盐酸维拉佐酮v晶型的制备方法及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了高纯度5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐V晶型的制备方法及其应用，包括如下步骤：1)将5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺溶解于有机溶剂中，得到溶液；2)将步骤1)所得溶液升温至30-60℃；3)缓慢滴加稀盐酸；4)将步骤3)所得体系升温40℃-回流温度；5)将步骤4)所得体系保温反应0.5-12小时；6)过滤，得到V晶型湿品；7)将步骤6)所得湿品在一定温度下真空干燥至恒重，得到V晶型。采用本技术方案，简化了工序，克服了现有V晶型制备工艺过程的复杂，避免了混晶的发生，提供了一种能获得高晶型纯度、可稳定量产、高收率、易于工业化生产的直接制备方法。
【专利说明】盐酸维拉佐酮V晶型的制备方法及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺盐酸盐V型的制备方法及应用。
【背景技术】
[0002]5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺盐酸盐即盐酸维拉佐酮(Vilazodone Hydrochloride),是由Clinical Date公司开发的一种抗抑郁药，2011年I月21日经美国食品与药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗成年人的中重度抑郁症，商品名为Viibryd，其结构式如图6所示。
盐酸维拉佐酮是一种双重作用强效和选择性5羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂，也是第一个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药，与临床现有的抗抑郁药相比，具有起效快，无性功能障碍副作用等特点，因此对其制备工艺研究具有重要的实用价值。
[0003]专利TO2002/102794(国内同族ZL02812226.7)(文献 I)中介绍了 5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐的系列多晶型物，包括溶剂化物出种)、水合物(3种)、脱水物(4种)、二盐酸盐和无定形物等15种晶型，具体归纳如图7所示。
[0004]一般的，结晶形态的产物，拥有很多优点，如能降低药物的吸湿性；在压片过程中具有更好的流动性、操控性和压缩性；具有更好的热力学稳定性，也就是对抗热和湿度的稳定性；具有更好的对日 光(UV光)的耐受性；增加堆积密度；提高溶解度；提高多批次间生物利用度的恒定性。专利ZL02812226.7中所报道的盐酸维拉佐酮各种晶型，在溶解度和热力学稳定性等各理化性质方面有较大的差异，其中的溶剂化物因其所含有机溶剂通过常规方法很难除去，容易导致其在成药性研究过程中溶残超标，无法满足现代药物研究对溶剂残留的控制要求。无定型物因其晶型状态不稳定，容易在后期的制剂工艺中发生转晶现象，不利于工艺的稳定。水合物及脱水物则不存在溶残及稳定性方面的问题，但在成药性研究过程中仍需考虑其堆密度、溶解度等影响因素。
[0005]水合物中的5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺盐酸盐V晶型，在水中的溶解度为0.18mg/mL (详见文献2:Rik Lostritto, ONDQADivision I， DPAMSj Center for Drug Evaluation and Research, Application number:0225670rigls000, Chemistry Review (s) (Reference ID:2888631)，文献 3:Pei_I ChujNDA 22-567， Vilazodone 10，20，40mg Tablets PGxHealthj LLCj October 30， 2010 P7of 147 ( Reference ID:2859217))所得到的V晶型为白色固体物质，属重复确定且相对稳定的晶体形式，考虑到其在溶残、溶解度和稳定性等方面的优势，从而拥有了极大的成药可能性，因而是优势晶型物。
[0006]中国发明专利申请ZL02812226.7实施例16中关于V晶型溶解度的相关报道如下:
Alex Avdeef 等人，Pharm.Pharmacol.Commun.1998，4，165-178和 Alex Avdeef 等人，Pharmaceutical Research 2000，7，5-89，经由电位滴定法测量 I1、II1、IV、V 和 VIII 型的溶解度数据。
[0007]溶解度数据，以mg/ml表示
In 型|iii 型 |ιν 型|v 型 |νι 型|νιπ 函_
0708 |θ.03 |θ.12 |θ.33 |θ.18 |θ.23 |θ.10
中国发明专利申请ZL02812226.7及其水合物的分案申请CN200710180229都报道了
盐酸维拉佐酮V晶型的制备方法，包括由维拉佐酮在浓盐酸中直接制备、通过IV型转晶和
通过XIII型转晶等三种方法。相应的实施例摘录如下(ZL02812226.7说明书实施例7，第
24-25/40 页):
方法I
向Ig 5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺的32.6g四氢呋喃溶液中加入2.1g盐酸(37重量％)，搅拌后，对所沉淀的晶体进行抽吸过滤，在室温真空中干燥至恒重，得到5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐水合物V型。
[0008]方法 2
将2.25g 5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺盐酸盐IV型分散在10至(bis)20g水中，搅拌24至48小时后，过滤回收晶体，在室温真空中干燥至恒重，得到5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐水合物V型。
[0009]方法3
将10g5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐XIII型分散在IL水中，搅拌48小时后，过滤回收晶体，在室温真空中干燥至恒重，得到5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐水合物V型。
[0010][0008]上述三种V晶型制备方法中，方法I使用了维拉佐酮碱与浓盐酸在有机溶剂中直接成盐制备V型，方法2和3的共同点是通过盐酸维拉佐酮的其他晶型，经不同温度条件下真空干燥转晶而得，这非常容易导致混晶现象的发生，相比方法1，其V晶型制备工艺显复杂。
[0011]需要指出的，ZL02812226.7和CN200710180229中报道的V型制备方法，公开
不充分，隐藏了对晶型制备非常关键的结晶温度等条件，按照其实施例7方法，37重量％的浓盐酸条件下，很难制备得到盐酸维拉佐酮的V晶型物。
[0012]ZL02812226.7和CN200710180229中报道的方法I虽为直接制备，但其溶剂四氢呋喃用量非常大，维拉佐酮与溶剂四氢呋喃的比例超过1:30(重量/体积)，加之四氢呋喃的价格较高，这无疑将大大增加工艺成本，即使能回收利用，也会增加产品全制备工艺的能耗，这同时也会限制放大生产的批产量。总体而言，ZL02812226.7和CN200710180229中报道的三种方法都有其明显的缺点和局限性，即成本高、工艺复杂，并且容易导致混晶。
[0013]综上所述，因为美国上市药物采用盐酸维拉佐酮的IV型物，ZL02812226.7和CN200710180229中也报道了 IV型和V型可以在一定条件下互转制得，V型在成药性上具有的潜在优势，以及现知V型制备方法的诸多不足，从而使得研究一种低成本、易操作、适合工业化生产的盐酸维拉佐酮V型的直接制备方法具有独特的创造性，也必定能实现经济与社会效益双丰收。
[0014]有鉴于此，本发明人结合从事盐酸维拉佐酮及其衍生物的生产领域研究工作多年的经验，对上述【技术领域】的缺陷进行长期研究，本案由此产生。
【发明内容】
[0015]本发明的主要目的在于提供5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐V型的制备方法及应用，以克服现有的技术缺陷。
[0016]为了解决上述技术问题，本发明通过以下技术方案来实现:
5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐V型的制备方法及应用，包括如下步骤:
1)在一定温度下，将5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺溶解于有机溶剂中，得到溶液；其中溶解温度为5-45°C，有机溶剂体积(单位:毫升):5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(单位:克)为 15-50:1 ；
2)将步骤I)所得溶液升温至30-60°C ；
3)缓慢滴加稀盐酸，其中，稀盐酸质量浓度为2-5%，5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(单位:克):稀盐酸重量(单位:克)为1:1.8-4.5 ；
4)将步骤3)所得体系升温40°C-回流温度；
5)将步骤4)所得体系保温反应0.5-12小时；
6)过滤，得到V晶型湿品；
7)将步骤6)所得湿品在一定温度下真空干燥至恒重，得到V晶型。
[0017]进一步的，本发明的技术方案优选为:
步骤1)中，所述一定温度指室温，溶解温度优选为15-35°C;有机溶剂优选为四氢呋喃；有机溶剂体积(单位:毫升):5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(单位:克)的比例优选为20-30:1 ；
步骤2)中，升温区间优选为30-45°C ；
步骤3)中，稀盐酸质量浓度优选为2.5-4.0%，5-(4-(4-(5_氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(单位:克):稀盐酸重量(单位:克)的比例优选为 1:2.0-3.3 ；
步骤4)中，升温区间优选为45-55°C ；
步骤5)中，优选的保温反应时间为1.0-3.0小时；
步骤7)中，优选的，真空干燥温度优选为20-35°C，干燥时间优选为6-24小时。
[0018]其中，上述制备方法作为关键步骤，可用于制备维拉佐酮及其药学上可接受的盐。
[0019]其中，上述制备方法作为制造药物的关键步骤，该药物可用于治疗和预防抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、与精神作用物质有关的精神障碍、功能性障碍、进食障碍、肥胖、纤维肌痛、睡眠障碍、精神病样精神障碍、脑梗塞、紧张、高血压治疗中的副作用、脑部病症、慢性疼痛、肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前期综合征和不需要的广后泌乳等。
[0020]采用本技术方案，本发明取得以下有益技术效果:第一，可由一定比例的5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺与稀盐酸直接制备得到V型盐酸盐，简化了工序，大大克服了现有5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐V晶型制备工艺的高成本、高能耗、操作复杂等问题；第二，有效解决了产品容易混晶的问题，避免了混晶的发生；第三，工艺可稳定放大，易于工业化生产，产品晶型纯度高，具有显著的创造性和实际应用价值；第四，提供了一种能获得高晶型纯度的、可稳定量产的、高收率的、易于工业化生产的直接制备方法。
[0021]为了进一步解释本发明的技术方案，下面结合附图和实施例对本发明做进一步的详细描述。
【专利附图】
【附图说明】
[0022]图1:专利CN200710180229报道的V晶型X-射线衍射数据；
图2:专利CN200710180229报道的V晶型X-射线衍射图；
图3:实施例一所得产品的X-射线衍射图；
图4:实施例二所得产品的X-射线衍射图；
图5:实施例三所得产品的X-射线衍射图；
图 6:Vilazodone H ydrochloride 的结构式；
图7:5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐的15种晶型具体归纳；
图8:X-射线衍射检测关键参数。
【具体实施方式】
[0023]具体地说，本发明涉及以5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺为原料，在有机溶剂及一定温度条件下与含水盐酸直接成盐制备高纯度
5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐V晶型的方法及应用。
[0024]下面结合附图对本发明的实施进一步详细的描述。
[0025]实施例一(2Ol2O9Ol)
室温下，在三口瓶中加入四氢呋喃(124.0ml)，搅拌下加入5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(4.96g)，35-40°C搅拌至溶清后，缓慢滴加3.5%稀盐酸(11.52g)，滴毕，45-50°C搅拌I小时后，过滤，得到白色固体湿品，放入真空烘箱25-30°C减压干燥至恒重，得到干品(5.1Og, ,95.0%)，其X-射线衍射图见附图3。
[0026]实施例二(批号20120902 )
室温下，在三口瓶中加入四氢呋喃(4000.0ml)，搅拌下加入5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺159.72g)，35-40°C搅拌至溶清后，缓慢滴加3.5%稀盐酸(360.32g),滴毕，45-50°C搅拌5小时后，过滤，得到白色固体湿品，放入真空烘箱5-30°C减压干燥至恒重，得到干品(160.23g，92.65%)，其X-射线衍射图见附图4。
[0027]实施例三(2Ol2O9O3)室温下，在三口瓶中加入四氢呋喃(1900ml)，搅拌下加入5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(75.61g)，35-40°C搅拌至溶清后，缓慢滴加
3.5%稀盐酸(171.23g),滴毕，45-50°C搅拌12小时后，过滤，得到白色固体湿品，放入真空烘箱5-30°C减压干燥至恒重，得到干品(74.65g，91.18%)，其X-射线衍射图见附图5。
[0028]上述制备方法作为关键步骤，可用于制备维拉佐酮及其药学上可接受的盐。
[0029]上述制备方法作为制造药物的关键步骤，该药物可用于治疗和预防抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、与精神作用物质有关的精神障碍、功能性障碍、进食障碍、肥胖、纤维肌痛、睡眠障碍、精神病样精神障碍、脑梗塞、紧张、高血压治疗中的副作用、脑部病症、慢性疼痛、肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前期综合征和不需要的产后泌
n\坐子Li寸ο
[0030]其中，5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺通过5_(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(CAS号:183288-46-2)与3-(4-氯代丁基)_5_氰基吲哚(CAS号:143612-79-7)制备而得；1_[4_(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪由杭州和素化学技术有限公司提供，批号:20120506，纯度>99.5% ;四氢呋喃购自浙江常青化工有限公司，批号:20120518，工业级；浓盐酸购自上海三鹰化学试剂有限公司，批号:20120301，分析纯；真空干燥箱为上海精宏实验设备有限公司，型号:DZF-6020型。
[0031]X-射线衍射:
检测方:浙江理工大学`
主要检测设备:Bruker D8 Discover XRD。
[0032]关键参数见图8所示。
检测环境:温度23 °C ;湿度62%RH以上所述仅为本发明的具体实施例，并非对本案设计的限制，凡依本案的设计关键所做的等同变化，均落入本案的保护范围。
【权利要求】
1.5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐V型的制备方法及应用，其特征在于:包括如下步骤: I)在一定温度下，将5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺溶解于有机溶剂中，得到溶液；其中溶解温度为5-45°C，有机溶剂体积(单位:毫升):5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(单位:克)为 15-50:1 ；
2)将步骤I)所得溶液升温至30-60°C ；
3)缓慢滴加稀盐酸，其中，稀盐酸质量浓度为2-5%，5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(单位:克):稀盐酸重量(单位:克)为1:1.8-4.5 ；
4)将步骤3)所得体系升温40°C-回流温度；
5)将步骤4)所得体系保温反应0.5-12小时；
6)过滤，得到V晶型湿品；
7)将步骤6)所得湿品在一定温度下真空干燥至恒重，得到V晶型。
2.如权利要求1所述的5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐V型的制备方法及应用，其特征在于: 步骤I)中，所述一定温度指室温，溶解温度优选为15_35°C ;有机溶剂优选为四氢呋喃；有机溶剂体积(单位:毫升):5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(单位:克)的比例优选为20-30:1 ； 步骤2)中，升温区间优选为30-45°C ； 步骤3)中，稀盐酸质量浓度优选为2.5-4.0%，5-(4-(4-(5_氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(单位:克):稀盐酸重量(单位:克)的比例优选为 1:2.0-3.3 ；
步骤4)中，升温区间优选为45-55°C ； 步骤5)中，优选的保温反应时间为1.0-3.0小时； 步骤7)中，优选的，真空干燥温度优选为20-35°C，干燥时间优选为6-24小时。
3.如权利要求1或2所述的5-(4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐V型的制备方法及应用，其特征在于:作为关键步骤，用于制备盐酸维拉佐酮及其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1或2所述的5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐V型的制备方法及应用，其特征在于:作为制造药物的关键步骤，该药物可用于治疗和预防抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、与精神作用物质有关的精神障碍、功能性障碍、进食障碍、肥胖、纤维肌痛、睡眠障碍、精神病样精神障碍、脑梗塞、紧张、高血压治疗中的副作用、脑部病症、慢性疼痛、肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前期综合征和不需要的产后泌乳等。
【文档编号】A61P9/10GK103772367SQ201210407180
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年10月24日 优先权日:2012年10月24日
【发明者】倪晟, 陈鸿翔, 姜维斌, 蔡烈峰, 周慧, 洪梅林 申请人:杭州和泽医药科技有限公司