专利名称：长效胸腺素α1 的聚乙二醇化修饰物的制作方法
技术领域：
本发明涉及胸腺素α I聚乙二醇化修饰物(Τ a I - PEGs), Ta I-PEG s的制备方法，含它们的药物组合物，及其在治疗或预防与免疫缺陷、免疫功能低下相关疾病的单独用药或联合用药中的用途，包括在乙型肝炎，丙型肝炎，肝癌，恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌，冠状病毒引起的SARS (严重的急性呼吸综合症)，艾滋病等相关疾病的治疗或预防中的应用。
背景技术：
胸腺素a I (Thymosin alphal，T a I)是由胸腺分泌的活性多肽之一，具有很高的 序列保守性，不同种属来源的Ta I具有相同的化学结构。Ta I由28个氨基酸残基组成，分子量为3108，等电点为4. 2，N 一端为乙酰化结构。Ta I的一级结构如下I10Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-20 28Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OHT α I是针对T淋巴细胞的免疫增强剂，能促进T细胞的成熟和分化，并促使成熟的T细胞分泌多种淋巴因子(如白介素一 2和Y —干扰素等)，还能促进白介素一 2受体的生成；另外，对一些病毒感染细胞和某些肿瘤细胞的生长有直接地抑制或杀伤作用。作为免疫增强剂，对免疫缺陷和免疫功能低下的疾病均有较好的疗效，其临床治疗研究始于20世纪80年代。当单独使用或与干扰素联合使用治疗慢性乙型肝炎时，是一种安全有效的药物。对于许多其它疾病，如丙型肝炎、肝癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和艾滋病等，Ta I都有一定的疗效。此外，也可作为疫苗辅助用药，来加强流感疫苗和乙型肝炎疫苗的效果。目前临床使用的Ta I为化学合成品，消毒干粉制剂，治疗慢性乙型肝炎的临床给药剂量I. 6mg/次，注射2次/周，6个月/疗程，具有给药剂量大、注射次数频繁及价格昂贵等不足之处。因此，改善Ta I的体内代谢行为，提高生物利用度，延长作用时间，得到长效Ta I类似物具有重要意义。
发明内容
本发明人经研究已发现Ta I经聚乙二醇(PEG)共价修饰后的修饰产物，其体内生物利用度得到显著改善，体内作用时间被显著延长，并保持良好的免疫增强活性。本发明涉及式(I)所示的T a I的PEG化修饰物Z-[Cysx(PEG-M) ]- (Aa) η — T (I)
权利要求
1.式(I)化合物及其PEG修饰物Z-[Cysx(PEG-M)]- (Aa) n - T (I)其中Z为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、氨甲酰基、苄氧羰基、芴甲酰基，优选为乙酰基、氨甲酰基，
2.权利要求1的化合物或其PEG修饰物，其中含Ta 1及其半胱氨酸衍生物的序列以下 式表不Z-[Cysx]-(Aa)n-T 或 Z—T — (Aa) n-Cys 一 NH2即当n = 0时，Cys可在T的N—末端、C—末端以及其它(1 — 29)中的任一位置；当 n = 1 — 10时，Aa可为天然20种氨基酸中的任一种或几种氨基酸的组合，其中包括Ala， Arg，Asn，Asp，Cys, Gin, Glu，Gly，His，lie, Leu, Lys，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr， Val 等，Aa 优选 Gly、Ala、Val、Leu。
3.权利要求1的化合物或其PEG修饰物，其中所述PEG修饰物为Ac - [Cys5 (mPEG5_ — MAL) ]Ta 1 (BTJB005)；Ac - [Cys8 (mPEG5_ — MAL) ]Ta 1 (BMJB008)；Ac — [Cys11 (mPEG5000 — MAL) ]Ta 1 (BMJB011)；Ac — [Cys16 (mPEG5000 — MAL) ]Ta 1 (BMJB016)；Ac — [Cys17 (mPEG5000 — MAL) ]Ta 1 (BMJB017)；Ac — [Cys21 (mPEG5000 — MAL) ]Ta 1 (BMJB021);或 Ac — [Cys24 (mPEG5000 — MAL) ]Ta 1 (BMJB024)。
4.以下符号表不的化合物BMJB012 ；BMJB013 ；BMJB014 ；BMJB015 ；BMJB016 ；BMJB017 ；BMJB018 ；BMJB019 ；BMJB020o
5.药物组合物，其含有至少一种权利要求1-4任一项的化合物或其PEG修饰物及药物载体或赋形剂。
6.权利要求I一 4中任一项的化合物或其PEG修饰物在制备用于预防或治疗与免疫缺陷或免疫功能低下相关疾病的单独用药或联合用药中的用途，包括在乙型肝炎，丙型肝炎，肝癌，恶性黑色素瘤，非小细胞性肺癌，冠状病毒引起的SARS，艾滋病等相关疾病的治疗或预防中的应用。
全文摘要
本发明涉及胸腺素α1聚乙二醇化修饰物(Tα1－PEGs)，Tα1－PEG s的制备方法，含它们的药物组合物，及其在治疗或预防免疫缺陷、免疫功能低下等相关疾病的药物中的用途，包括在乙型肝炎、丙型肝炎、肝癌、恶性黑色素瘤、非小细胞性肺癌、冠状病毒引起的SARS、艾滋病等相关疾病的治疗或预防中的应用。
文档编号A61P31/14GK102757500SQ20121027326
公开日2012年10月31日 申请日期2005年11月10日 优先权日2005年11月10日
发明者刘克良, 周文霞, 董泗建, 郄建坤, 郑建全, 马金波, 齐春会 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所