专利名称：解毒止泻缓释胶囊的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种解毒止泻缓释胶囊的制备方法，属于药品技术的领域。
背景技术：
现代医学根据对慢性溃瘍性结肠炎(uleerativecolitis, UC)病因病机的认识，主要采用抗炎、抗菌、抑制免疫反应等方法，常用的药物有氨基水杨酸类、皮质类固醇类、免疫抑制剂、抗感染药等。这些药物对治疗UC起到了积极的作用，但同时又存在复发率高，治 疗效果不理想以及毒副作用严重等问题。中医认为该病属于“肠僻”、“痢疾”、“泄泻”等病症范畴，临床多用白头翁汤、香连丸等复方加减治疗，因其随证加减的灵活用药特点，在临床中具有疗效好、复发率低、副作用小的优点，采用灌肠、口服、内服与灌肠合用等多种给药方式。直肠给药，起效快，能迅速缓解症状，疗效较好；口服给药，药物达到整体调节体质，而减轻结肠局部反应，防止复发的作用，而内服与灌肠合用则兼有两者的优势。但是不管中药复方还是神奇的苗药对于慢性结肠炎都有其固有的缺陷，即由于治疗UC的口服剂型多在上消化道吸收，而溃疡性结肠炎病灶散布于结肠各段，药物局部浓度较低，生物利用度低。而目前灌肠法给药的缺陷是药物分布于乙状结肠，分布不均匀，个体差异大，用药不便，患者顺应性较差，并增加了病人的痛苦和医务人员的负担，在一定程度上降低了中医药和苗药治疗UC的优势。因此开发治疗UC疗效确切、给药方便的新药有较好的市场应用前景。苗药解毒止泻片具有清热解毒，利湿止泻的作用。用于胃肠湿热所致的腹泻、腹胀、腹痛，急性肠炎见上述症状者。由对坐叶与辅料共制而成。现有生产解毒止泻片的方法一般是采用药品标准上记载的方法，即采用一般水提浓缩的方法，剂型除了普通片剂外，还有胶囊剂。上述提取方法比较简单，导致产品中含有大量的无效成分和杂质，且生物利用度较低，使得其临床疗效不够理想。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种解毒止泻缓释胶囊的制备方法。为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案实现—种解毒止泻缓释胶囊它由对坐叶与辅料制成。所述解毒止泻缓释胶囊的制备方法为①取对坐叶粉碎成最粗粉，用8-12倍量70-90%的乙醇提取1_3次，每次1_3小时，滤过，合并提取液，回收乙醇，浓缩成稠膏；药渣用8-12倍水煎煮1-3次，每次1-2小时，滤过，合并提取液，滤液浓缩成稠膏；合并上述稠膏，混匀，干燥，粉碎成粉，备用；②取①中部分粉末加入粉末重量10-30%的由柠檬酸Na2C03=5_15 5_15混合得到的泡腾崩解剂，用60-80%乙醇制成18-24目的微丸，即得速释微丸；③取①中剩余粉末加入粉末重量5-15%果胶、2-8%瓜尔豆胶混匀后，用20-40%乙醇制成18-24目的微丸，作为缓释微丸丸心；
④取③中的缓释微丸丸心用EudragitLlOO:Eudragit5100=0. 5-3:1-5的混合液置流化床中用切喷法包衣，取20-30目的包衣微丸平摊在托盘中，35-45°C老化10-15小时，得缓释微丸；⑤将②中的速释微丸与④中的缓释微丸混匀，装胶囊，即得。具体地说，所述解毒止泻缓释胶囊的制备方法为①取对坐叶粉碎成最粗粉，用10倍量80%的乙醇提取2次，每次2小时，滤过，合并提取液，回收乙醇，浓缩成相对密度为80°C时为I. 10-1. 15稠膏；药渣用10倍水煎煮2次，每次I. 5小时，滤过，合并提取液，滤液浓缩成相对密度为80°C时为I. 10-1. 15稠膏；合并上述稠膏，混匀，80°C干燥，粉碎过80目筛，备用；②取①中1/3重量份的粉末加入粉末重量20%的由柠檬酸Na2CO3=II 9混合得到的泡腾崩解剂，用70%乙醇制成18-24目的微丸，即得速释微丸；
③取①中剩余粉末加入粉末重量10%果胶、5%瓜尔豆胶混匀后，用30%乙醇制成18-24目的微丸，作为缓释微丸丸心；④取③中的缓释微丸丸心用EudragitLlOO:Eudragit5100=l:2的混合液置流化床中用切喷法包衣，取20-30目的包衣微丸平摊在托盘中，40°C老化12小时，得缓释微丸；⑤将②中的速释微丸与④中的缓释微丸混匀，装胶囊，即得。前述的解毒止泻缓释胶囊的制备方法中，所述步骤②、③中制备微丸的方法为将各原料混合，并用相应浓度的乙醇溶液制成软材，将螺旋桨的转速调至30r/min，软材经挤压机挤出，挤出物在重力作用下呈弯曲条状或经切割断裂成不规则长度的短枝，表面光滑，重复两遍，挤出物立即移至滚圆机，离心机转速为25r/min，挤出物在摩擦力、离心力作用下先断裂成长度与直径比为I. 0-1. 2的小段，然后调节离心机转速为40r/min，滚圆时间为20min，滚圆后将小丸放入35_45°C的烘箱中干燥ll_13h，干燥后的颗粒过筛取18-24目之间微丸，即得。前述的解毒止泻缓释胶囊的制备方法中，所述步骤④中包衣的参数为物料温度25-30°C，风量70-90m3/h，蠕动泵流速5. 0-9. Or/min，雾化压力O. 5-1. Obar ;包衣结束后升至40°C干燥IOmin后出料，筛分出20-30目的包衣微丸，即得。本发明所述解毒止泻缓释胶囊由对坐叶与辅料制备而成。对坐叶作为方中唯一的主药，具有清热解毒、调中、利湿、止泻的功效。现代研究证实，对坐叶含有齐墩果酸、熊果酸、槲皮素、木樨草素等成分，具有抗炎、抗病毒、抗溃疡、等药理作用。我们在研究中发现，由于对坐叶中的多数脂溶性成分均含有明显的药理作用，仅使用水煎煮法，对坐叶中脂溶性成分提取效果不明显。经过对比实验研究发现，采用先醇提后水提的提取方法，可以在保留原有提取成分的基础上增加脂溶性成分的溶出，提高药物疗效。此外，由于原剂型为普通片剂和胶囊剂，药物多数在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放，结肠部位药物浓度较低，生物利用度低。发明人经过大量的实验研究，采用制剂新技术设计制成一种剂型(微丸装入胶囊)、二步释放(胃-速释与结肠-靶向缓释)的解毒止泻结肠缓释胶囊，即选择一部分对坐叶制成速释的微丸，要求在胃中即开始释药，使药物吸收入血发挥整体调节作用；对另一部分对坐叶制成微丸后通过薄膜包衣，使具有综合时滞和PH依赖性的释药特点，在通过胃和小肠后到达结肠定位释药，发挥局部治疗作用，起到整体与局部相结合的目的，提高药物的生物利用度和治疗效果。
申请人进行了下列实验，可证明本发明具有有效的效果；实验例I :对坐叶提取工艺研究本发明制剂工艺对坐叶粉碎成最粗粉，用10倍量80%的乙醇提取2次，每次2小时，滤过，合并提取液，回收乙醇，浓缩成相对密度为80°C时为I. l(Tl. 15稠膏；药渣用10倍水煎煮2次，每次I. 5小时，滤过，合并提取液，滤液浓缩成相对密度为80°C时为I. l(Tl. 15稠膏；合并上述稠膏，混匀，即得。原制剂工艺对坐叶清洗后干燥，取10%粉碎成细粉，其余90%切片后加入处方量15-19倍水煎煮3次，第一次19倍水煎煮2小时，第二、三次15倍水煎煮I小时，滤过，合并提取液，浓缩成相对密度为80°C时为I. l(Tl. 20稠膏，加入上述细粉，混匀，即得。分别检测两种工艺中齐墩果酸、熊果酸与槲皮素的含量，结果如下表表I·
项目本发明制剂工艺原制剂工艺
齐墩果酸2. 15mg/g1.25mg/g
熊果酸6.21mg/g4.35mg/g
槲皮素O. 521mg/gO. 342mg/g以上实验结果表明，本发明制剂工艺提取物中齐墩果酸、熊果酸、槲皮素的含量更高，优于原制剂工艺。实验例2 :速释微丸、肠溶缓释微丸体外溶出度研究I、速释微丸体外溶出度研究量取O. lmol/L盐酸900ml置于溶出杯内，加温，使温度恒定在(37±0. 5) °C，调整转速至100r/min，使其稳定，精密称取本发明实施例I工艺步骤②中的速释微丸O. 6g，于5、10、15、20、30、45min各取样5ml以0.45 μ m微孔滤膜滤过，同时立即补充37°C同样的溶出介质5ml,自取样至滤过在30s内完成。测定滤液中齐墩果酸含量，计算不同时间的累积溶出百分率，结果为见下表表2
时间 5min IOmin 20min 30min 45min累计溶出百 38.75% 71.21% 87.17% 94.32% 96.71%
分率以上实验结果表明，本发明制剂工艺速释微丸在内累计释放率达到标准。2、肠溶缓释微丸体外溶出度研究量取O. lmol/L盐酸900ml置于溶出杯内，加温，使温度恒定在(37±0. 5)°C，调整转速至100r/min，使其稳定，精密称取本发明实施例I工艺步骤④中的缓释微丸0.6g，于10、30、60、90、12011^11各取样51111以0. 45 μ m微孔滤膜滤过，同时立即补充37°C同样的溶出介质5ml，自取样至滤过在30s内完成。取出微丸，用少量水洗涤后放入(37±0. 5) 0C 900ml磷酸盐缓冲液(pH=6. 8)中，控制转速为IOOr/min,于l、2、4、8、12h各取样5ml以O. 45 μ m微孔滤膜滤过，同时立即补充37°C同样的溶出介质5ml，自取样至滤过在30s内完成。测定滤液中齐墩果酸含量，计算不同时间的累积溶出百分率，结果见表3、表4。表3酸液中累计溶出百分率
权利要求
1.一种解毒止泻缓释胶囊的制备方法，其特征在于它由对坐叶与辅料按照下述方法制备而成 ①取对坐叶粉碎成最粗粉，用8-12倍量70-90%的乙醇提取1-3次，每次1_3小时，滤过，合并提取液，回收乙醇，浓缩成稠膏；药渣用8-12倍水煎煮1-3次，每次1-2小时，滤过，合并提取液，滤液浓缩成稠膏；合并上述稠膏，混匀，干燥，粉碎成粉，备用； ②取①中部分粉末加入粉末重量10-30%的由柠檬酸Na2C03=5-15 5_15混合得到的泡腾崩解剂，用60-80%乙醇制成18-24目的微丸，即得速释微丸； ③取①中剩余粉末加入粉末重量5-15%果胶、2-8%瓜尔豆胶混匀后，用20-40%乙醇制成18-24目的微丸，作为缓释微丸丸心； ④取③中的缓释微丸丸心用EudragitLlOO:Eudragit5100=0.5-3:1-5的混合液置流化床中用切喷法包衣，取20-30目的包衣微丸平摊在托盘中，35-45°C老化10-15小时，得缓释微丸； ⑤将②中的速释微丸与④中的缓释微丸混匀，装胶囊，即得。
2.如权利要求I所述解毒止泻缓释胶囊的制备方法，其特征在于它由对坐叶与辅料按照下述方法制备而成 ①取对坐叶粉碎成最粗粉，用10倍量80%的乙醇提取2次，每次2小时，滤过，合并提取液，回收乙醇，浓缩成相对密度为80°C时为I. 10-1. 15稠膏；药渣用10倍水煎煮2次，每次I. 5小时，滤过，合并提取液，滤液浓缩成相对密度为80°C时为I. 10-1. 15稠膏；合并上述稠膏，混匀，80°C干燥，粉碎过80目筛，备用； ②取①中1/3重量份的粉末加入粉末重量20%的由柠檬酸=Na2CO3=Il 9混合得到的泡腾崩解剂，用70%乙醇制成18-24目的微丸，即得速释微丸； ③取①中剩余粉末加入粉末重量10%果胶、5%瓜尔豆胶混匀后，用30%乙醇制成18-24目的微丸，作为缓释微丸丸心； ④取③中的缓释微丸丸心用EudragitLlOO:Eudragit5100=l:2的混合液置流化床中用切喷法包衣，取20-30目的包衣微丸平摊在托盘中，40°C老化12小时，得缓释微丸； ⑤将②中的速释微丸与④中的缓释微丸混匀，装胶囊，即得。
3.如权利要求I或2所述解毒止泻缓释胶囊的制备方法，其特征在于所述步骤②、③中制备微丸的方法为将各原料混合，并用相应浓度的乙醇溶液制成软材，将螺旋桨的转速调至30r/min，软材经挤压机挤出，挤出物在重力作用下呈弯曲条状或经切割断裂成不规则长度的短枝，表面光滑，重复两遍，挤出物立即移至滚圆机，离心机转速为25r/min，挤出物在摩擦力、离心力作用下先断裂成长度与直径比为I. 0-1. 2的小段，然后调节离心机转速为40r/min,滚圆时间为20min,滚圆后将小丸放入35_45°C的烘箱中干燥ll_13h,干燥后的颗粒过筛取18-24目之间微丸，即得。
4.如权利要求I或2所述解毒止泻缓释胶囊的制备方法，其特征在于所述步骤④中包衣的参数为物料温度25-30°C，风量70-90m3/h，蠕动泵流速5. 0-9. Or/min,雾化压力O.5-1. Obar ;包衣结束后升至40°C干燥IOmin后出料，筛分出20-30目的包衣微丸，即得。
全文摘要
本发明公开了一种解毒止泻缓释胶囊的制备方法，它由对坐叶与辅料制备而成；本发明根据对坐叶的性质，对提取工艺进行了优化，此外，针对原剂型生物利用度低的问题，将部分对坐叶制成速释的微丸，另一部分对坐叶制成缓释微丸，再将两种微丸填充制成胶囊，可使患者在溃结急慢性期同时服用，达到标本兼治的作用，能更有效地防治溃结复发。
文档编号A61K36/74GK102885915SQ20121040703
公开日2013年1月23日 申请日期2012年10月23日 优先权日2012年10月23日
发明者黄文荣, 马静, 李江 申请人:贵州百花医药股份有限公司