一种羧酰胺化合物l-苹果酸盐的结晶多晶型物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I所示化合物(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺L-苹果酸盐的两种晶型、其制备方法及其用于治疗过度增殖性疾病或恶性肿瘤的药物中的用途。本发明还涉及包含所述晶型作为活性成分的药用组合物。
【专利说明】一种羧酰胺化合物L-苹果酸盐的结晶多晶型物
【技术领域】
[0001]本发明属于药物领域，具体地，本发明涉及药学活性化合物(Z)-N-[2-( 二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺L-苹果酸盐的结晶多晶型物、其制备方法及其用于治疗过度增殖性疾病或恶性肿瘤的药物中的用途。本发明还涉及包含所述晶型作为活性成分的药用组合物。
【背景技术】
[0002]本发明涉及的药学活性化合物(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(l，2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺，参见:唐锋，等，W02008/067756，(2008)，对多种酪氨酸激酶具有显著的抑制活性，并且可以抑制多种人癌细胞株的增殖，可用于抗肿瘤药物的制备。
[0003]在有机化合物中，许多物质常具有相同的化学组成，在不同的热力学条件(温度、压力、PH等)下却能形成不同的晶体结构，我们把这一现象称做同质多晶现象。这些不同的晶型被称做“多晶型物”。物质不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出了不同的化学和物理特性，包括化学稳定性、表观溶解度、溶解速度、熔点等等，这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响原料药和制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。对于本发明而言，本领域存在着这样的需求:获得适于应用的理化性能优异的多晶型。
【发明内容】
[0004]本发明提供了式I所示(Z)-N-[2_( 二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(l，2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺L-苹果酸盐的结晶多晶型物。
`[0005]
【权利要求】
1.一种式I所示的(Z)-N-[2-( 二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1，2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺L-苹果酸盐结晶多晶型物:
2.—种如权利要求1所述的结晶多晶型物，其特征在于使用Ci1-Ka λ=1.5406A福射，在X-射线粉末衍射光谱图中的特征峰的2 Θ值为:3.04、6.18,9.34、17.60和26.32,2 Θ衍射角的误差为0.2。
3.根据权利要求2中所述的结晶多晶型物，其特征在于使用(^Καλ=1.5406Α辐射，其具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射光谱图。
4.一种制备权利要求2-3中任一项所述的结晶多晶型物的方法，其特征在于:(Z)-N-[2-( 二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺加至甲醇中，加热至回流，逐步加入L-苹果酸的甲醇溶液，冷却至室温，继续搅拌析晶4-12h。
5.—种如权利要求1所述的结晶多晶型物，其特征在于使用(:ιι_Καλ=1.540(Μ?射，在X-射线粉末衍射光谱图中的特征峰的2 Θ值为:11.62、12.58、22.40、23.50、24.12和25.64,2 Θ衍射角的误差为0.2。
6.根据权利要求5中所述的结晶多晶型物，其特征在于使用CU-K.0a=1.5406A辐射，其具有基本如图2所示的X-射线粉末衍射光谱图。
7.根据权利要求5中所述的结晶多晶型物，其特征在于红外吸收图谱在SOScnT1、I190cm \1368cm \1473cm \1516cm \1592cm \1625cm \1655cm \2488cm \2629cm \2883cm-1、2946cm-1、2980cm-1、3079cm-1、3268cm-1、3320cm-1 处有吸收峰。
8.根据权利要求5中所述的结晶多晶型物，其特征在于红外吸收图谱基本如图3所示。
9.根据权利要求5中所述的结晶多晶型物，其特征在于DSC吸热转变在170±2°C。
10.一种制备权利要求5-9中任一项中所述的结晶多晶型物的方法，其特征在于:(Z)-N-[2-( 二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺、L-苹果酸加入无水甲醇、乙酸乙酯的混合溶剂中，加热、回流、过滤、滤液冷却至室温，继续搅拌析晶4-24h。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的权利要求1-3、5-9中任一项所述的结晶多晶型物，和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
12.权利要求1-3、5-9中任一项所述的结晶多晶型物在制备治疗过度增殖性疾病或恶性肿瘤的药物中的用途。
【文档编号】A61P35/00GK103664738SQ201210336560
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月12日 优先权日:2012年9月12日
【发明者】金秋, 唐锋, 李薇 申请人:南京优科生物医药研究有限公司, 南京优科制药有限公司