一种含tpgs的性激素微纳米人体注射乳剂及其制备方法
【专利摘要】本发明属于生命科学及生物制药【技术领域】；具体涉及一种含TPGS的性激素微纳米人体注射乳剂及其制备方法。一种含TPGS的性激素微纳米人体注射乳剂，该微纳米人体注射乳剂中90％的乳粒粒径不超过200nm，该乳粒的平均粒径不超过180nm；所述微纳米人体注射乳剂的有效成分为性激素和TPGS。有益效果：不含有明显的脂质成分，具有降低高脂血症和微生物感染的风险；选用TPGS代替吐温，解决了吐温降压和轻微的溶血作用对静脉注射剂的影响，且避免吐温引发的心血管疾病；利用TPGS具有亲水性的PEG链和疏水性的维生素E链，维生素E的疏水链可插入性激素的疏水层，以形成PEG包裹的性激素制剂，提高了性激素的稳定性。
【专利说明】一种含TPGS的性激素微纳米人体注射乳剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于生命科学及生物制药【技术领域】，具体涉及一种含TPGS的性激素微纳米人体注射乳剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]性激素sex hormone是指由人体的性腺，以及胎盘、肾上腺皮质网状带等组织合成的甾体激素；具有促进性器官成熟、副性征发育及维持性功能等作用。人体卵巢主要分泌两种性激素一雌激素与孕激素，睾丸主要分泌以睾酮为主的雄激素。
[0003]性激素是内分泌细胞制造的，人体内分泌细胞有群居和散住两种。群居的形成了内分泌腺器官，如脑垂体，甲状腺、甲状旁腺，肾上腺、胰岛、卵巢及睾丸；散住的如胃肠粘膜中的胃肠激素细胞，丘脑下部分泌肽类激素细胞等。性激素是性腺分泌的一类留体激素，对人类健康发挥着重要的作用。常见的性激素包含有克罗米芬、醋酸可的松、达那唑、脱氢表雄酮、炔雌醇、非那雄胺、氟氢可的松、醋酸甲孕酮、甲地孕酮、甲睾酮、炔诺酮、炔诺孕酮、雌二醇、孕酮、康力龙、己烯雌酚、睾酮和替勃龙等；其中孕激素和睾丸激素是最常见的性激素。孕激素主要由卵巢在后排卵或黄体阶段形成，小部分由肾上腺和胎盘在怀孕期合成。
[0004]孕激素分泌不足的临床表现主要有经前期综合征和月经紊乱。目前，孕激素的使用途径主要通过阴道、直肠和肌肉注射，使人们维持孕酮的生理水平，但仍不能在短时间内达到黄体期血液内水平；因 此解决这一问题需要改进孕酮药物的配方。
[0005]睾酮为内源性雄性激素，内源性雄激素是维系男性性器官正常生长、发展和维持第二性征的重要指标。内源性雄激素直接影响前列腺、精囊、阴茎及阴囊的发育成熟等。血浆中睾酮含量减少的原因主要有手术、化疗、脊髓损伤、心肌梗死、严重烧伤、酒精或重金属的毒性损害。然而，口服睾酮药物疗效差，肠外注射睾酮药物时效短；因此，如何提高药物疗效和增加药物的时效；是现有技术亟待解决的难题。
[0006]现有技术中，使用脂溶性药物的静脉剂开发是相当困难的，如孕酮和睾酮的静脉剂。为了解决该问题，一般将难溶于水的脂溶性药物使用一个或多个表面活性剂，制成乳剂、胶束等形式。现有技术中常用的表面活性剂为吐温，但吐温有降压和轻微的溶血作用，在静脉注射液中慎用。另外，静脉注射剂中的脂质杂质含量大，导致注射剂的安全性、稳定性差，容易发生医疗事故。鉴于上述问题，迫切需要一种孕酮、睾酮和/或其他性激素剂型的改进方法。如何改变配方、剂型，从而最大限度地减少副作用，解决吸收快、疗效差等问题，是目前现有技术亟待解决的问题。
【发明内容】
[0007]本发明目的在于提供一种含TPGS的性激素微纳米人体注射乳剂，该微纳米人体注射乳剂解决了目前性激素药物的缺陷，具有静脉注射安全性及稳定性高的特点；本发明另一目的在于提供含TPGS性激素微纳米人体注射乳剂的制备方法。
[0008]本发明采用的技术方案是:一种含TPGS的性激素微纳米人体注射乳剂，其特征在于:该微纳米人体注射乳剂中90%的乳粒粒径不超过200nm，该乳粒的平均粒径不超过180nm ;所述微纳米人体注射乳剂的有效成分为性激素和TPGS，溶剂为水；其中性激素和TPGS的重量百分比为:
[0009]性激素0.001%~10%
[0010]TPGS0.01%~20%。
[0011]所述性激素的含量可低至占总成分的重量0.001% (即100克溶液中含有0.1毫克的活性成分)；也可以高至10%，如浓缩液，在临床应用时可稀释使用。
[0012]所述的TPGS，是一种水溶性维生素E，又名维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。TPGS是由维生素E琥珀酸酯与不同分子量的聚乙二醇按不同摩尔比生产出的不同规格产品；本发明中优选维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯作为性激素的表面活性剂。
[0013]选用TPGS作为表面活性剂代替目前常用的吐温，不仅降低了生产成本，减少了脂质杂质的含量；同时解决了吐温降压和轻微的溶血作用对静脉注射剂的影响。此外TPGS还具有以下优越的性能:在药业方面，TPGS可以大大地提高吸收、生物利用度和药物成分的有效性。在个人护理用品方面，TPGS可作为低过敏性、无刺激性的乳化剂，广泛应用于辅料和化妆品中。在动物营养产品方面，TPGS为动物提供了一个吸收、生物利用度高的维生素E
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[0014]所述的微纳米人体注射乳剂中还包括有助表面活性剂。助表面活性剂选用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯-15、醇酯醚、泊洛沙姆、聚乙二醇、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、磷脂或蛋黄卵磷脂中的任何一种或几种组合物；所述助表面活性剂的添加量占总组分重量百分比为:0.01~10%。
[0015]所述的微纳米人体注射乳剂中包括有共溶剂。共溶剂选用极性溶剂聚乙二醇或非极性溶剂甘油三酯，所述共溶剂的添加量占总组分重量百分比为:0.01~5%。共溶剂也叫助溶剂，能辅助溶解质在主溶剂的溶解，共溶剂的品种与使用量处决于具体药物的性质。
[0016]所述的微纳米人体注射乳剂包括有pH值调节剂。pH值调节剂可以选用柠檬酸、山梨酸、醋酸，硫酸，盐酸，碳酸氢钠、磷酸氢二钠，氢氧化钠中的任意一种或几种混合物，所述PH值调节剂的添加量不超过总组分重量的I %。
[0017]所述的微纳米人体注射乳剂可以包括有等渗调整剂。凡和血液或泪液具有相同渗透压的溶液称为等渗溶液，等渗调整剂选用氯化钠或葡萄糖。注射剂的渗透压一般均应调节成等渗或偏高渗，冰点降低数据法就是一种简单的等渗调整方法，冰点相同的稀溶液都具有相等的渗透压。当氯化钠或葡萄糖调节注射液的冰点为-0.52°C时，即与血浆等渗。
[0018]含TPGS的性激素微纳米人体注射乳剂的制备工艺，其特征在于包括以下步骤:
[0019](1)将性激素、助表面活性剂和共溶剂，混合溶解在纯净水中，制成溶液；
[0020](2)将TPGS加入溶液中，搅拌使其混合均匀，制成混合液；
[0021](3)向混合液中加入溶剂，在室温下搅拌直到形成透明的微乳溶液；所述溶剂为纯净水、5%葡萄糖注射液或0.9% NaCl中的任意一种。
[0022](4)将透明的微乳溶液通过滤波器，消除微乳溶液中含有的微粒材料和微生物后，将产品包装密封待用；滤波器选用的型号为0.22MCM。
[0023]所述含TPGS的性激素微纳米人体注射乳剂的制备工艺，其特征在于共溶剂、TPGS或TPGS与助表面活性剂，以及性激素混合形成一个均匀的液体，其中性激素的含量不大于该液体总量的20%，TPGS或TPGS与助表面活性剂的含量不大于30%。
[0024]含TPGS的性激素微纳米人体注射乳剂，微乳剂热力学稳定，是由两种互不相溶的溶剂在表面活性剂的作用下形成乳液，在微泡中经成核、聚结、团聚、热处理后得纳米粒子；不会引起任何溶剂在时间过程中的相分离。
[0025]微纳米人体注射乳剂可在室温下制备，产物是一个透明的液体，有时略带混浊；微纳米人体注射乳剂形成的颗粒微小均匀，可以很容易地通过孔径为0.22mcm的过滤器无菌过滤；另外，包含有药物的亲水微粒可以充分减少注射时的疼痛，当其被静脉注入时可快速分散于血流与血管膜内。此外由于其不含有明显的脂质成分，具有降低高脂血症和微生物感染的风险。
[0026]本发明的有益效果:1、不含有明显的脂质成分，具有降低高脂血症和微生物感染的风险；2、选用TPGS代替吐温，解决了吐温降压和轻微的溶血作用对静脉注射剂的影响，且避免吐温引发的心血管疾病；3、利用TPGS具有亲水性的PEG链和疏水性的维生素E链，维生素E的疏水链可插入性激素的疏水层，以形成PEG包裹的性激素制剂，提高了性激素的稳定性；4、将TPGS (维生素E)作为性激素的表面活性剂不仅有利于药物发挥疗效,且增加了药物的安全性和稳定性；5、微纳米人体注射乳剂具有疗效高，疗程短，稳定性好的特点。
[0027]本文所涉及的试剂之间的比例均为重量份。 【具体实施方式】
[0028]本实验中涉及的具体仪器和材料如下:
[0029](一 )实验仪器:上海法孚莱能源技术有限公司实验室高剪切乳化机FSL-1。
[0030]( 二)实验材料:维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯或TPGS由武汉英纳氏药业生产。
[0031](三)实验方法
[0032]以下通过【具体实施方式】对本发明的技术方案作进一步说明。
[0033]实施例1
[0034]取0.7克的中位数链甘油三酯(MCT油)和100毫克的孕酮，常压下加热到45度，混合溶解；取5克的维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，继续搅拌直到完全溶解。将244.2克的纯净水逐滴加入上述溶解物中，搅拌直到形成透明的微乳溶液；最近将该微乳溶液通过0.22M C M滤波器，以消除微粒材料和微生物；产品包装密封待用。
[0035]通过离子实验对结果进行分析:
[0036]将浓度为5%葡萄糖注射液加入到25毫升实施例1制备得到的溶液之中，直到最后体积为100毫升。在50度的水浴锅里搅拌；由于实施例1制备得到的微纳米乳制剂的总重量为250克，其中含有100毫克孕酮，所以该加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀释液加入到25mL水之中，该溶液同样地加热至50度并搅拌，然后冷却到室温后装入分析池。用Horiba LB-550颗粒测量仪测试粒子大小，分析结果为该粒子平均为150nm。
[0037]2、稳定性试验
[0038]微纳米人体注射乳剂可制成疗效更高，疗程更短，稳定性更好的留体类药物，该制剂的含量测定，少有文献报道。[0039]精密称取3ml实施例1制得的样品，加缓冲液稀释至测定浓度，室温放置0，2，4，8h，双波长分光光度法，测得吸收度分别为0.613,0.614,0.614,0.615，即:所配溶液在8h内吸收度几乎无变化，满足制剂质量控制要求。
[0040]实施例2
[0041]取0.7克的中位数链甘油三酯(MCT油)和100毫克的孕酮，常压下加热到45度，混合溶解；取5克的维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，继续搅拌直到完全溶解。将244.2克葡萄糖注射液逐滴加入上述溶解物中，搅拌直到形成透明的微乳溶液；最近将该微乳溶液通过0.22M C M滤波器，以消除微粒材料和微生物；产品包装密封待用。
[0042]通过离子实验对结果进行分析:
[0043]将浓度为5%葡萄糖注射液加入到25毫升实施例2制备得到的溶液之中，直到最后体积为100毫升。在50度的水浴锅里搅拌；由于实施例2制备得到的微纳米乳制剂的总重量为250克，其中含有100毫克孕酮，所以该加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀释液加入到25mL水之中，该溶液同样地加热至50度并搅拌，然后冷却到室温后装入分析池。用Horiba LB-550颗粒测量仪测试粒子大小，分析结果为该粒子平均为160nm。
[0044]2、稳定性试验
[0045]微纳米人体注射乳剂可制成疗效更高，疗程更短，稳定性更好的留体类药物，该制剂的含量测定，少有文献报道。
[0046]精密称取4ml实施例 2制得的样品，加缓冲液稀释至测定浓度，室温放置0，2，4，8h，双波长分光光度法，测得吸收度分别为0.614,0.615,0.614,0.616，即:所配溶液在8h内吸收度几乎无变化，满足制剂质量控制要求。
[0047]实施例3
[0048]取0.7克的中位数链甘油三酯(MCT油)和100毫克的孕酮，常压下加热到45度，混合溶解；取5克的维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，继续搅拌直到完全溶解。将244.2克盐水注射液(0.9% NaCl水溶液)逐滴加入上述溶解物中，搅拌直到形成透明的微乳溶液；最近将该微乳溶液通过0.22M C M滤波器，以消除微粒材料和微生物；产品包装密封待用。
[0049]通过离子实验对结果进行分析:
[0050]将浓度为5%葡萄糖注射液加入到25毫升实施例3制备得到的溶液之中，直到最后体积为100毫升。在50度的水浴锅里搅拌；由于实施例3制备得到的微纳米乳制剂的总重量为250克，其中含有100毫克孕酮，所以该加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀释液加入到25mL水之中，该溶液同样地加热至50度并搅拌，然后冷却到室温后装入分析池。用Horiba LB-550颗粒测量仪测试粒子大小，分析结果为该粒子平均为170nm。
[0051]2、稳定性试验
[0052]微纳米人体注射乳剂可制成疗效更高，疗程更短，稳定性更好的留体类药物，该制剂的含量测定，少有文献报道。
[0053]精密称取5ml实施例3制得的样品，加缓冲液稀释至测定浓度，室温放置0，2，4，8h，双波长分光光度法，测得吸收度分别为0.616,0.617,0.615,0.616，即:所配溶液在8h内吸收度几乎无变化，满足制剂质量控制要求。
[0054]实施例4
[0055]取0.7克的中位数链甘油三酯(MCT油)和100毫克的孕酮，常压下加热到45度，混合溶解；取5克的维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，继续搅拌直到完全溶解。再在239.2克纯净水中加入5克的泊洛沙姆188 ;待溶解后逐滴加入上述溶解物中，搅拌直到形成透明的微乳溶液；最近将该微乳溶液通过0.22M C M滤波器，以消除微粒材料和微生物；产品包装密封待用。
[0056]通过离子实验对结果进行分析:
[0057]将浓度为5%葡萄糖注射液加入到25毫升实施例4制备得到的溶液之中，直到最后体积为100毫升。在50度的水浴锅里搅拌；由于实施例4制备得到的微纳米乳制剂的总重量为250克，其中含有100毫克孕酮，所以该加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀释液加入到25mL水之中，该溶液同样地加热至50度并搅拌，然后冷却到室温后装入分析池。用Horiba LB-550颗粒测量仪测试粒子大小，分析结果为该粒子平均为165nm。
[0058]2、稳定性试验
[0059]微纳米人体注射乳剂可制成疗效更高，疗程更短，稳定性更好的留体类药物，该制剂的含量测定，少有文献报道。
[0060]精密称取6ml实施例4制得的样品，加缓冲液稀释至测定浓度，室温放置0，2，4，8h，双波长分光光度法，测得吸收度分`别为0.617,0.618,0.619,0.617，即:所配溶液在8h内吸收度几乎无变化，满足制剂质量控制要求。
[0061]实施例5
[0062]取4.0克的聚乙二醇400和100毫克的睾酮，常压下加热到45度，混合溶解；取5克的维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，继续搅拌直到完全溶解。将240.9克纯净水逐滴加入上述溶解物中，搅拌直到形成透明的微乳溶液；最近将该微乳溶液通过0.22M CM滤波器，以消除微粒材料和微生物；产品包装密封待用。
[0063]通过离子实验对结果进行分析:
[0064]将浓度为5%葡萄糖注射液加入到25毫升实施例5制备得到的溶液之中，直到最后体积为100毫升。在50度的水浴锅里搅拌；由于实施例5制备得到的微纳米乳制剂的总重量为250克，其中含有100毫克睾酮，所以该加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克睾酮。提取5mL稀释液加入到25mL水之中，该溶液同样地加热至50度并搅拌，然后冷却到室温后装入分析池。用Horiba LB-550颗粒测量仪测试粒子大小，分析结果为该粒子平均为155nm。
[0065]2、稳定性试验
[0066]微纳米人体注射乳剂可制成疗效更高，疗程更短，稳定性更好的留体类药物，该制剂的含量测定，少有文献报道。
[0067]精密称取7ml实施例5制得的样品，加缓冲液稀释至测定浓度，室温放置0，2，4，8h，双波长分光光度法，测得吸收度分别为0.618,0.619,0.619,0.620，即:所配溶液在8h内吸收度几乎无变化，满足制剂质量控制要求。
[0068]实施例6[0069]取4.0克的聚乙二醇400和100毫克的睾酮，常压下加热到45度，混合溶解；取5克的维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，继续搅拌直到完全溶解。将244.2克葡萄糖注射液逐滴加入上述溶解物中，搅拌直到形成透明的微乳溶液；最近将该微乳溶液通过
0.22M CM滤波器，以消除微粒材料和微生物；产品包装密封待用。
[0070]通过离子实验对结果进行分析:
[0071]将浓度为5%葡萄糖注射液加入到25毫升实施例6制备得到的溶液之中，直到最后体积为100毫升。在50度的水浴锅里搅拌；由于实施例6制备得到的微纳米乳制剂的总重量为250克，其中含有100毫克睾酮，所以该加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克睾酮。提取5mL稀释液加入到25mL水之中，该溶液同样地加热至50度并搅拌，然后冷却到室温后装入分析池。用Horiba LB-550颗粒测量仪测试粒子大小，分析结果为该粒子平均为160nm。 [0072]2、稳定性试验
[0073]微纳米人体注射乳剂可制成疗效更高，疗程更短，稳定性更好的留体类药物，该制剂的含量测定，少有文献报道。
[0074]精密称取8ml实施例6制得的样品，加缓冲液稀释至测定浓度，室温放置0，2，4，8h，双波长分光光度法，测得吸收度分别为0.619,0.618,0.620,0.621，即:所配溶液在8h内吸收度几乎无变化，满足制剂质量控制要求。
[0075]实施例7
[0076]取4.0克的聚乙二醇400和100毫克的睾酮，常压下加热到45度，混合溶解；取5克的维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，继续搅拌直到完全溶解。再在235.9克纯净水中加入5克的泊洛沙姆188 ;待溶解后逐滴加入上述溶解物中，搅拌直到形成透明的微乳溶液；待溶解后逐滴加入上述溶解物中，搅拌直到形成透明的微乳溶液；最近将该微乳溶液通过0.22M C M滤波器，以消除微粒材料和微生物；产品包装密封待用。
[0077]通过离子实验对结果进行分析:
[0078]将浓度为5%葡萄糖注射液加入到25毫升实施例7制备得到的溶液之中，直到最后体积为100毫升。在50度的水浴锅里搅拌；由于实施例7制备得到的微纳米乳制剂的总重量为250克，其中含有100毫克睾酮，所以该加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克睾酮。提取5mL稀释液加入到25mL水之中，该溶液同样地加热至50度并搅拌，然后冷却到室温后装入分析池。用Horiba LB-550颗粒测量仪测试粒子大小，分析结果为该粒子平均为140nm。
[0079]2、稳定性试验
[0080]微纳米人体注射乳剂可制成疗效更高，疗程更短，稳定性更好的留体类药物，该制剂的含量测定，少有文献报道。
[0081]精密称取9ml实施例7制得的样品，加缓冲液稀释至测定浓度，室温放置0，2，4，8h，双波长分光光度法，测得吸收度分别为0.621,0.620,0.622,0.621，即:所配溶液在8h内吸收度几乎无变化，满足制剂质量控制要求。
[0082]实施例8
[0083]取0.7克的中位数链甘油三酯(MCT油)、3克的蛋黄卵磷脂和100毫克的孕酮，混合溶解；取5克的维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，继续搅拌直到完全溶解。将241.2克纯净水溶液滴加入孕酮的MCT的溶液中，在室温下搅拌直到形成透明的微乳溶液；最近将该微乳溶液通过0.22M C M滤波器，以消除微粒材料和微生物；产品包装密封待用。[0084]通过离子实验对结果进行分析:[0085]将浓度为5%葡萄糖注射液加入到25毫升实施例8制备得到的溶液之中，直到最后体积为100毫升。在50度的水浴锅里搅拌；由于实施例8制备得到的微纳米乳制剂的总重量为250克，其中含有100毫克孕酮，所以该加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀释液加入到25mL水之中，该溶液同样地加热至50度并搅拌，然后冷却到室温后装入分析池。用Horiba LB-550颗粒测量仪测试粒子大小，分析结果为该粒子平均为135nm。[0086]2、稳定性试验[0087]微纳米人体注射乳剂可制成疗效更高，疗程更短，稳定性更好的留体类药物，该制剂的含量测定，少有文献报道。[0088]精密称取9ml实施例8制得的样品，加缓冲液稀释至测定浓度，室温放置0，2，4，8h，双波长分光光度法，测得吸收度分别为0.621,0.622,0.623,0.624，即:所配溶液在8h内吸收度几乎无变化，满足制剂质量控制要求。[0089]实施例9[0090]取0.7克的中位数链甘油三酯(MCT油)、3克的蛋黄卵磷脂和100毫克的孕酮，混合溶解；取5克的维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，继续搅拌直到完全溶解。将241.2克5%葡萄糖注射液滴加入孕酮的MCT的溶液中，在室温下搅拌直到形成透明的微乳溶液；最近将该微乳溶液通过0.22M C M滤波器，以消除微粒材料和微生物；产品包装密封待用。[0091]通过离子实验对结果进行分析:[0092]将浓度为5%葡萄糖注射液加入到25毫升实施例9制备得到的溶液之中，直到最后体积为100毫升。在50度的水浴锅里搅拌；由于实施例9制备得到的微纳米乳制剂的总重量为250克，其中含有100毫克孕酮，所以该加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀释液加入到25mL水之中，该溶液同样地加热至50度并搅拌，然后冷却到室温后装入分析池。用Horiba LB-550颗粒测量仪测试粒子大小，分析结果为该粒子平均为145nm。[0093]2、稳定性试验[0094]微纳米人体注射乳剂可制成疗效更高，疗程更短，稳定性更好的留体类药物，该制剂的含量测定，少有文献报道。[0095]精密称取IOml实施例9制得的样品，加缓冲液稀释至测定浓度，室温放置0，2,4,8h，双波长分光光度法，测得吸收度分别为0.623,0.624,0.624,0.625，即:所配溶液在8h内吸收度几乎无变化，满足制剂质量控制要求。[0096]实施例10[0097]取0.7克的中位数链甘油三酯(MCT油)、3克的蛋黄卵磷脂和100毫克的孕酮，混合溶解；取5克的维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，继续搅拌直到完全溶解。将241.2克盐水注射液(0.9% NaCl水溶液)滴加入孕酮的MCT的溶液中，在室温下搅拌直到形成透明的微乳溶液；最近将该微乳溶液通过0.22M C M滤波器，以消除微粒材料和微生物；产品包装密封待用。
[0098]通过离子实验对结果进行分析:
[0099]将浓度为5%葡萄糖注射液加入到25毫升实施例10制备得到的溶液之中，直到最后体积为100毫升。在50度的水浴锅里搅拌；由于实施例10制备得到的微纳米乳制剂的总重量为250克，其中含有100毫克孕酮，所以该加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀释液加入到25mL水之中，该溶液同样地加热至50度并搅拌，然后冷却到室温后装入分析池。用Horiba LB-550颗粒测量仪测试粒子大小，分析结果为该粒子平均为150nm。
[0100]2、稳定性试验
[0101]微纳米人体注射乳剂可制成疗效更高，疗程更短，稳定性更好的留体类药物，该制剂的含量测定，少有文献报道。
[0102]精密称取12ml实施例10制得的样品，加缓冲液稀释至测定浓度，室温放置0，2，4，8h，双波长分光光度法，测得吸收度分别为0.622,0.621,0.622,0.623，即:所配溶液在8h内吸收度几乎无变化，满足制剂质量控制要求。
[0103]实施例11
[0104]取0.7克的中位数链甘油三酯(MCT油)、3克的聚乙二醇_12_羟基硬脂酸酯_15和100毫克的孕酮，混合溶解；取5克的维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，继续搅拌直到完全溶解。将241.2克纯净水滴加入孕酮的MCT的溶液中，在室温下搅拌直到形成透明的微乳溶液；最近将该微乳溶液通过0.22M C M滤波器，以消除微粒材料和微生物；产品包装密封待用。
[0105]通过离子实验对结果进行分析:
[0106]将浓度为5%葡萄糖注射液加入到25毫升实施例11制备得到的溶液之中，直到最后体积为100毫升。在50度的水浴锅里搅拌；由于实施例11制备得到的微纳米乳制剂的总重量为250克，其中含有100毫克孕酮，所以该加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀释液加入到25mL水之中，该溶液同样地加热至50度并搅拌，然后冷却到室温后装入分析池。用Horiba LB-550颗粒测量仪测试粒子大小，分析结果为该粒子平均为165nm。
[0107]2、稳定性试验
[0108]微纳米人体注射乳剂可制成疗效更高，疗程更短，稳定性更好的留体类药物，该制剂的含量测定，少有文献报道。
[0109]精密称取15ml实施例11制得的样品，加缓冲液稀释至测定浓度，室温放置0，2，4，8h，双波长分光光度法，测得吸收度分别为0.625,0.626,0.625,0.627，即:所配溶液在8h内吸收度几乎无变化，满足制剂质量控制要求。
[0110]实施例12
[0111]取0.7克的中位数链甘油三酯(MCT油)、3克的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯-15和100毫克的孕酮，混合溶解；取5克的维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，继续搅拌直到完全溶解。将241.2克葡萄糖注射液(5%水溶液)滴加入孕酮的MCT的溶液中，在室温下搅拌直到形成透明的微乳溶液；最近将该微乳溶液通过0.22M CM滤波器，以消除微粒材料和微生物；产品包装密封待用。[0112]1、通过离子实验对结果进行分析:
[0113]将浓度为5%葡萄糖注射液加入到25毫升实施例12制备得到的溶液之中，直到最后体积为100毫升。在50度的水浴锅里搅拌；由于实施例12制备得到的微纳米乳制剂的总重量为250克，其中含有100毫克孕酮，所以该加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀释液加入到25mL水之中，该溶液同样地加热至50度并搅拌，然后冷却到室温后装入分析池。用Horiba LB-550颗粒测量仪测试粒子大小，分析结果为该粒子平均为175nm。
[0114]2、稳定性试验
[0115]微纳米人体注射乳剂可制成疗效更高，疗程更短，稳定性更好的留体类药物，该制剂的含量测定，少有文献报道。
[0116]精密称取5ml实施例12制得的样品，加缓冲液稀释至测定浓度，室温放置0，2，4，8h，双波长分光光度法，测得吸收度分别为0.618,0.617,0.618,0.619，即:所配溶液在8h内吸收度几乎无变化，满足制剂质量控制要求。
[0117]实施例13
[0118]取0.7克的中位数链甘油三酯(MCT油)、3克的聚乙二醇_12_羟基硬脂酸酯_15和100毫克的孕酮，混合溶解；取5克的维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯加入其中，继续搅拌直到完全溶解。将241.2克盐水注射液(0.9% NaCl水溶液)滴加入孕酮的MCT的溶液中，在室温下搅拌直到形成透明的微乳溶液；最近将该微乳溶液通过0.22M C M滤波器，以消除微粒材料和微生物；产品包装密封待用。
[0119]通过离子实验对结果进行分析:
[0120]将浓度为5%葡萄糖注射液加入到25毫升实施例13制备得到的溶液之中，直到最后体积为100毫升。在50度的水浴`锅里搅拌；由于实施例13制备得到的微纳米乳制剂的总重量为250克，其中含有100毫克孕酮，所以该加入5%葡萄糖注射液的100毫升溶液含有10毫克孕酮。提取5mL稀释液加入到25mL水之中，该溶液同样地加热至50度并搅拌，然后冷却到室温后装入分析池。用Horiba LB-550颗粒测量仪测试粒子大小，分析结果为该粒子平均为150nm。
[0121]2、稳定性试验
[0122]微纳米人体注射乳剂可制成疗效更高，疗程更短，稳定性更好的留体类药物，该制剂的含量测定，少有文献报道。
[0123]精密称取IOml实施例13制得的样品，加缓冲液稀释至测定浓度，室温放置0，2，4，8h，双波长分光光度法，测得吸收度分别为0.619,0.620,0.621,0.620，即:所配溶液在8h内吸收度几乎无变化，满足制剂质量控制要求。
【权利要求】
1.一种含TPGS的性激素微纳米人体注射乳剂，其特征在于:该微纳米乳剂中90%的乳粒粒径不超过200nm，该乳粒的平均粒径不超过ISOnm ;所述微纳米乳剂的有效成分为性激素和TPGS，溶剂为水；其中性激素和TPGS的重量百分比为: 性激素0.001%~10% TPGS0.01%~20%。
2.根据权利要求1所述的含TPGS的性激素微纳米人体注射乳剂，其特征在于:所述性激素的微纳米乳剂的平均粒径为100~180nm。
3.根据权利要求1所述的含TPGS的性激素微纳米人体注射乳剂，其特征在于:所述性激素的微纳米乳剂还包括有助表面活性剂，助表面活性剂为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯-15、醇酯醚、泊洛沙姆、聚乙二醇、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、磷脂或蛋黄卵磷脂中的一种或任意几种组合物；所述助表面活性剂的添加量占总组分重量百分比为:0.1~10%。
4.根据权利要求1所述的含TPGS的性激素微纳米人体注射乳剂，其特征在于:所述性激素的微纳米乳剂还包括有共溶剂，共溶剂选用极性溶剂聚乙二醇，或非极性溶剂甘油三酯；所述共溶剂的添加量占总组分重量百分比为:0.01~5%。
5.根据权利要求1所述的含TPGS的性激素微纳米人体注射乳剂，其特征在于:所述性激素的微纳米乳剂还包括有PH值调节剂，pH值调节剂选用柠檬酸、山梨酸、醋酸，硫酸，盐酸，碳酸氢钠、磷酸氢二钠，氢氧化钠中的任意一种，所述PH值调节剂的添加量不超过总组分重量的I%。
6.根据权利要求1所述的含TPGS的性激素微纳米人体注射乳剂，其特征在于:所述性激素的微纳米乳剂还包括有等渗调整剂，等渗调整剂选用氯化钠或葡萄糖。·
7.权利要求1所述含TPGS的性激素微纳米人体注射乳剂的制备工艺，其特征在于:包括以下步骤: (1)将性激素、助表面活性剂和共溶剂，混合溶解在纯净水中，制成溶液； (2)将TPGS加入溶液中，搅拌使其混合均匀，制成混合液； (3)向混合液中加入溶剂，在室温下搅拌直到形成透明的微乳溶液。 (4)将透明的微乳溶液通过滤波器，消除微乳溶液中含有的微粒材料和微生物后，将产品包装密封待用。
8.根据权利要求7所述含TPGS的性激素微纳米人体注射乳剂的制备工艺，其特征在于:所述步骤3)中，所述溶剂为纯净水、5%葡萄糖注射液或0.9% NaCl中的任意一种。
9.根据权利要求7所述含TPGS的性激素微纳米人体注射乳剂的制备工艺，其特征在于:所述步骤4)中，滤波器选用的型号为0.22MCM。
【文档编号】A61K47/34GK103585103SQ201210292300
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年8月15日 优先权日:2012年8月15日
【发明者】严伟琪, 李建雄 申请人:杭州伟智生物医药科技有限公司