~45目。
15.根据权利要求3所述的肠溶包衣材料粉末包衣，其特征在于所述的肠溶性包衣材料选自虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中一种或几种。
16.根据权利要求15所述的肠溶性包衣材料粉末包衣，其特征在于所述的粉末包衣使主药增重为30-150%，优选主药增重为65-135%，更优选85% -120% 。
17.根据权利要求3所述的肠溶性包衣材料粉末包衣，其特征在于肠溶性包衣材料粉末包衣制备出的口腔崩解小丸(III)的目数为20~50目，优选30~45目。
18.根据权利要求1所述的复合香精粉末包衣分层次释药的布洛芬口崩小丸的制备，其特征在于所述的复合崩解剂选自低取代的羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮和羧甲基淀粉钠的一种或几种，同时联合使用泡腾崩解剂，泡腾崩解剂选自碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸氢钠与酒石酸、碳酸氢钠与柠檬酸以及碳酸氢钠与富马酸中的一种或几种。
19.根据权利要求1所述的复合香精粉末包衣分层次释药的布洛芬口崩小丸的制备，其特征在于所述直压性填充剂为微晶纤维素、喷干乳糖、无水乳糖、预交化淀粉中的一种或几种；助流剂和润滑剂为微粉硅胶、气相二氧化硅、硬脂酸镁、磷酸氢钙、聚乙二醇中的一种或几种；矫味剂为阿斯巴甜 、山梨醇、甘露醇中的一种或几种。
【文档编号】A61K47/46GK103565765SQ201210265090
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月30日 优先权日:2012年7月30日
【发明者】杨鹏辉, 靳静, 丁峰, 张霞, 陈广宇 申请人:南京亿华药业有限公司