治疗慢性心衰的药物制剂及其制备方法

治疗慢性心衰的药物制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明属中药制剂领域，涉及治疗慢性心衰的中药颗粒剂及其制备方法。本发明以鹿角胶、淫羊藿、女贞子、补骨脂、山茱萸和陈皮为主要原料药经微波干燥或真空干燥得干浸膏后采用干法制粒或湿法制粒制得复方鹿角颗粒剂。本发明采用真空干燥或微波干燥法制得的浸膏粉利于制粒，辅料加入量少，日服用量少，能提高病人依从性，尤其是在减少辅料用量的同时，能明显提高所述颗粒制剂的防潮性能，制得的颗粒成品率不低于90%。制得的颗粒剂具有调补阴阳、温肾强心的功能，特别适用于中医辨证属肾虚的慢性心力衰竭。本发明的制备方法工艺简便、生产效率高、成本低、利于连续化和自动化生产。
【专利说明】治疗慢性心衰的药物制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属中药制剂领域，涉及治疗慢性心衰的中药药物，具体涉及一种用于治疗慢性心衰的中药颗粒剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]慢性心衰是心功能异常导致心泵血量长期不能满足组织代谢需要的病理生理状态，为各种心血管疾病发展至严重阶段的临床综合征。慢性心衰已成为临床常见病、多发病，其严重危害患者健康，据统计报道，患者的5年存活率与恶性肿瘤相仿。目前，临床治疗中多采用单独或联合使用血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮抑制剂、利尿药等西药进行治疗，虽取得一定疗效，但副作用较多，且心衰病程长，易复发，单纯的西药治疗对一些顽固性心衰难以从根本上纠正，故效果并不理想。由于中医治病中的强调辨证施治、标本同治等的特点，当前中药在心力衰竭治疗中的作用已经得到了广泛的认可。
[0003]现有技术中来源于临床验方的复方鹿角颗粒(又名鹿角方、心盛制剂)组方，其根据祖国医学“水火既济、心肾相关”的理论，以及“久病归肾”、“治心之所以治肾，而治肾正所以治心”的学术思想，用补肾强心法治疗充血性心力衰竭，经临床应用十余年，其治疗慢性心衰疗效较确切。研究显示，该复方鹿角颗粒治疗慢性心衰的作用机制涉及了不同系统，与其调节氧化/亚硝化应激、ET-1/N0稳态，调节BNP/肾素一血管紧张素一醛固酮系统，进而影响心肌肌浆网钙处理相关蛋白和胶原蛋白的表达，从而达到改善心功能和抑制心肌纤维化的进程有关。
[0004]专利ZL 200510024018.6公开了鹿角方(心盛制剂)颗粒剂的制备方法，其中浸膏粉是采用喷雾干燥方法制得；但本申请发明人在后续生产中发现，喷雾干燥得到的浸膏粉在制粒时极易吸潮，且对制粒时的环境要求苛刻，导致成型工艺操作较困难，制成的颗粒在干燥时易塌床，成品引湿性 较强，影响到制剂的质量，必须通过加入大量的辅料才能解决上述问题，但因此加大了服用剂量。

【发明内容】

[0005]本发明的目的是克服现有技术的缺陷和不足，提供一种治疗慢性心衰的药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种制备复方鹿角颗粒的方法。本发明对现有技术制备方法中存在的问题进行改进，提供一种活性成分含量高，制剂工艺简便，生产可控性好，重复性好的复方鹿角颗粒的制备方法。
[0006]本发明所述的复方鹿角颗粒制剂以鹿角胶、淫羊藿、女贞子、补骨脂、山茱萸和陈皮为主要原料药，其中各主要原料药的重量份组成为，
[0007]鹿角胶2~4份、淫羊藿25~35份、女贞子25~35份、补骨脂15~25份、山茱萸10~20份和陈皮10-20份，余为辅料；
[0008]本发明中，优选各主要原料药的重量份为:鹿角胶3份，淫羊藿30份，女贞子30份，补骨脂20份，山茱萸15份和陈皮15份，余为辅料。[0009]本发明针对在制备复方鹿角颗粒的后续成型工艺中所存在的下述问题，如:提取液在喷雾干燥过程中黏壁现象较严重，物料损耗大，须事先加入一定量的辅料才可顺利进行喷雾干燥，但得到的浸膏粉在放置过程中极易吸潮，且对后期制粒时的环境要求苛刻，导致成型工艺操作较困难，在大生产中制成的颗粒在干燥时易塌床，制成的颗粒引湿性较强，须通过加入较多的辅料进行解决上述问题，但导致了服用剂量的加大，等等；本发明通过反复实验，以浸膏粉的含水量、干燥时间、生产耗能、指标成分含量等因素为考察指标，将本发明上述组方提得的浸膏不加任何辅料在特定适宜的参数条件下直接进行微波真空干燥或真空带式干燥，经检测，结果表明，用所述两种干燥方法对浸膏进行干燥，因其加热均匀、干燥速度快，制得的浸膏粉含水量低，流动性好，不易吸潮且有效成分能得到最大程度保留，提高了浸膏粉的稳定性，便于保存，能满足后续制剂制粒工艺的要求。
[0010]具体的，本发明通过下述方法制备复方鹿角颗粒，其包括步骤:将处方量的淫羊藿、女贞子、补骨脂、山茱萸和陈皮药材经过提取，浓缩，离心，再浓缩后得到浸膏；浸膏经微波干燥或真空干燥得干浸膏，粉碎，与处方量的鹿角胶粉以及辅料混匀，采用干法制粒或湿法制粒，制得复方鹿角颗粒；
[0011]经检测，结果表明，本发明制得的复方鹿角颗粒中的强心有效成分淫羊藿苷转移率不低于62%，马钱苷转移率不低于52%。
[0012]更具体的，本发明的制备复方鹿角颗粒的方法，其特征在于，采用干法制粒或湿法制粒，其中，
[0013](I)干法制粒
[0014]按配方的重量份取鹿角胶，粉碎，过100目筛得鹿角胶粉，备用；取配方中其它重量份原料药加10倍量水煎煮提取2~3次，合并提取液，滤过，将滤液浓缩至相对密度1.02~1.04 (90°C)左右，放冷，离心，取上清液再浓缩至相对密度为1.1~1.2 (90°C)左右的浸膏，经真空微波干燥法或真·空干燥法制得浸膏粉；将鹿角胶粉与浸膏粉混合得药粉后，加入辅料，按药粉80、5%，辅料5~20%的重量配比，混匀，干法制粒，制得复方鹿角颗粒；
[0015]所述的辅料选自糊精，或乳糖，或糊精和微粉硅胶的混合物，或乳糖和微粉硅胶的混合物，或者糊精、乳糖和微粉硅胶的混合物；
[0016]所述的辅料中，糊精0~20%，乳糖0~20%，微粉硅胶(Tl% ；
[0017]上述真空微波干燥法干燥浸膏中，在真空条件下，优选参数为将热的浸膏液(6(T90°C)放入微波真空干燥机内，干燥温度为50°C~55°C ;在此条件下，水分均匀迅速挥发，得到浸膏粉疏松易粉碎，得率高，含水量较低；本发明的实施例中，以使用W-1I型微波真空干燥机为例，当转动频率35,转速2rpm,浸膏装载量为IOkg左右,干燥时间约需65^80min ；
[0018]上述的真空干燥法干燥浸膏中，适宜的浸膏相对密度为1.2 (90°C)左右，在真空条件下，真空干燥温度为50°C~70°C温度，干燥效果好，得到的浸膏粉疏松易粉碎，得率高，含水量较低，不易吸湿；若采用带式真空干燥，干燥时间更短，干燥效果更好；
[0019]或
[0020](2)湿法制粒
[0021]按配方的重量份取鹿角胶，粉碎，过100目筛得鹿角胶粉，备用；取配方中其它重量份原料药加10倍量水煎煮提取2~3次，合并提取液，滤过，将滤液浓缩至相对密度1.02~1.04 (90°C)左右，放冷，离心，取上清液再浓缩至相对密度为1.1~1.2 (90°C)左右的浸膏，经真空微波干燥法或真空干燥法得到浸膏粉；将所述的鹿角胶粉与浸膏粉按比例混匀得药粉后，以药粉:辅料=广2: I混匀，以60-75%乙醇为粘合剂，按常法制粒，制得复方鹿角颗粒；
[0022]上述制备方法中，加入的辅料为糊精、乳糖的任意一种或者两种。
[0023]本发明制得的复方鹿角颗粒，经检测，在色谱柱Kromasil C18 (4.6mmX250mm,5 μ m)、流动相为乙腈-水(30: 70 )、检测波长270nm、流速I.0mL/min、柱温25°C的HPLC条件下测定复方鹿角颗粒中淫羊藿苷含量；在色谱柱Diamonsil C18 (4.6mmX 200mm, 5 μ m)、流动相为乙腈-水(15: 85)、检测波长240nm、流速1.0ml/min、柱温25°C的HPLC条件下测定复方鹿角颗粒中马钱苷含量，分别计算转移率；结果显示，载药量最高可达95%，强心有效成分转移率高，其中有效成分淫羊藿苷转移率不低于62%，马钱苷的转移率不低于52%。
[0024]本发明制得的复方鹿角颗粒可用于各种原因引起的慢性心力衰竭，具有调补阴阳、温肾强心的功能，尤其适用于治疗中医辨证属肾虚的慢性心力衰竭；按中医辨证肾虚标准以及西医Framingham心力衰竭诊断标准,用本发明制得的复方鹿角颗粒与对入组病人进行临床研究，每组40例，以专利ZL 200510024018.6公开的“心盛制剂”为对照，结果表明:本发明的复方鹿角颗粒与现有技术的“心盛制剂”效果无明显差异，本发明制剂能显著改善CHF患者的NYHA心功能分级，服用本发明制剂后，能显著改善CHF患者的IVST、PWT、EF、CO、FS、LVMI (P < 0.05)，尤其是IVST、PWT、LVMI的降低，同时结合患者心胸比例的改善，说明本发明的复方鹿角颗粒能增强心肌收缩功能(改善心肌的生物学功能)，且日服用量少，能提高病人依从性。
[0025]本发明采用 真空干燥或微波干燥法制得的浸膏粉利于制粒，辅料加入量少，日服用量少，能提高病人依从性；本发明的制备方法工艺简便、生产效率高、成本低、利于连续化和自动化生产。尤其是本 发明的制粒方法在减少辅料用量的同时，能明显提高所述颗粒制剂的防潮性能，制得的颗粒成品率不低于90%。
[0026]本发明的主要原料药均可通过市售渠道获得。
【专利附图】

【附图说明】
[0027]图1为微波干燥药物辅料的吸湿曲线，其中，
[0028]曲线1:浸膏粉，曲线2:乳糖:浸膏粉(I: I)，曲线3:糊精:浸膏粉(I: I),
[0029]曲线4:硬脂酸镁:浸膏粉(I: I)，曲线5:可溶性淀粉:浸膏粉(I: I),
[0030]曲线6:乳糖:糊精:浸膏粉(1: 2: 3)，曲线7:乳糖:糊精:浸膏粉(1:4: 5)。
[0031]图2为真空干燥药物辅料的吸湿曲线，其中，
[0032]曲线1:浸膏粉，曲线2:乳糖:浸膏粉(I: I)，曲线3:糊精:浸膏粉(I: I),
[0033]曲线4:可溶性淀粉:浸膏粉(I: I)，曲线5:微粉硅胶:浸膏粉(I: I),
[0034]曲线6:乳糖:糊精:浸膏粉(1: 2: 3)，曲线7:乳糖:糊精:浸膏粉(1:4: 5)。
[0035]图3为本发明所述复方鹿角颗粒的HPLC指纹图谱。【具体实施方式】
[0036]下述实验例用于对本发明作进一步解释:
[0037]实验例I
[0038]1、不同干燥方法得到的浸膏粉粉体情况
[0039]中药浸膏粉具有粉体的特性，其粒径、流动性、密度、吸湿性、黏性等性质对制剂处方设计、工艺选择和成品的品质均有影响；其中吸湿性、堆密度和流动性对粉体的可压性、制粒效果、颗粒装量差异均有较大影响。
[0040]本发明在干燥浸膏时分别试用了真空微波干燥以及真空干燥方法，并与喷雾干燥方法进行了比较。
[0041]取配方中除鹿角胶外的其它原料加10倍量的水，提取2次，每次0.5小时；合并提取液，滤过，将滤液浓缩至相对密度1.02^1.04 (900C )，放冷，离心，取上清液浓缩至相对密度为1.1 (90°C)的浸膏，平均分成三等份；第一份浸膏采取真空微波干燥方法，第二份浸膏用真空干燥方法，第三份浸膏加入浸膏液1/16量的2%PVC经混匀后喷雾干燥，分别得到浸膏粉；对所得的三种浸膏粉的粉体特性和指标成分含量进行测定，结果如表1、表2所示。
[0042]表1三种干燥方法粉体特性比较
[0043]
【权利要求】
1.一种治疗慢性心衰的药物制剂，其特征在于，以鹿角胶、淫羊藿、女贞子、补骨脂、山茱萸和陈皮为主要原料药制成复方鹿角颗粒剂，其中各主要原料药的重量份组成为， 鹿角胶2~4份、淫羊藿25~35份、女贞子25~35份、补骨脂15~25份、山茱萸10~20份和陈皮10-20份，余为辅料。
2.根据权利要求1所述的复方鹿角颗粒，其特征在于，所述各主要原料药的重量份为:鹿角胶3份，淫羊藿30份，女贞子30份，补骨脂20份，山茱萸15份和陈皮15份，余为辅料。
3.一种制备权利要求1所述治疗慢性心衰的药物制剂的方法，其特征在于，采用干法制粒或湿法制粒制备复方鹿角颗粒剂，其中， (1)干法制粒 按配方重量份取鹿角胶，粉碎，过100目筛得鹿角胶粉，备用；取配方中其它重量份原料药加10倍量水煎煮提取2~3次，合并提取液，滤过，将滤液浓缩至相对密度1.02~1.0490°C，放冷，离心，取上清液再浓缩至相对密度为1.1-1.290°C的浸膏，经真空微波干燥法或真空干燥法制得浸膏粉；将鹿角胶粉与浸膏粉混合得药粉后，加入辅料，按药粉80^95%,辅料5~20%的重量配比，混匀，干法制粒，制得复方鹿角颗粒剂； 或 (2)湿法制粒 按配方重量份取鹿角胶，粉碎，过100目筛得鹿角胶粉，备用；取配方中其它重量份原料药加10倍量水煎煮提取2~3次，合并提取液，滤过，将滤液浓缩至相对密度1.02~1.0490°C，放冷，离心，取上清液再浓缩至相对密度为1.1-1.290°C的浸膏，经真空微波干燥法或真空干燥法得到浸膏粉；将所述的鹿角胶粉与浸膏粉按比例混匀得药粉后，以药粉:辅料为广2: I混匀，以60-75%乙醇为粘合剂，按常法制粒，制得复方鹿角颗粒剂。
4.按权利要求3所述的方法，其特征在于，所述干法制粒中，所述的辅料选自糊精，或乳糖，或糊精和微粉硅胶的混合物，或乳糖和微粉硅胶的混合物，或者糊精、乳糖和微粉硅胶的混合物。
5.按权利要求4所述的方法，其特征在于，所述干法制粒中，所述的辅料中，糊精为0~20%，乳糖为0~20%，微粉硅胶为0~1%。
6.按权利要求3所述的方法，其特征在于，所述干法制粒中，真空微波干燥法中的参数为将6(T90°C的浸膏液放入微波真空干燥机内，干燥温度为50°C~55°C ;用W-1I型微波真空干燥机，转动频率35，转速2rpm，浸膏装载量为10kg，干燥时间为65~80min ； 真空干燥法中，浸膏相对密度为1.290°C，真空干燥温度为50°C~70°C。
7.按权利要求3所述的方法，其特征在于，所述湿法制粒中，所述的辅料选自糊精、乳糖的任意一种或者两种。
8.按权利要求3所述的方法，其特征在于，所述制得的复方鹿角颗粒，其载药量最高为95%，有效成分淫羊藿苷转移率不低于62%，马钱苷的转移率不低于52%。
【文档编号】A61K36/752GK103705608SQ201210378633
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年10月7日 优先权日:2012年10月7日
【发明者】刘力, 徐德生, 胡婉英, 张建伟 申请人:上海中医药大学附属曙光医院