专利名称：一种兽用盐酸多西环素复方注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种兽用注射液，特别是涉及一种兽用盐酸多西环素复方制剂及其制备方法，属兽用药品领域。
背景技术：
盐酸多西环素(Doxycycline Hydrochloride),又名盐酸脱氧土霉素,为半合成光谱抗生素，是由土霉素改造其分子结构所得的一种四环素类抗生素，其脂溶性比四环素、土霉素明显增强，抗菌谱与四环素相同，但其体内和体外活性均较土霉素、四环素强，内服吸收迅速，生物利用度高，有效血液浓度维持时间长，对组织渗透力强，分布广泛，主要用于治疗畜禽由支原体、大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌等引起的感染，疗效独特。目前，市场上的长效盐酸多西环素注射液多为单方制剂，常与金属离子络合，对吸 收速率有一定的影响，因而降低了药物的速效性。中国专利2008年11月12日(公开号CN101301268A)公开的一种兽用盐酸多西环素注射液由主药、溶剂、络合剂和抗氧化剂组成，将主药盐酸多西环素与Mg2+离子络合，降低了盐酸多西环素的溶解度、毒性和组织刺激性，增强了其稳定性，同时，选用α-吡咯烷酮、丙二醇、二甲基乙酰胺作为溶剂，增加了注射液的稳定性，使得药物作用时间延长，达到了长效的目的，但难以实现药物的速效性。因此，研制一种同时具有抗菌速效性与长效性的复方制剂显得尤为必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种兽用盐酸多西环素复方注射液。同时，本发明还提供一种兽用盐酸多西环素复方注射液的制备方法。为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是一种兽用盐酸多西环素复方注射液，每IOOmL注射液主要由以下重量的组分组成盐酸多西环素5 10g，阿奇霉素3 5g，丙二醇20 30g，α -吡咯烷酮15 25g，无水乙醇8 10g, PVP K30 I 2g,氧化镁5 6g,甲醒合次硫酸氢钠O. 3 O. 5g,乙醇胺3. 2 3. 5g，余量为注射用水。一种兽用盐酸多西环素复方注射液的制备方法，每IOOmL注射液的制备步骤如下( I)准确称取各组分，取少量注射用水，加入甲醛合次硫酸氢纳，搅拌至溶解，再依次加入丙二醇和α -吡咯烷酮，搅拌均匀后，加入PVP Κ30搅拌至溶解；(2)将步骤(I)制得的溶液加热至40°c，并保持温度在40°C 45°C，加入盐酸多西环素搅拌均匀，缓慢加入氧化镁，边加边搅拌至加完为止，搅拌lOmin，再加入乙醇胺调节溶液的PH值，继续搅拌至溶质完全溶解；(3)在步骤(2)制得的溶液中加入无水乙醇，搅匀后加入阿奇霉素搅拌至溶解，将溶液放冷至室温，用注射用水定容至IOOmL,再用O. 22 O. 45 μ m的有机滤膜过滤,滤后充氮气，灌封，灭菌即得。
本发明的有益效果是阿奇霉素(Azithromycin)是一种大环内脂类抗生素，与红霉素在抗菌机理上具有共同性，均通过与细菌细胞中核糖体50S亚基结合，阻碍细菌转肽过程，抑制依赖于RNA的蛋白质的合成而达到抗菌作用。但由于结构的改变，阿奇霉素比红霉素具有更广泛的抗菌谱，能抑制多种革兰阳性球菌、支原体、衣原体及嗜肺军团菌等。阿奇霉素在体内的转运有其独特特点，在组织中的浓度明显高于血药浓度，主要由于药物通过中性粒细胞与吞噬细胞由局部组织主动移至感染部位，而储存药物的中性粒细胞受细菌刺激释放药物，从而起到抗菌的作用。对于急性中重度感染采用阿奇霉素注射疗法其临床效果更加确切和迅速。PVP K30是一种高分子分聚合物，药用合成新辅料之一，在注射剂中主要起长效缓释、助溶和稳定剂等作用。本发明将盐酸多西环素与阿奇霉素复方使用，同时，添加高分子聚合物PVP K30， 在增强盐酸多西环素长效抗菌作用的同时发挥阿奇霉素的速效抗菌性，实现了药物高效、速效、长效的治疗目的，且制备的注射液质量稳定，对畜禽由急性中重度感染引起的病症疗效确切、迅速。
具体实施例方式实施例I每IOOmL注射液中各组分重量如下盐酸多西环素10g，阿奇霉素5g，丙二醇20g，α -吡咯烷酮20g，无水乙醇10g，PVP K30 2g，氧化镁6g，甲醛合次硫酸氢钠O. 3g，乙醇胺3. 2g，余量为注射用水。制备步骤如下( I)取少量注射用水，加入甲醛合次硫酸氢纳，搅拌至溶解，再依次加入丙二醇和α -吡咯烷酮，搅拌均匀后，加入PVP Κ30搅拌至溶解；(2)将步骤(I)制得的溶液加热至40°C，并保持温度在40°C，加入盐酸多西环素搅拌均匀，缓慢加入氧化镁，边加边搅拌至加完为止,搅拌lOmin，再加入乙醇胺调节溶液的pH值,继续搅拌至溶质完全溶解；(3)在步骤(2)制得的溶液中加入无水乙醇，搅匀后加入阿奇霉素搅拌至溶解，将溶液放冷至室温，用注射用水定容至IOOmL,再用0. 22 μ m的有机滤膜过滤,滤后充氮气,灌封，灭菌即得。实施例2每IOOmL注射液中各组分重量如下盐酸多西环素5g，阿奇霉素3g，丙二醇25g，α -吡咯烷酮15g，无水乙醇8g，PVP K30 lg，氧化镁5g，甲醛合次硫酸氢钠0. 4g，乙醇胺3. 4g，余量为注射用水。制备步骤如下( I)取少量注射用水，加入甲醛合次硫酸氢纳，搅拌至溶解，再依次加入丙二醇和α -吡咯烷酮，搅拌均匀后，加入PVP Κ30搅拌至溶解；(2)将步骤(I)制得的溶液加热至40°C，并保持温度在45°C，加入盐酸多西环素搅拌均匀，缓慢加入氧化镁，边加边搅拌至加完为止,搅拌lOmin，再加入乙醇胺调节溶液的pH值,继续搅拌至溶质完全溶解；(3)在步骤(2)制得的溶液中加入无水乙醇，搅匀后加入阿奇霉素搅拌至溶解，将溶液放冷至室温，用注射用水定容至IOOmL,再用O. 45 μ m的有机滤膜过滤,滤后充氮气,灌封，灭菌即得。实施例3每IOOmL注射液中各组分重量如下盐酸多西环素7g，阿奇霉素4g，丙二醇30g，α -吡咯烷酮25g，无水乙醇9g，PVP K30 I. 5g，氧化镁5. 5g，甲醛合次硫酸氢钠O. 5g，乙醇胺3. 5g，余量为注射用水。制备步骤如下 ( I)取少量注射用水，加入甲醛合次硫酸氢纳，搅拌至溶解，再依次加入丙二醇和α -吡咯烷酮，搅拌均匀后，加入PVP Κ30搅拌至溶解；(2)将步骤(I)制得的溶液加热至40°C，并保持温度在45°C，加入盐酸多西环素搅拌均匀，缓慢加入氧化镁，边加边搅拌至加完为止,搅拌lOmin，再加入乙醇胺调节溶液的pH值,继续搅拌至溶质完全溶解；(3)在步骤(2)制得的溶液中加入无水乙醇，搅匀后加入阿奇霉素搅拌至溶解，将溶液放冷至室温，用注射用水定容至IOOmL,再用O. 45 μ m的有机滤膜过滤,滤后充氮气,灌封，灭菌即得。稳定性实验(60°C加速实验)实验材料实施例I、2、3制备的注射液。实验方法将注射液置于温度为60°C、相对湿度为75%的恒温恒湿箱中，第一次各取样品20支，每支10ml，进行外观性状的分析，并测定含量变化，以后每隔5天再各取样20支每支10ml，进行上述分析，取样共计3次。3次取样分析的结果见下表I。表I注射液稳定性实验结果
第I次第2次第3次 针口 , π 0 外观性状 _含量(％)含量(％) 含量(％)_实施例I 99.5 98.7 98,3 颜色无明显变化实施例2 99.7 98.9 98.5 顔色尤明显变化实施例3_995_992_98.9 颜色无明显变化由表I可知，在60°C加速实验中，由实施例1、2、3制备的注射液在实验10天后颜色无明显变化且含量维持较为稳定，说明本方法制备的注射液质量稳定。药效试验试验组I :实施例I制备的注射液，用量20mg/kg猪，采取肌内注射；试验组2 :实施例2制备的注射液，用量20mg/kg猪，采取肌内注射；试验组3 :实施例3制备的注射液，用量20mg/kg猪，采取肌内注射；对照组市售药，主药为盐酸多西环素，IOmL,盐酸多西环素为lg，用量20mg/kg猪，采取肌内注射。试验动物河南、江苏两个猪场的40头猪，临床诊断为支原体感染引发的肺炎，感染症状较明显，主要表现为咳嗽、流涕、食欲减退等。试验方法将感染肺炎的病猪随机分配于试验组和对照组进行注射治疗，观察疗效，结果见表2。
疗效判断标准治愈各种症状均消失，各项生理指标恢复正常，精神好，食欲佳；有效各种症状缓解，各项生理指标基本恢复正常，精神转好，开始进食；无效各种症状无明显好转，有的甚至病情加重、死亡。表2各处理组治疗效果统计
权利要求
1.一种兽用盐酸多西环素复方注射液，其特征在于，每IOOmL注射液主要由以下重量的组分组成盐酸多西环素5 10g，阿奇霉素3 5g，丙二醇20 30g，α -吡咯烷酮15 25g,无水乙醇8 10g, PVP K30 I 2g,氧化镁5 6g,甲醒合次硫酸氢钠O. 3 O. 5g,乙醇胺3. 2 3. 5g，余量为注射用水。
2.一种如权利要求I所述的兽用盐酸多西环素复方注射液的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤 (1)准确称取各组分，取少量注射用水，加入甲醛合次硫酸氢纳，搅拌至溶解，再依次加入丙二醇和α -吡咯烷酮，搅拌均匀后，加入PVP Κ30搅拌至溶解； (2)将步骤(I)制得的溶液加热至40°C，并保持温度在40°C 45°C，加入盐酸多西环素搅拌均匀，缓慢加入氧化镁，边加边搅拌至加完为止，搅拌lOmin，再加入乙醇胺调节溶液的pH值,继续搅拌至溶质完全溶解； (3)在步骤(2)制得的溶液中加入无水乙醇，搅匀后加入阿奇霉素搅拌至溶解，将溶液放冷至室温，用注射用水定容至IOOmL,再用O. 22 O. 45 μ m的有机滤膜过滤，滤后充氮气，灌封，灭菌即得。
全文摘要
本发明公开了一种兽用盐酸多西环素复方注射液及其制备方法，属兽用药品领域。其中，每100mL注射液主要由以下重量的组分组成盐酸多西环素5～10g，阿奇霉素3～5g，丙二醇20～30g，α-吡咯烷酮15～25g，无水乙醇8～10g，PVP K30 1～2g，氧化镁5～6g，甲醛合次硫酸氢钠0.3～0.5g，乙醇胺3.2～3.5g，余量为注射用水。本发明将盐酸多西环素与阿奇霉素复方使用，在实现盐酸多西环素长效抗菌作用的基础上充分发挥阿奇霉素的速效抗菌性，施药期间有效的维持机体内药物浓度，实现了药物高效、速效、长效的治疗目的，避免了兽医反复多次给药带来的诸多不便，制备的注射液质量稳定，对畜禽由急性中重度感染引起的病症疗效确切、迅速。
文档编号A61P31/04GK102846649SQ20121030503
公开日2013年1月2日 申请日期2012年8月24日 优先权日2012年8月24日
发明者吴红云, 董晓盈, 郭俊清, 吴宁鹏 申请人:郑州后羿制药有限公司