专利名称：地氯雷他定衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类地氯雷他定衍生物、其制备方法和在医药领域的用途。
背景技术：
精氨酸加压素(arginine vasopressin, AVP),又叫抗利尿激素、血管加压素、是脑垂体分泌的一种肽类激素，经受体-G蛋白-第二信使途径，调节机体体液平衡等多种功能。AVP在调节人体游离水的重吸收、体液的等渗浓度、血液容积、血压、细胞收缩、细胞增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演着重要角色。精氨酸加压素通过与加压素受体结合发挥各种生理作用。加压素受体可分为Via、Vlb和V2 二种亚型。Vla受:体分布在血管平滑肌、肌细胞和血小板，参与血管收缩、血小板 聚集和肝糖元分解；vib受体分布在脑垂体前叶，调控肾上腺皮质激素的分泌；V2受体主要分布在肾脏的肾集合小管，调控游离水的重吸收。抑制精氨酸加压素受体，可产生一系列生理作用。研究表明，精氨酸加压素受体拮抗剂在预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症中有积极作用。苯并氮杂卓类化合物考尼伐坦、托伐普坦等的开发已经成为上述疾病治疗药物研发的热点方向。这类化合物具有对精氨酸加压素受体的拮抗活性，并因此可应用于治疗上述疾病。作为上述疾病的治疗药物，苯并氮杂卓类化合物无论是在活性、副作用方面还是物化特性方面都还存在一定的不足。本发明提出一类地氯雷他定衍生物，具有精氨酸加压素拮抗作用，对上述疾病的治疗和预防有着积极作用。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类地氯雷他定衍生物及其药学上可接受的盐。本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。本发明的又一目的是提供该类化合物的医药用途，这类化合物通常具有精氨酸加压素受体拮抗活性，可用于预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病。本发明的再一个目的在于，公开以该类化合物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。本发明具体涉及具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐
权利要求
1.具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐
2.根据权利要求I所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐 其中， R1为氢、卤素、C1-C4低级烧基、卤素取代的C1-C4低级烧基；R2为C1-C6低级烷基、卤素或者羟基取代的C1-C6低级烷基
3.根据权利要求2所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐 其中， R1为氢、氯、氟、甲基或者三氟甲基； R2为C1-C6低级烷基，氟、氯取代的低级烷基或
4.根据权利要求f3任一项所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐是式I结构的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸的无机酸，或与柠檬酸、乳酸、苹果酸、葡糖酸、酒石酸，己二酸、醋酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸或衣康酸的有机羧酸，或者与甲磺酸或苯磺酸的有机磺酸形成的无毒酸加成盐。
5.根据权利要求f3任一项所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于化合物II与化合物III在有机溶媒中，在缚酸剂作用下，-5飞(TC下反应制备化合物I，
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述有机溶媒包括二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、DMF、吡啶或甲苯。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述缚酸剂包括三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
8.—种药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求f 3任一项所述的具有式I结构化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。
9.根据权利I所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗与精氨酸加压素Vla受体、精氨酸加压素Vlb受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的与精氨酸加压素Vla受体、精氨酸加压素Vlb受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病包括高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症。
全文摘要
本发明涉及一类地氯雷他定衍生物及其制备方法和用途。具体地，涉及一类具有式I结构的地氯雷他定衍生物及其药学上可接受的盐及其制备方法，式I结构的地氯雷他定衍生物及其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物及其在预防或治疗与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病中的用途。
文档编号A61P5/38GK102924430SQ20121042450
公开日2013年2月13日 申请日期2012年10月31日 优先权日2012年10月31日
发明者刘登科, 穆帅, 刘颖, 解晓帅, 张大帅, 刘昌孝 申请人:天津药物研究院