一种用于促进红细胞生成的组合物及其用途
【专利摘要】本发明提供了一种用于促进红细胞生成的组合物及其用途。本发明的组合物含有两种以上的作为活性成分的类黄酮化合物；其中所述的类黄酮化合物由下式I所示：式I，其中，R1为羟基或R2为H或羟基；并且在制备所述的组合物时，所述的类黄酮化合物是以纯化的形式使用的。本发明的组合物对增强HRE的转录活性、从而促进红细胞生成、以及预防和治疗贫血和/或缺氧症具有良好的协同效果，显著地降低了各组分的用量，价格低廉且毒副作用小。
【专利说明】一种用于促进红细胞生成的组合物及其用途
【技术领域】
[0001]本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种用于促进红细胞生成、以及预防和治疗贫血和/或缺氧症的药物组合物或膳食补充用组合物及其用途。
【背景技术】
[0002]红细胞主要在人体的骨髓(bone marrow)(特别是红骨髓)内生成，骨髓中的干细胞先分化为红细胞原祖细胞，在促红细胞生成素(erythropoietin,也称为红细胞生成素)的作用下形成成熟的红细胞。人体中的促红细胞生成素是由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物质。
[0003]贫血是指人体外周血中红细胞容积的减少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状。贫血包括化疗诱导性贫血(CIA)和肾性贫血等。其中，在化疗诱导性贫血中，化疗药物在杀灭大量癌细胞的同时，也杀伤了正常组织细胞而引起不同程度的骨髓抑制作用，因此化疗药物是通过抑制骨髓造血细胞而引起贫血。超过60%的癌症病人接受化疗后都患有贫血，严重地降低了病人的机体功能和生活质量。大多数化疗药物会引起胃部不适，造成病人呕吐和恶心，严重影响食欲并导致病人体重减轻，原因之一就是化疗诱导性贫血(CIA)。肾性贫血是指各种因素造成肾脏促红细胞生成素产生不足或尿毒症血浆中一些毒素物质干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血，是慢性肾功能不全发展到终末期常见的并发症。病人体内红细胞生成减少、红细胞寿命缩短以及红细胞丢失增加，影响病人的血液代谢循环。通常治疗化疗诱导性贫血和肾性贫血的方法为输血和透析，但是输血可能会带来严重的临床或亚临床副作用，病人在接受治疗的过程中也会遭受极大的痛苦。
[0004]缺氧(hypoxia，或称为缺氧症)是指因组织的氧气供应不足或用氧障碍，而导致组织的代谢、功能和形态结构发生异常变化的病理过程。缺氧症一般表现为:头晕、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力；或者产生恶心、呕吐、心慌、气短、呼吸急促、心跳快速无力。红细胞是脊椎动物体内通过血液运送氧气的最主要的媒介，因此增加机体内红细胞的量可以有效改善缺氧状态(参见参考文献:“促红素治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效分析，郭志梅等，临床军医杂志，2008，5”及“ΕΡ0对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤NSE表达的影响，刘青，曾志等，暨南大学学报:自然科学与医学版，2011，6”)。
[0005]当前临床治疗化疗诱导性贫血和肾性贫血以及缺氧症最有效的药物为红细胞生成刺激物(ESAs)，主要为人工重组促红细胞生成素(recombinant ΕΡ0, rHuEPO),促红细胞生成素(EPO)是哺乳动物调节红细胞生成的主要调控因子，主要由肾脏和肝脏产生，在缺氧状态下如果无法提升血液中的EPO含量将会导致贫血的发生。EPO的合成表达主要受缺氧诱导因子(HIF)的调控，HIF对于红细胞生成、血管再生、细胞代谢等多种过程都具有调节作用。在缺氧环境下，HIF选择性地结合到EPO基因的低氧响应元件(HRE)上，进而引发EPO基因的转录表达。有关可参见参考文献:“Flavonoids from radixastragali inducethe expression of erythropoietin in cultured cells:asignaling mediated via theaccumulation of hypoxia-1nducible factor-1 a , Ken Y.Z.Zheng et al，Journal ofAgricultural and Food Chemistry，2011，59， 1697-1704”。
[0006]ESAs治疗化疗诱导性贫血和肾性贫血主要通过皮下注射EPO来增加病人的红细胞水平，可以有效减少病人的输血次数。许多临床试验表明皮下注射剂量为5000IU/天的人工重组促红细胞生成素可以有效的增加红细胞水平并减少病人的输血次数。目前市面上有多种基于EPO的药物,美国Amgen公司(位于美国加州Thousand Oaks市)拥有多项关于EPO的专利,其产品之一Epogen * (epoetin alfa)是目前被最广泛使用的EPO药物。但是EPO的应用面临着费用高昂以及严重副作用的问题，如心脏疾病、血块形成、高血压、过敏反应等。美国食品药品监督管理局(FDA)多次发布关于控制ESAs剂量使用的报告来提高EASs使用的安全性。因此开发一种价格低廉、毒副作用小的药物，对于减轻癌症病人和肾病病人的痛苦具有非常重要的意义。
[0007]中药应用在贫血治疗上有悠久的历史，作为纯天然植物药物，中药补血配方通常无毒副作用，可以长期服用。在用于贫血治疗的中药补血配方，经常使用黄芪作为主要成分进行配制。黄芪的药用迄今已有2000多年的历史，具有补气生血的功效。黄芪含皂甙、蔗糖、多糖、多种氨基酸、叶酸及硒、锌、铜等多种微量元素，具有许多生物学和医学功效，如保肝、生血、抗氧化、抗高血压、增强免疫等。但是由于中药的成分复杂，通常有几十种甚至上百种的化合物组成，难以对其进行药理学研究和优化。中药的药材质量控制也是尤其重要，产地、气候、年份等因素都能影响中药材的质量，从而影响药物的有效性和稳定性。尽管在国内市面上有许多治疗贫血的中药药品，但是其治疗效果也是良莠不齐，因此对中药进行优化，解决质量控制等难题对于中药的开发和推广具有重要的意义。
[0008]最近的研究表明，黄芪中的类黄酮成分能够有效刺激肾细胞中促红细胞生成素的表达，从而提高血液中的红细胞水平来改善和治疗贫血。其中主要的四种具有促进促红细胞生成素表达的类黄酮化合物为刺芒柄花素、芒柄花苷、毛蕊异黄酮和毛蕊异黄酮苷。最近的研究表明，几种从黄芪中分离的类黄酮化合物在单独使用时可以增强细胞低氧反应元件(HRE)的转录活性，从而促进促红细胞生成素的表达来提高血液中的红细胞水平(参见参考文献:“Flavonoids from radixastragali induce the expression oferythropoietin in cultured cells:asignaling mediated via the accumulation ofhypoxia-1nducible factor-1 a , Ken Y.Z.Zheng et al，Journal of Agricultural andFood Chemistry, 2011，59，1697-1704”)。但是目前的各类黄酮化合物在单独使用时存在药效有限且使用剂量较大的缺陷。
【发明内容】
[0009]为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种用于促进红细胞生成的组合物及其用途。
[0010]具体而言，本发明提供:
[0011](1) 一种用于促进红细胞生成的组合物，其含有两种以上的作为活性成分的类黄酮化合物；其中所述的类黄酮化合物由下式I所示:
[0012]
【权利要求】
1.一种用于促进红细胞生成的组合物，其含有两种以上的作为活性成分的类黄酮化合物；其中所述的类黄酮化合物由下式I所示: 式I，
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述的组合物包含毛蕊异黄酮以及选自刺芒柄花素、芒柄花苷和毛蕊异黄酮苷中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述的组合物包含毛蕊异黄酮和毛蕊异黄酮苷。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述的毛蕊异黄酮和毛蕊异黄酮苷的摩尔比为(0.016-2): (0.016-2)。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述的毛蕊异黄酮和毛蕊异黄酮苷的摩尔比为 1:1。
6.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述的组合物包含毛蕊异黄酮和芒柄花苷。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述的毛蕊异黄酮和芒柄花苷的摩尔比为(0.016-2): (0.016-2)。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述的毛蕊异黄酮和芒柄花苷的摩尔比为1:1。
9.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述的组合物包含毛蕊异黄酮、刺芒柄花素和芒柄花苷。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述的毛蕊异黄酮、刺芒柄花素和芒柄花苷的摩尔比为(4-6): (0.5-1.5): (20-30)。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中，所述的毛蕊异黄酮、刺芒柄花素和芒柄花苷的摩尔比为5:1:25。
12.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述的组合物包含毛蕊异黄酮、刺芒柄花素、芒柄花苷和毛蕊异黄酮苷。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中，所述的毛蕊异黄酮、刺芒柄花素、芒柄花苷和毛蕊异黄酮苷的摩尔比为(4-6): (0.5-1.5): (0.5-1.5): (0.5-1.5)。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述的毛蕊异黄酮、刺芒柄花素、芒柄花苷和毛蕊异黄酮苷的摩尔比为5:1:1:1。
15.根据权利要求1-14中任意一项所述的组合物，其中，所述的组合物为药物组合物或膳食补充用组合物，并包含药用辅料。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述的组合物的剂型为口服液。
17.根据权利要求1-16中任意一项所述的组合物在制备用于促进红细胞生成的药物或膳食补充剂中的用途。
18.根据权利要 求17所述的用途，其中，所述的药物或膳食补充剂用于预防和/或治疗缺氧症和/或贫血。
【文档编号】A61K31/7048GK103690523SQ201210369803
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2012年9月27日 优先权日:2012年9月27日
【发明者】余辉, 李贻昆, 张莉, 郑玉忠, 丁显廷, 詹华强, 何志明 申请人:香港科技大学, 加利福尼亚大学董事会