专利名称：一种对甲基苯乙醇取代的6-胺基-β-环糊精衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种能形成阳离子的4-甲基苯乙醇取代的6-胺基-β-环糊精衍生物的制备方法。本方法是以β -环糊精为始料，通过6位碘(溴)代、胺基取代反应等三个步骤，制备6_[1_ (4-甲基苯乙醇)]-胺基_6_去氧-β -环糊精即per-6-[l-(4_methylphenyl)ethanol] -amino-6-deoxy - β-cyclodextrin以及其盐酸盐。该方法的最终产物产率可达65 85%。同时涉及利用LC-ESMS光谱方法监测上述反应并确认最终产物的分析方法。
背景技术：
环糊精是一类天然环状低聚糖化合物，常见的有α、β及Y -环糊精。其中b_环糊精最为常用，它是由七个a-D-葡萄糖单元经I，4-糖苷键环状连接而成。与其它环糊精 一样，其分子结构中含有一个亲水性外表面和一个疏水性内孔洞，这一特性使其能与许多化合物形成内含复合物(包合物)。由于天然β-环糊精的水溶性有限，因此限制了它作为主体化合物与客体化合物形成包合物的能力。目前被广泛使用的主要产品是其衍生物。正是由于它能与客体化合物包合物的特性，近年来，β-环糊精衍生物被广泛应用于医药及食品领域包括增加药物或客体化合物在水中的溶解度，提高药物的生物利用度，增强药物或客体化合物的稳定性、安全性，降低药物毒性、缓和药物溶血性，控制药物释放速率，掩盖不良气味等等。β-环糊精的结构特征决定了其的结构修饰主要针对其分子中的6，3，和4位。就其6位来说，它是修饰成疏水性及决定“内洞”深度的重要位子，可通过醚化、酯化、氧化、交联等化学反应制备6-醚、硫醚、胺类等具有不同机能的衍生物。β-环糊精衍生物与客体化合物形成包合物的性质及机能包括在水中的溶解度取决于β-环糊精6及3，4位的取代基团。β-环糊精衍生物与离子型目标化合物形成的包合物在水中的溶解度还取决于目标化合物及β_环糊精衍生物的离子类型。需用强调的是，环糊精与客体化合物并非是由分子中原子间的共价键形成包合物，而是分子间的空间作用形成的。因此包合物具有客体化合物原有的一切功能。本发明的目的是依据b_环糊精的结构特征，发明一种即能形成阳离子即-N+H2-的6-胺基取代基的β_环糊精衍生物，同时，在6位基团中引入一个-OH基团使其增加与带阳离子的客体化合物客体化合物包括药物在水中很容易形成溶解度很好的包合物。下述就以β -环糊精为始料，通过6位6位碘(溴)代、胺基取代反应等三个步骤，制备6-[1_ (4-甲基苯乙醇)]-胺基-6-去氧-β -环糊精即 per_6-[l- (4-methyIphenyI) ethanol] -amino-6-deoxy-^ -cyclodextrin,以及其盐酸盐。利用LC-MS光谱方法监测上述反应并确认最终产物的分析方法进行阐述。
发明内容
本发明是依据β_环糊精的结构特征，旨在提供一种能形成阳离子的6-胺基取代基的β-环糊精衍生物，使其即可与带阳离子的客体化合物又可以与阴离子型的客体化合物包括药物在水中形成溶解度很好的包合物。这种β-环糊精衍生物是6-[1-(4_甲基苯乙醇)]-胺基-6-去氧-β -环糊精即 per_6-[l- (4-methyIphenyI) ethanol] -amino-6-deoxy-β -cyclodextrin。下述是其产率可达65 85%以及其盐酸盐的制备方法。β -环糊精(I)按 Baer, H H, Berenguel, A V ^iCarbohydr.Res. 1992，228, 307)的方法通过PPh3进行6位全碘代得到6-碘(溴)-6-去氧-β -环糊精
(2)。化合物2再经过胺基取代反应生成6-[1_ (4-甲基苯乙醇)]-胺基-6-去氧-β-环糊精(3)。化合物3用HCl制成其易溶水的化合物3的盐酸盐，见图I。本方法最终产物的产率可达65 85%。同时提供利用LC-MS光谱方法监测上述反应并确认最终产物的分析方法。
图I :化合物3的制备路线。
具体实施例方式下面结合实施例描述本发明的实现方案。实施例I :
6~鹏~6~去氧-β -环糊精(2)的制备
以 β-环糊精(I)为始料，依据 Baer HH等(Carbohydr. Res. 228: 307-314)的方法合成化合物2。实验产率为92%。 6-[1- (4-甲基苯乙醇)]-胺基-6-去氧~β -环糊精(3)的制备
化合物2 (0.42毫摩尔)中加入I- (4-甲基苯)乙醇胺(125毫摩尔)，搅拌并加热至80 °C，反应48小时。之后反应液冷却至室温，加入5毫升甲基叔丁基醚，过滤沉淀物并用IOX 10毫升的丙酮洗涤，真空干燥即得淡黄色固体化合物3，得率91%。[R]d +32° (c = I. Oin DMF at 25。C) ; LC-ESIMS m/ζ [Μ + 2]2+/2，[Μ + 3] 3+/3 NMR δ ppm (400 MHz,CD3SOCD3) 7. 16 (d, J = 7. 5Hz, 14Η)， 6. 89 (d, J = 7. 5Hz, 14Η), 4. 90 (bd, 7Η,Η-1), 3. 72 (m, 7Η, Η-5), 3.68 (m, 7Η, Η_3)，3.65 (m, 7Η, Η_2)，3.41 (overlap),
2.63 (d, J = 12. 5Hz, 7Η, H-α )，2. 56 (d, J = 12. 5Hz, 7Η, Η-β ), 2. 12 (s, 21Η,CH3).
6-[1~ (4-甲基苯乙醇)]-胺基-6-去氧-β -环糊精(3)盐酸盐的制备化合物3 (500毫克)溶于水(4毫升)中，搅拌，加入I N NaOH (2. I毫升，2. I毫摩尔)，过滤，沉淀物分别用水(3X5毫升)和丙酮(3X5毫升)各洗涤三次后真空干燥。干燥物加入水(I毫升)，搅拌，缓缓加入I NHCl (2. 2毫升，2. 2毫摩尔)直到混合液变成澄清液，再加入剩余的N HCl溶液，室温下搅拌十八小时，滤出沉淀物并用丙酮(3X 5毫升)洗涤三次，真空干燥后即得化合物3盐酸盐。滤液经真空干燥后的残留物用乙醇(4毫升)溶解，过滤，滤液在室温下放置三天，滤出沉淀物并用丙酮洗涤后经真空干燥得到额外的化合物3盐酸盐。该化合物再用水重结晶，其纯度可达98 99%。化合物3的制备过程中通过LC-MS光谱方法监测上述反应并确认最终产物的分析方法。该方法的特征是，β_环糊精衍生物在LC-ESIMS光谱中易出现较强的P =[Mr+MaXz]/z多离子 峰，其中，p为出现的离子峰，Mr则是被测化合物的分子量，Ma为H或Na被孚离子的原子量，z是电荷数量。本方法对β_环糊精衍生物制备过程中监测及确认最终产物的非常简便、快速的分析方法。
权利要求
1.ー种能形成阳离子的I- (4-甲基苯こ醇)取代的6-胺基-β-环糊精衍生物及其盐酸盐的制备方法。
2.本方法是以β_环糊精为始料，通过6位碘(溴)代、胺基取代反应等三个步骤，制备6-[I- (4-甲基苯こ醇)]- 胺基-6-去氧-β环糊精即per-6-[l-(4-methylphenyl)ethanol]-amino-6-deoxy - β -cyclodextrin,最终产物的产率 65 85%。
全文摘要
本发明提供一种能形成阳离子的1-(4-甲基苯乙醇)取代的6-胺基-β-环糊精衍生物的制备方法。本方法是以β-环糊精为始料，通过6位碘(溴)代、胺基取代反应等三个步骤，制备6-[1-(4-甲基苯乙醇)]-胺基-6-去氧-β-环糊精即per-6-[1-(4-methylphenyl)ethanol]-amino-6-deoxy-β-cyclodextrin以及其盐酸盐。该方法的最终产物产率可达65～85%。同时提供利用LC-ESIMS光谱方法监测上述反应并确认最终产物的分析方法。
文档编号A61K47/48GK102816262SQ20121029395
公开日2012年12月12日 申请日期2012年8月17日 优先权日2012年8月17日
发明者邓京振 申请人:上海瑞创医药科技有限公司