专利名称：药学上可接受的增溶组合物和包含其的药物剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及药学上可接受的增溶组合物和包含其的药物剂型。
背景技术：
药学活性剂的口服剂型的潜在有效性的量度是在口服施用该剂型后观察到的生物利用度。当口服施用时，有多种因素会影响药物的生物利用度。这些因素包括水溶性、药物经胃肠道的吸收、剂量强度和首过效应。水溶性是这些因素中最重要的因素之一。出于各种原因，例如患者顺应性和味道掩盖，固体剂型通常优选于液体剂型。然而，在大多数情况下，药物的口服固体剂型比药物的口服溶液提供的生物利用度低。已经尝试通过形成药物的固体溶液来改善固体剂型所提供的生物利用度。固体溶液是优选的物理系统，因为当与液体介质例如胃液接触时，其中的组分容易形成液体溶液。溶解的容易性至少可以部分归功于如下事实组分从固体溶液中溶解所需的能量低于组分从晶体或微晶固相中溶解所需的能量。然而，重要的是从固体溶液中释放出的药物在胃肠道的水性液体中仍然是水溶的；否则，药物会在胃肠道中沉淀，从而导致低的生物利用度。WO 01/00175公开了机械稳定的药物剂型，其是活性成分在辅料基质中的固体溶液。该基质包含N-乙烯吡咯酮的均聚物或共聚物以及液体或半固体表面活性剂。WO 01/91727公开了`合剂组分，并任选包含另外的辅料。WO 00/57854公开了机械稳定的用于经口施用的药物剂型，其包含至少一种活性化合物、至少一种可热塑模压的形成基质的辅料和大于10%且至多40%重量的表面活性物质，所述表面活性物质具有2-18的HLB值，在20°C下是液体，或者具有20_50°C的滴点。WO 2005/039551公开了具有改善的口服生物利用度的HIV蛋白酶抑制剂的固体药物剂型。该剂型包含至少一种HIV蛋白酶抑制剂和至少一种药学上可接受的水溶性聚合物和至少一种药学上可接受的表面活性剂的固体分散体，所述药学上可接受的水溶性聚合物具有至少约50°C的Tg。优选地，药学上可接受的表面活性剂具有约4至约10的HLB值。US 2005/0208082公开了包含维生素E TPGS和亚油酸的混合物的增溶组合物。该增溶组合物用于在水相中分散亲脂体。所述亲脂体可以是治疗上有效的亲脂体，例如亲脂性维生素、辅酶Q10、类胡萝卜素、α-硫辛酸、必需脂肪酸。US 2005/0236236公开了用于施用疏水性药物、特别是类固醇的药物组合物。该药物组合物包含疏水性药物、维生素E物质和表面活性剂。该参考文献宣称在疏水性药物和维生素E物质之间具有协同作用。人们一直需要开发提供合适的生物利用度和稳定性的水溶性差的活性成分的改善的口服固体剂型。
发明内容
本发明提供了一种药学上可接受的增溶组合物，其包含(i)至少一种具有聚烷撑二醇部分(优选分子量在200至6000范围内的聚乙烯部分)的生育酚基化合物和(ii)至少一种烷撑二醇脂肪酸单酯或烷撑二醇脂肪酸单酯和二酯的混合物。一般而言，生育酚基化合物是下式的化合物
权利要求
1.一种药学上可接受的增溶组合物，其包含α)至少一种具有聚烷撑二醇部分的生育酚基化合物和(ii)至少一种烷撑二醇脂肪酸单酯或烷撑二醇脂肪酸单酯和二酯的混合物。
2.权利要求1的增溶组合物，其中生育酚基化合物是α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
3.权利要求1的增溶组合物，其中烷撑二醇脂肪酸单酯是丙二醇单月桂酸酯。
4.权利要求1的增溶组合物，其中生育酚基化合物和烷撑二醇脂肪酸酯的重量比在9 :1至1: 9范围内。
5.一种药物剂型，其包含至少一种活性成分、至少一种药学上可接受的聚合物和增溶组合物的熔融加工的混合物，所述增溶组合物包含(i)至少一种具有聚烷撑二醇部分的生育酚基化合物和(ii)至少一种烷撑二醇脂肪酸单酯或烷撑二醇脂肪酸单酯和二酯的混合物。
6.权利要求5的剂型，其中生育酚基化合物是α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
7.权利要求5的剂型，其中烷撑二醇脂肪酸单酯是丙二醇单月桂酸酯。
8.权利要求5的剂型，其中生育酚基化合物和烷撑二醇脂肪酸酯的重量比在9 I至I 9范围内。
9.权利要求5的剂型，其包含相对于熔融加工的混合物的重量而言约O.5-40%重量的所述活性成分、40-99%重量的所述药学上可接受的聚合物、O. 5-20%重量的所述增溶组合物和0-15%重量的添加剂。
10.权利要求5的剂型，其包含相对于熔融加工的混合物的重量而言约15-40%重量的所述活性成分、40-70%重量的所述药学上可接受的聚合物、4-20%重量的所述增溶组合物和0-15%重量的添加剂。
11.权利要求5的剂型，其包含相对于熔融加工的混合物的重量而言约O.5-15%重量的所述活性成分、60-99%重量的所述药学上可接受的聚合物、O. 5-15%重量的所述增溶组合物和0-15%重量的添加剂。
12.权利要求5的剂型，其中活性成分是HIV蛋白酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂的组八口 ο
13.权利要求12的剂型，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自由以下物质组成的组 (25，35，55)-5-0-0-(0-甲基4-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)_L_缬氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)_氨基)_氨基-1，6-二苯基-3-羟基己烷(利托那韦)； (2S，3S，5S) -2- (2，6- 二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5- [2S- (1-四氢嘧啶_2_酮基)-3_甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷(洛匹那韦)； N- (2 (R)-羟基-1⑶-茚满基)-2 (R)-苯基甲基-4⑶-羟基-5-(1- (4- (3-吡啶基甲基)-2(S)-N'-(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺(茚地那韦)； N-叔丁基-十氢-2- [2 (R)-羟基-4-苯基-3 (S) - [ [N- (2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉_3 (S)-甲酰胺(沙奎那韦)； ` 5 (S) -Boc-氨基-4 (S)-羟基-6-苯基-2 (R)苯基甲基-己酰基-(L) -Val-(L) -Phe-吗啉-4-基酰胺；1-萘氧基乙酰基-β -甲硫基-Ala- (2S，3S) 3-氨基-2-羟基-4- 丁酰基1，3-噻唑烧-4-叔丁基酰胺； 5-异喹啉氧基乙酰基-β -甲硫基-Ala- (2S，3S) -3-氨基-2-羟基-4- 丁酰基-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺； [1S-[1R-(R-)，2S * ])-N' -[3-[[[(l，l-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]_2轻基-1-(苯基甲基)丙基]-2_[ (2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺； 安泼那韦(VX-478) ；DMP-323 ;DMP_450 ;AG1343(奈非那韦)； 阿扎那韦(BMS 232,632)； 替拉那韦； 帕利那韦； 达芦那韦(TMC-114)；R0033-4649 ； 膦沙那韦(GW433908)；P-1946 ； [3-羟基-4-[2-羟基-4-[4-(吗啉-4-基羰基甲氧基)苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-丁基]氨基-1-苯基-丁烧-2-基]氨基甲酸叔丁酯(BMS 186, 318)；SC-55389a ；BILA 1906BS ； N-[3-[1-(2-羟基-4-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺(替拉那韦，U-140690)； 或其组合。
14.权利要求13的剂型，其中所述HIV蛋白酶抑制剂是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N- ((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2- (N- ((5-噻唑基)甲氧基_擬基)_氨基)氨基-1，6- 二苯基-3-轻基己烧(利托那韦)。
15.权利要求13的剂型，其中所述HIV蛋白酶抑制剂是(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)-氨基-3-羟基-5-[2S- (1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷(洛匹那韦)。
16.权利要求13的剂型，其中所述HIV蛋白酶抑制剂是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基_擬基)_氨基)_氨基_1，6-二苯基-3-轻基己烧(利托那韦)和(2S,3S,5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(l-四氢嘧啶_2_酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷(洛匹那韦)的组合。
17.权利要求5的固体剂型，其中所述药学上可接受的聚合物是N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物。
18.权利要求17的固体剂型，其中所述药学上可接受的聚合物是N-乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物。
19.权利要求5的固体剂型，其包含至少一种选自流动调节剂、崩解剂、增量剂和润滑剂的添加剂。
20.权利要求5的固体剂型，其中熔融加工的混合物具有10°C或更高的Tg。
21.制备权利要求5的固体剂型的方法，其包括 a)制备所述活性成分、所述药学上可接受的聚合物和所述增溶组合物的均质熔融物，和 b)使该熔融物固化，获得固体分散体产品。
22.权利要求21的方法，其还包括粉碎所述固体分散体产品和将所述固体分散体产品压制成片剂。
23.权利要求21的方法，其还包括粉碎所述固体分散体产品和将所述固体分散体产品填装入胶囊壳中。
24.权利要求21的方法，其中在使熔融物固化之前将其成型为薄膜或泡沫。
全文摘要
本发明涉及药学上可接受的增溶组合物和包含其的药物剂型，所述的药学上可接受的增溶组合物包含(i)至少一种具有聚烷撑二醇部分的生育酚基化合物和(ii)至少一种烷撑二醇脂肪酸单酯或烷撑二醇脂肪酸单酯和二酯的混合物。该增溶组合物可用于制备药物剂型，所述药物剂型包含熔融加工的至少一种活性成分、至少一种药学上可接受的聚合物的混合物。所述活性成分可以是HIV蛋白酶抑制剂。该增溶组合物提高了口服摄入后活性成分的生物利用度。
文档编号A61P31/18GK103055316SQ20121027006
公开日2013年4月24日 申请日期2007年7月17日 优先权日2006年7月19日
发明者J·罗森波格, J·布艾恩芭克, K·马什, B·利佩尔德, C·施密特, U·兰德尔 申请人:阿伯特有限及两合公司