一种化合物在制备抗日本血吸虫病的药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种结构式（I）化合物在制备抗日本血吸虫病的药物中的应用。本发明通过对日本血吸虫脂肪酸合成途径的深入分析，认为参与该途径的3-氧化酰基-酰基载体蛋白还原酶（3-Oxoacyl-ACP?Reductase，OAR）是一个关键的限速酶，依此靶点筛选化合物并体外杀虫活性测试，随后分析选定的具有杀虫活性化合物对靶标蛋白OAR活性的抑制，最后评估活性化合物对宿主细胞的毒性，经实验证实，本发明结构式（I）化合物具有显著的杀虫活性，具备成为抗日本血吸虫病先导化合物的潜力，为治疗日本血吸虫病提供了一种新的途径和手段。
【专利说明】一种化合物在制备抗日本血吸虫病的药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域，涉及一种化合物的医药用途，尤其涉及一种化合物在制备抗日本血吸虫病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002]血吸虫病是仅次于疟疾的一种重要的长期被忽视的热带寄生虫疾病。据估计，全球共有76个国家或地区约7.79亿人受到血吸虫病的威胁，其中已感染血吸虫病的人数已经超过了 2 亿[Steinmann P, Keiser J, Bos R, Tanner M, UtzingerJ (2006)Schistosomiasis and water resources development: systematic review,meta-analysis, and estimates of people at risk.Lancet Infect Dis 6:411-425.；Lammie PJ，Fenwick A, Utzinger J (2006)A blueprint for success:1ntegration ofneglected tropical disease control programmes.Trends Parasitol 22:313-321.]。危害人类健康的血吸虫病原主要有3种，分别为日本血吸虫(S.japonicum)、曼氏血吸虫(S.mansoni)和埃及血吸虫(S.haematobium) □中国流行的是日本血吸虫。尽管在中国已有超过50年的血吸虫防治史，但血吸虫病仍然是重要的公共卫生问题之一 [Utzinger J，Zhou XN, Chen MG，Bergquist R(2005)Conquering schistosomiasis in China:the longmarch.Acta Trop 96:69-96.]。
[0003]化学药物仍然是目前治疗血吸虫病的主要方法。自上世纪20年代中期Kikuth等人开始对治疗血吸虫病的药物进行系统研究以来，先后有数十种具有杀虫活性的化疗药物出现。但是由于种种原因，真正进行商品化生产的只有吡喹酮(Praziquantel，PZQ),没药(Metrifonate)，奥沙尼喹(Oxamniquine，Oxa) 3种。仅有的商品化药物中，奥沙尼喹因为原料获得困难所以价格比较昂贵。而且，奥沙尼喹只对曼氏血吸虫有效，且作用虫期和吡喹酮相似， 因此逐渐淡出市场[Utzinger J，Keiser J，Shuhua X，TannerM， Singer BH(2003)Combination chemotherapy of schistosomiasis in laboratorystudies and clinical trials.Antimicrob Agents Chemother 47:1487-1495.]。 没药虽然已经成为埃及市场上治疗血吸虫病的商品化药物，但是其疗效不断遭到质疑[Botros S，William S，Ebeid F，Cioli D，Katz N，et al.(2004)Lack of evidence foran antischistosomal activity of myrrh in experimental animals.Am J Trop MedHyg 71:206-210.；Barakat R，Elmorshedy H，Fenwick A (2005)Efficacy of myrrh inthe treatment of human Schistosomiasis manson1.Am J Trop Med Hyg73:365-367.]。吡喹酮因其疗效高、成本低、口服方便、副作用小、适用对象广泛等特点日益成为治疗血吸虫病的首选药物[Chen MG (2005)Use of praziquantel for clinical treatmentand morbidity control of schistosomiasis japonica in China:a review of 30years’ experience.Acta Trop96:168-176.]。但是，吡喹酮作为抗血吸虫药物已经使用了近40年，长期的单一用药难免会诱导抗药性虫体的出现。实际上，人们已经发现了对批喹酮敏感性降低的曼氏血吸虫和埃及血吸虫[Melman SD, Steinauer ML, CunninghamC， Kubatko LS, Mwangi IN， et al.(2009)Reduced susceptibility to praziquantelamong naturally occurring Kenyan isolates of Schistosoma manson1.PLoS NeglTrop Dis3:e504.;Alonso D,Munoz J,Gascon J,Valls ME,Corachan M(2006)Failure ofstandard treatment with praziquantel in two returned travelers with Schistosomahaematobium infection.Am J Trop Med Hyg74:342-344.]，虽然目前还没有报道对吡喹酮敏感性降低的日本血吸虫出现，但是吡喹酮对不同地域来源的日本血吸虫菌株的作用效果也出现了不同[Wang W，Dai JR, Li HJ, Shen XH, Liang YS (2010) Is there reducedsusceptibility to praziquantel in Schistosoma japonicum?Evidence from China.Parasitologyl37:1905-1912.]。
[0004]蒿甲醚(Artemether，AM)、青蒿琥酯(Artesunate，AS)等青蒿素衍生物(Artemisinin derivatives，ARTS)最初由我国科研人员发现具有杀虫活性，并于1996年被中国卫生部授权为血吸虫病的预防药物。这些药物在治疗曼氏血吸虫、日本血吸虫和埃及血吸虫方面都显现出很好的疗效，但是它们针对的主要是未成熟的童虫[Xiao SHj CattoBA(1989)In vitro and in vivo studies of the effect of artemether on Schistosomamanson1.Antimicrob Agents Chemother 33:1557-1562.;Xiao S，Tanner M，N’GoranEKj Utzinger J，Chollet J，et al.(2002)Recent investigations of artemether, a novelagent for the prevention of schistosomiasis japonica, mansoni and haematobia.Acta Trop82:175-181.]。更重要的是，青蒿素本身是非常有效的抗疟疾的药物，如果频繁的用于血吸虫病治疗，很可能诱导抗药性疟原虫的出现，给防治疟疾带来潜在威胁[KuntzAN, Davioud-Charvet E， Sayed AA, Califf LL, Dessolin J， et al.(2007)Thioredoxinglutathione reductase from schistosoma manson1:An essential parasite enzyme anda key drug target.Plos Medicine4:1071-1086.]。
[0005]近年来，基于血吸虫独特的抗宿主氧化机制发现的一种含金化合物金诺芬因其显著的体外杀虫效果日益引起重视，但其体内实验的结果却远未达到人们的期望值[，SongL， Li J， Xie S， Qian C， Wang J， et al.(2012)Thioredoxin Glutathione Reductase asa Novel Drug Target:Evidence from` Schistosomajaponicum.PLoS 0ne7:e31456.]。除此之外，金诺芬的价格非常昂贵，而且其对宿主细胞的毒性尚存异议[，Liu J，AkahoshiT，Namai R，Matsui T，Kondo H(2000)Effect of auranofin，an antirheumatic drug，onneutrophil apoptosis.1nflamm Res 49: 445-451.;Cox AGiBrown KKiArner ESiHamptonMB(2008)The thioredoxin reductase inhibitor auranofin triggers apoptosisthrough a Bax/Bak-dependent process that involves peroxiredoxin 3 oxidation.Biochem Pharmacol76:1097-1109.]，因此将金诺芬开发成为新的抗虫药物的前景也不看好。
[0006]基于以上对国内外抗血吸虫药物的现状分析，我们认为开发新的抗血吸虫药物的工作十分紧迫。
[0007]结构式(I)化合物(在本发明中简称为0AR27)，系统命名为2_[2_ (4_氯_2_硝基苯)胺-1-己烯]_4，6- 二氟(2-[2- (4-chloro-2-nitrophenyl) diaz-l-enyl] _4，6-dif Iuorophenol)，分子式为C12H6Cl F2N3O3,分子量为313.6?a，其在辛醇/水分配系数LogP值为
4.4，氢键供体数为I个，氢键受体数为6个。目前尚无对其用途的报道。
【权利要求】
1.下述结构式(I)化合物在制备抗日本血吸虫病的药物中的应用
O'
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结构式(I)化合物具有抑制日本血吸虫OAR蛋白活性的功能。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗日本血吸虫药物含有药学上有效量的结构式(I)化合物以及药学上可接受的载体。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物被制成任何一种药学上可接受的剂型。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述任何一种药学上可接受的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口 服液、缓释制剂、控释制剂、纳米制剂、注射剂。
【文档编号】A61K31/655GK103622977SQ201210299103
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2012年8月21日 优先权日:2012年8月21日
【发明者】胡薇, 刘建, 王吉鹏, 王树奇, 杨忠, 徐斌, 鞠川 申请人:中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所