预防原发性肿瘤在手术切除后再转移的药用组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种可综合性地预防原发性肿瘤在手术切除后再转移的组合药物。该组合药物由五种类型的药物组成，即可提高机体内在的肿瘤免疫功能的药物、可抑制骨髓内循环肿瘤细胞活性的药物、可抑制血液中的循环肿瘤细胞粘附和着床到血管内膜的药物、可防止血液中的循环肿瘤细胞在血管内聚集的药物、可加强组织基质的结构的药物。以上每一类型的药物分别控制了肿瘤转移的不同位点。这五种类型药物的优化组合可有效地、安全地防止血中的肿瘤细胞在肿瘤手术后的再转移。
【专利说明】预防原发性肿瘤在手术切除后再转移的药用组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及用五种类型的药物进行优化组合，以便综合性地、安全地预防或辅助治疗哺乳动物患者在手术切除原发性肿瘤后肿瘤的再转移(或再复发)。
【背景技术】
[0002]现存技术的缺陷和本发明的有益效果:50多年来，其它重大疾病(心脏病等)的死亡率已经大幅度(>60%)下降了，但是癌症死亡率仅减少约5%，其中绝大多数死于肿瘤转移。因肿瘤转移造成的死亡是目前一项全球性的、有关国泰民安的、迫切需要解决的经济、社会、和科技问题。传统的主流“抗癌药”的研发走的是一条“癌症转移后再抗癌”的迟愚路线，收效甚微。目前“有效”的化疗药物并不能有效地控制癌症的转移，且毒副作用大，病人生活品质降低，家属负担剧增。更重要的是，“抗癌药”根本无法逆转肿瘤转移病人的死亡！把国内外肿瘤治疗的现状和现存缺陷简化一下就是:早期实体肿瘤可用外科手术切除，其成功率可达95%以上(不用“抗癌药”，除非不能手术！)。到肿瘤转移了外科手术又无法全身一一切除已转移的肿瘤块时，“抗癌药”也无效；而肿瘤病人在手术切除后的早期又没有可清除循环肿瘤细胞，和预防将来循环肿瘤细胞的粘附和侵袭的药物，无症状的“病人”只好听天由命，直至3-5年后肿瘤转移发生了。各种肿瘤在手术后3-5年内再转移的可能性是30-70%。用组合药物综合性地预防肿瘤手术后的再转移是一项被忽略的理论、技术和产品的全球性重大科技空白！
[0003]目前肿瘤的化疗药物可分为以下几类:1)DNA破损剂(DNA damaging agents)；2)微管蛋白祀向剂(Tubulin-targeted agents)如紫杉醇等；3)拓扑异构酶抑制剂(Topoisomerase inhi bitors)如喜树喊，ABT-888 ；4)抗代谢药(Antimetabolites/Nucleosides) ；5)单克隆抗体；6)表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂如Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂(Gleevec) ；7)法尼基转移酶抑制剂(Farnesyl transferase inhibitors ；FTI) ；8)蛋白酶小体抑制剂(proteasome inhibitor) ；9)血管内皮生长因子抑制剂；10)基质金属蛋白酶抑制剂(matrix metalloproteinase inhibitors ；MMP) ；11)环氧化酶 _2 (cyclooxygenase-2 ；C0X-2)抑制剂。12)激素类药(Hormonal agents)如 Tamoxifen ；这类药在离体试验中确实可以造成细胞(癌细胞和正常细胞)死亡。靶向类药(Targeteddrugs !Signaling agents)仅对少数特殊人种起作用，这些人种的肿瘤需充分表达这种革巴蛋白，这样药物才能起作用。这就局限了靶向类药的使用范围。靶向类药如新生血管抑制剂bevacizumab的治疗指数小，表明此类药也大有不足，包括对病人产生严重的骨髓抑制。细胞毒类药作用于迅速分裂和繁殖的癌细胞，但也作用于正常消化道上皮细胞、毛发细胞和白细胞。肿瘤细胞对细胞毒类药易产生药物耐受性。总之，“抗癌药”在研发和应用上成果甚微。
[0004]对1990-2004年的22次的临床试验的结果进行分析，Morgan等(Clin.0ncol.16:549-560 ；2004)发现目前的“抗癌药”仅能使肿瘤病人的5年存活率增加2.1%。同时，这些药物对黑色素瘤、子宫癌、前列腺癌、和肾癌无效。这些抗癌药令人失望的结果归咎于:药物本身的严重毒性，病人生活品质下降，自身免疫和康复的能力受到抗癌药的打击，和肿瘤细胞对药物的耐受性。Rustin等人(Lancet 2010 ；376:1155-1163)报道过，将卵巢癌病人在紫杉醇治疗后血清癌抗原CA125水平恢复到正常时，随机分成二组，早期化疗组和延迟化疗组。早期化疗组(265人)和延迟化疗组(264人)的存活期中值分别是25.7月和27.1月，二组存活期中值无显著差异。早期化疗组病人的存活期中值反而缩短二个月，提示药物对人的毒副作用。化疗药物不是预防肿瘤手术后转移的药物。
[0005]目前所用的抗癌药对休眠癌细胞无效，如Doxorubicin对注射到小鼠体内的休眠期长的鼠乳癌细胞无效。人的原发性肿瘤治疗多采取外科手术切除和、或放射治疗。术后残余的肿瘤细胞将成为休眠细胞(dormant cells)寄宿于骨髓和其他组织。根据美国疾病预防和控制中心(Center for Disease Control，CDC) 2011 年的报道(CDC Weekly 60(09)；269-272，2011)，在2007年，美国将有1，200万的人成为癌症治疗后的幸存者，这些人是癌症转移扩散的高风险人种。根据Lancet报道[1998 ；351(9114):1451-67]，乳癌患者在手术后3年内再复发的几率是40%。根据2万以上结肠癌患者的术后统计，2期结肠癌患者手术后3年内再复发率是74% (J.Clin.0ncol.25:4569-73 ;2007)。原发性肿瘤在手术切除后的3-5年内是癌症转移扩散的高风险期，其中形成的具有活性的循环肿瘤细胞可在血中通过粘附血管内膜(adhesion)、侵袭、外渗(extravasation)、形成肿瘤转移的微灶、直至肿瘤全面转移扩散。防止休眠肿瘤细胞的复活、抑制循环肿瘤细胞的粘附、侵袭、外渗、和形成肿瘤转移的微灶点是本发明的特色！肿瘤一旦转移扩散，无药可以逆转。这就像防止白蚁群对一豪宅的侵犯一样，有效的防治法是在白蚁高发区用诱饵诱杀白蚁于豪宅之外。一旦白蚁群侵入了豪宅的各个器官，那就到了防不胜防的晚期。原发性肿瘤的首选治疗方案是外科手术切除，不需要“抗癌药”;在需要药物预防手术后肿瘤的转移扩散时目前又没有这方面的药物。本发明旨在填补药物预防肿瘤手术后的再转移这一被忽略的全球性重大科技空白。
【发明内容】
[0006]本发明提供哺乳动物患者一种综合性的方法，以预防和控制、或治疗原发性肿瘤在手术切除后的再转移。该方法包括给予患者有效量的治疗或预防原发性肿瘤在手术切除后再转移的组合药物(代号HAMPT)，该组合药物由以下五种类型的药物组成:1)提高机体内在的肿瘤免疫功能的药物；2)可抑制骨髓内循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,循环肿瘤细胞)复活的药物；3)可抑制血液中的循环肿瘤细胞粘附和着床到血管内膜的药物；4)可防止血液中的循环肿瘤细胞在血管内聚集的药物；5)加强组织基质的结构从而防止循环肿瘤细胞对组织基质的浸润的药物。以上每一类型的药物分别控制了肿瘤转移的不同位点。
`[0007]详细描述
[0008]本发明通过给予哺乳动物患者以下组合药物，以预防和控制、或治疗原发性肿瘤在手术切除后再转移的风险。根据权利要求1所述的方法包括给予所述患者有效量的预防和控制、或治疗原发性肿瘤在手术切除后再转移的组合药物，该组合药物由以下五种类型的药物组成:1)提高机体内在的肿瘤免疫功能的药物；2)可抑制骨髓内循环肿瘤细胞复活的药物；3)可抑制血液中的循环肿瘤细胞粘附和着床到血管内膜的药物；4)可防止血液中的循环肿瘤细胞在血管内聚集的药物；5)加强组织基质的结构从而防止循环肿瘤细胞对组织基质的浸润的药物。
[0009]可用于本发明的提高机体内在肿瘤免疫功能的药物的实例包括但不限于下列药物及其盐和酯:人参阜苷(Ginsenosides) (Jia et al.Curr.Med.Chem.16:2475-84,2009 ;Curr.Med.Chem.16:2924-42,2009)。人参皂苷包括达玛烷型[人参二醇類和人参三醇類化合物:Ral、Ra2、Ra3、Rbl、Rb2、Rb3, notoginsenoside R4, RsI, Rs2, Rs3,Rs4, Rb I, Rb2, Re, Rd)]和齐墩果烧型(protopanaxatriol)化合物(Re、Rf、Rgl > Rg2、Rg3)，灵芝多糖(polysaccharides)、灵芝多糖式(polysaccharopeptides)、灵芝三職(triterpenoids)、灵芝酸(ganoderic acids)、灵芝内酯(ganolactone)、和云芝多糖(YunZhi polysaccharopeptide)。优选用于本发明的可提高机体内在肿瘤免疫功能的药物是人参皂苷。
[0010]可用于本发明的抑制骨髓内循环肿瘤细胞复活的药物的实例包括但不限于下列药物及其盐和酯:二磷酸盐、焦磷酸盐、和低于常用抗菌剂量的骨膜素(PeriOStat)、阿仑膦酸(Alendronate)、瑞生膦酸(Risedronate)、派米膦酸(Pamidronate)、克隆膦酸(Clodronate)、厄酿膦酸(Etidronate)和义邦膦酸(Ibandronate)及其盐和水合物。优选用于本发明的抑制骨髓内循环肿瘤细胞活性的药物是阿仑膦酸或骨膜素。
[0011]可用于本发明的抑制血液中的循环肿瘤细胞粘附和着床到血管内膜的药物的实例包括但不限于下列药物及其盐和酯:美她司酮、米非司酮、九里香生物碱包括月橘烯碱、土牛膝提取的留体化合物促脱皮留酮(ecdysteixme)，和斯诺普利及其盐和水合物。优选用于本发明的本类药物是美她司酮。
[0012]可用于本发明的抑制血液中的循环肿瘤细胞在血管内聚集的药物的实例包括但不限于下列非留体抗炎镇痛药及其盐和酯:阿司匹林、乙酰氨基酚、塞来昔布(celecoxib)和消炎痛(indomethacin)及其盐和水合物。优选用于本发明的本类药物是阿司匹林。
[0013]可用于本发明的加强组织基质结构从而防止血液中的循环肿瘤细胞对组织基质的浸润的药物为赖氨酸及其盐和水合物。
[0014]在本发明所描述的组合药物治疗方法中，以上五种类型的活性成分可组合成单一剂型给药，或者可从五种类型中优选一种活性成分作为独立剂型分开给药。当使用独立剂型分开给药的方案时，独立剂型可在同一时间(即同时)、或分别错开时间(即连续)给予以上药物。本药物组合包括所有此类医学上可接受的给药途径、剂型和剂量方案。虽然优选这5种类型的药物以每天一次的同时给药方案，但本发明还包括各种其它给药方案，如每天一次、二次或多次给予以上单一的组合剂型、或分开的独立剂型，以维持有效血药浓度。优选由以上五种类型的活性成分组合成的单一口服剂型。本发明另外的实施方案包括用一种或多种药学上可接受的载体的药用组合物。
[0015]在本文中，药物的“盐”系指药物的有机或无机碱与游离酸反应后的化合物。特别是用阳离子如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌和四甲铵形成的盐，以及用氨、胺(如乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、二乙醇胺、二乙胺、苯乙胺)形成的盐。
[0016]在本文中，药物的“治疗有效剂量”系指药物可对患者(动物或人)产生药理作用的相对安全剂量。药物的“预防有效量”系指药物可预防疾病发生的剂量。
[0017]本发明所描述的化合物可具有一个或多个手性中心，也可作为外消旋体、外消旋混合物以及作为各非对映体或对映体出现，所有此类异构形式及其混合物都包括在本发明范围之内。本发明所描述的化合物的晶型可作为多晶型存在，还可以与水或常用的有机溶剂形成溶剂合物。此类溶剂合物和水合物，以及无水组合物都包括在本发明范围之内。本发明所描述的化合物可含有烯烃双键(如月橘烯碱)。除非另有说明，否则包括E和Z几何异构体。
[0018]在与抗癌药组合用药或分开用药以达到辅助治疗癌症时，本发明的药物的剂量应根据多种因素选择，包括患者类型、种族、年龄、体重、性别和肿瘤发现和切除时的肿瘤分期；给药途径；患者的肾功能和肝功能；以及使用的具体化合物或其盐或酯。在此，抗癌药的定义包括破坏DNA的药、微管抑制剂、局部异构酶、抗代谢药、和激素药。
[0019]将两种以上不同的活性剂一起用于联合疗法，必须考虑药物各自的效力以及将它们组合一起达到的相互作用，从而确定可安全地预防、对抗或阻止肿瘤手术后再转移的治疗有效量或预防有效剂量。组合的有效量取决于多种因素，包括用于组合的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时长短、患者的特定疾病症状年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、具体剂量水平和给药频率、和排泄率。
[0020]为了预防和治疗疾病，本发明药物可以与药学上可接受的其它载体制作成经口月艮、局部、胃肠外、吸入、喷雾、经直肠或经阴道给予活性成分(单独或组合)的剂型。胃肠外用药包括皮下注射、静脉内注射、肌肉注射、脑池内注射或输注方法。
[0021]本发明的单一药物或组合药物可采用适合口服使用的形式，如片剂、含片、锭剂、水或油混悬液、可分散粉剂或粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、溶液、糖浆剂和酏剂。可根据药用组合物制备领域已知的任何方法制备成口服使用的组合物，为了得到精致可口的药用制剂，此类组合物通常包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的制剂。这些赋形剂可以是稀释剂，如乳糖、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或者可以包衣。包衣可以延迟药物在胃肠道中的分解，从而延长药物的作用时间。例如，可使用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0022]本领域技术人员应该理解，在不背离本发明的基本原理和范围的情况下，可对本方法进行各种变更、改变、修饰、取代、删除或添加。例如，由于任何适应症而用本发明化合物或组合物治疗的哺乳动物患者的反应不同，以上列出的特定剂量之外的有效剂量也可适用。同样，观察到的具体药理学反应可根据所选择的特定活性化合物是否存在药用载体，以及使用的制剂类型和给药方式而不同。这些变更或差异符合本发明的目的和实践。
[0023]以下几个实施例进一步阐明本发明，但是本发明不仅限于此:
[0024]【具体实施方式】1:
[0025]B16-F10鼠黑色素瘤细胞株倾向于在小鼠肺组织形成肿瘤细胞的转移。把B16-F10鼠黑色素瘤细胞株培养后，加入0.02% EDTA使其悬浮，以每mL含7xl04细胞的细胞液由小鼠尾静脉缓慢注射。在此注射前3天和注射以后每天给小鼠灌胃低和高剂量的组合药物。于细胞注射后第14天乙醚处死小鼠。取肺，10%福尔马林处理，切片检查，给药组的肺B16-F10细胞菌落数量明显少于不给药的对照组，而且细胞菌落的减少与组合药物的剂量的增加成正比。本实验表明组 合药物具有抑制B16-F10肿瘤细胞转移到肺的作用。
[0026]【具体实施方式】1:[0027]组合药物的片剂制备:将含有齐墩果烷型人参皂苷Rg3 (IOOmg)、骨膜素(IOmg)、美她司酮(2mg)、阿司匹林(25mg)、和赖氨酸(IOmg)等活性成分与微晶纤维素(IOOmg)JP改性玉米淀粉(IOOmg)混合、并制备成颗粒后过筛。过筛后的颗粒与改性玉米淀粉(IOOmg)和硬脂酸镁(Img)混合， 然后将混合物压制成片剂。
【权利要求】
1.一种可综合性地预防原发性肿瘤在手术切除后再转移的组合药物疗法，其特征在于这一组合药物由五种类型的、副作用很小的药物组成:提高机体内在的肿瘤免疫功能的药物、可抑制骨髓内循环肿瘤细胞活性的药物、可抑制血液中的循环肿瘤细胞粘附和着床到血管内膜的药物、可防止血液中的循环肿瘤细胞在血管内聚集的药物、可加强组织基质的结构从而防止循环肿瘤细胞对组织基质的浸润的药物。
2.根据权利要求1所述的组合药物，其中所述可提高机体内在肿瘤免疫功能的药物可选自达玛烷型(包括人参二醇類和人参三醇類)人参皂苷、齐墩果烷型人参皂苷、灵芝多糖、灵芝多糖甙、灵芝三萜、灵芝酸、灵芝内酯和云芝多糖中的一种。
3.根据权利要求1所述的组合药物，其中所述可抑制骨髓内循环肿瘤细胞活性的药物可选自二磷酸盐、焦磷酸盐、和低于常用抗菌剂量的骨膜素(Periostat)、阿仑膦酸(Alendronate)、瑞生膦酸(Risedronate)、派米膦酸(Pamidronate)、克隆膦酸(Clodronate)、厄酿膦酸(Etidronate)和义邦膦酸(Ibandronate)及其盐和水合物中的一种。
4.根据权利要求1所述的组合药物，其中所述可抑制血液中的循环肿瘤细胞粘附和着床到血管内膜的药物可选自美她司酮、米非司酮、从九里香提取的生物碱、从土牛膝提取的促脱皮留酮(Ecdysterone),和斯诺普利及其盐和水合物中的一种。
5.根据权利要求1所述的组合药物，其中所述可抑制血液中的循环肿瘤细胞在血管内聚集的药物可选自非留体抗炎镇痛药，包括阿司匹林、乙酰氨基酚、塞来考昔(Celecoxib)和消炎痛(Indomethacin)及其盐和水合物中的一种。
6.根据权利要求1所述的组合药物，其中所述可加强组织基质结构的药物为赖氨酸及其盐和水合物。
7.根据权利要求1所述的组合药物可作为分开的剂型分别同时给药。
8.根据权利要求1所述的组合药物可作为组成单一剂型。
【文档编号】A61P35/04GK103705926SQ201210379714
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年10月8日 优先权日:2012年10月8日
【发明者】贾力 申请人:贾力