专利名称：HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀在制备抗淋巴瘤药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明特别涉及HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀在制备抗淋巴瘤药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术：
近年来，我国恶性淋巴瘤发病率逐年上升，在男性十大高发性恶性肿瘤中已经上升至第9位，女性则上升至第10位，进入十大高发肿瘤行列。在我国，恶性淋巴瘤的发病率约为7/10万，每年新发病患者约5万人，每年死亡人数超过2万人，已经成为严重影响国人生命安全与健康质量的重要疾病之一。最新研究发现，恶性淋巴瘤细胞中由于促凋亡与抗凋亡系统的平衡被破坏以及促细胞生存信号通路被上调等因素的存在，从而对临床常用的 放射疗法及化学疗法产生严重的抗性。因此，能够延长淋巴瘤患者生命并能最终达到有效治疗目的的替代疗法与药物是目前国内外研究的热点与前沿。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA还原酶)，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，是目前临床上最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。近年研究发现，他汀类药物除具有良好的降脂作用外，其在抗肿瘤方面的应用是目前国内外研究的热点与前沿(Xu-Feng Qi, Dong-HeuiKim, Yang-Suk Yoon, Soo-Ki Kim, Dong-QingCaij Yung-Chien Tengj Kwang-YongShimj Kyu-Jae Lee. Involvement of oxidative stressin simvastatin-induced apoptosisof murine CT26 colon carcinoma cells.ToxicolLett, 2010，199(3) :277-287.)。氟伐他汀是第一个人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，除具有良好的降血脂功能外，还具有良好的免疫调节及抗肿瘤活性。然而，氟伐他汀对淋巴瘤的调控作用与潜在分子机制仍然不清楚，目前未见相关报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀在制备抗淋巴瘤药物中的应用。本发明的目的通过下述技术方案实现=HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀在制备抗淋巴瘤药物中的应用；所述的氟伐他汀的剂型为氟伐他汀钠盐，其分子式为=C24H25FNNaO4 ；所述的氟伐他汀可通过诱导细胞核凝固、浓缩及DNA断裂，促使膜磷脂酰丝氨酸(PS)外翻，下调线粒体膜电位水平，增强促凋亡相关蛋白如CaSpaSe3、PARP、Bax的活性，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的活性，激活P38MAPK信号通路，抑制Akt及Erk信号通路，上调细胞内活性氧(ROS)水平，抑制甲羟戊酸途径等多种不同途径而引起淋巴瘤细胞的凋亡；所述的氟伐他汀诱导淋巴瘤细胞凋亡的有效浓度为I. 25 20 μ M0本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果本发明提供了 HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀的新的用途，首次揭示并量化分析了氟伐他汀多方面的诱导淋巴瘤细胞凋亡的活性，提供了对氟伐他汀抗淋巴瘤新功能的认识，并表明氟伐他汀的使用将为淋巴瘤的治疗提供一种新的治疗策略。
图I是氟伐他汀对淋巴瘤细胞活性及细胞死亡的影响图；其中，A为不同浓度的氟伐他汀对小鼠B淋巴瘤A20细胞株作用24h的细胞活性图；B为不同浓度的氟伐他汀对小鼠T淋巴瘤EL4细胞株作用24h的细胞活性图；C为不同浓度的氟伐他汀对小鼠B淋巴瘤A20细胞株作用48h的细胞活性图；D为不同浓度的氟伐他汀对小鼠T淋巴瘤EL4细胞株作用48h的细胞活性图；E为不同浓度的氟伐他汀对小鼠B淋巴瘤A20细胞株影响的细胞死亡率图；F为不同浓度的氟伐他汀对小鼠T淋巴瘤EL4细胞株影响的细胞死亡率图。
图2是用Η0/ΡΙ双染与激光共聚焦显微镜分析氟伐他汀诱导淋巴瘤细胞凋亡的结果图。图3是用Annexin V/PI双染检测氟伐他汀诱导小鼠B淋巴瘤A20细胞株的流式细胞仪检测图。图4是用Annexin V/PI双染检测氟伐他汀诱导小鼠T淋巴瘤EL4细胞株的流式细胞仪检测图。图5是统计分析结果图，其中，A为对图3的统计分析结果图，B为对图4的统计分析结果图。图6是用流式细胞仪检测氟伐他汀诱导淋巴瘤细胞产生的凋亡峰的结果图，其中=A为氟伐他汀对淋巴瘤细胞A20细胞周期中凋亡峰(即sub-Gl峰)产生的影响图；B为图A的统计分析结果图；C为氟伐他汀对淋巴瘤细胞EL4细胞周期中凋亡峰(即sub-Gl峰)产生的影响图；D为图C的统计分析结果图。图7是氟伐他汀促进淋巴瘤细胞核浓缩和凝聚实验的结果图，其中A为DAPI染色及荧光显微镜观察实验的统计分析结果图；B为透射电镜观察的照片图。图8是氟伐他汀诱导淋巴瘤细胞DNA片段化实验的结果图；其中A为不同浓度的氟伐他汀处理A20细胞24小时的电泳图；B为不同浓度的氟伐他汀处理EL4细胞24小时的电泳图；泳道I为O μ M ;泳道2为O. 625 μ M ;泳道3为I. 25 μ M ;泳道4为2. 5 μ M ;泳道5 为 5 μ M ;泳道 6 为 10 μ Μ,泳道 M 为 lOObpPlus DNA Ladder, Bioneer, Korea。图9是氟伐他汀促进淋巴瘤细胞的线粒体膜电位降低的结果图；其中A为氟伐他汀处理的A20细胞的JC-I染色及流式细胞仪分析的典型结果图；B为细胞凋亡的统计分析结果图；C为JC-I聚合体(红色荧光)与其单体(绿色荧光)比值的统计分析结果图。图10是氟伐他汀对凋亡相关蛋白活性及生存相关信号通路的实验结果图；其中A为氟伐他汀介导淋巴瘤细胞中促凋亡蛋白CaSpaSe3活性的时间效应图；B为氟伐他汀影响A20细胞中Caspase3、PARP, Bax、Bcl2等凋亡相关蛋白表达的结果图；C为氟伐他汀介导A20细胞中促凋亡蛋白Caspase3活性的剂量效应图；D为氟伐他汀影响A20细胞中Akt、p38、Erk等蛋白激酶活性的结果图。图11是通过DCFH-DA染色及流式细胞仪分析氟伐他汀影响淋巴瘤细胞中活性氧水平的结果图。
图12是外源性甲羟戊酸途径相关产物及抗氧化物对氟伐他汀诱导淋巴瘤细胞凋亡的影响结果图，其中=A为Mev、FPP、GGPP, NAC抑制氟伐他汀介导的Caspase3、Akt、p38、Erk等蛋白激酶的活性图；BSMev、FPP、GGPP、NAC可抑制氟伐他汀诱导的肿瘤细胞死亡图；C为Mev、FPP、GGPP、NAC可抑制氟伐他汀诱导的肿瘤细胞DNA片段化的结果图，其中，泳道I为氟伐他汀；泳道2为氟伐他汀+Mev ;泳道3为氟伐他汀+FPP ;泳道4为氟伐他汀+GGPP ；泳道5为氟伐他汀+NAC。
具体实施例方式下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。以下实施例所使用的氟伐他汀均指氟伐他汀钠盐(C24H25FNNa04)。用于实验的淋巴瘤细胞为小鼠B淋巴瘤A20细胞株(美国ATCC)与小鼠T淋巴瘤 EL4细胞株(美国ATCC )。实施例I :氟伐他汀抑制淋巴瘤细胞的存活并诱导肿瘤细胞死亡为检测氟伐他汀对淋巴瘤细胞生长与活性的影响，首先用EZ-CyToxCellViability Assay Kit (Daeil Lab Service Co. Ltd.，Seoul, Korea)检测了氟伐他汀对淋巴瘤细胞A20与EL4活性的影响。具体实验方法为A20细胞与EL4细胞分别用含有体积百分比为10%的胎牛血清、100U · mL—1青霉素、100 μ g · mL—1链霉素的RPMI 1640培养基(BioWhittaker Inc.，Walkersville, MD, USA)接种到 96 孔板中，在 37°C、含有 5%C02 细胞培养箱中培养至80%左右的融合，更换为含体积百分比为2%胎牛血清的培养基，在不同浓度氟伐他汀(O 5 μ Μ)存在的情况下将细胞再培养2天，在每个孔中加入10 μ L的检测试剂(试剂盒自带)，37°C继续培养2小时，于460nm波长处用酶标仪检测吸光值，细胞活性按照试剂盒的说明书进行计算。结果发现，氟伐他汀呈时间和剂量依赖性地显著抑制淋巴瘤细胞的活性(图IA D)。接着，用台盼蓝(Trypan blue)染色实验主要检测了氟伐他汀对淋巴瘤细胞死亡的影响，具体实验方法为离心收集细胞并计数，取O. Iml细胞悬液加入O. Iml新鲜配制的质量百分比O. 4%的台盼蓝染液，室温下染色3 5分钟；取20μ I染色的细胞悬液置血球计数板上，加盖玻片后放在高倍镜下观察，死亡的细胞着浅蓝色并膨大，无光泽，活细胞不着色并保持正常形态，有光泽；按照血球计数板的操作要求统计四个角上和中间的共5个中格内的染色细胞和总细胞数，计算细胞死亡率。结果表明氟伐他汀可呈剂量依赖性地促进淋巴瘤细胞的死亡(图IE F)。实施例2 :氟伐他汀促进淋巴瘤细胞凋亡实验用Hoechst 33342 (HO) /Propidium iodide (碘化丙唳，PI)双染检测了氟伐他汀介导的肿瘤细胞死亡。具体实验方法为细胞用Iyg 的HO或的PI在37°C、5%C02的条件下避光培养15分钟，离心收集细胞，用质量百分比4%的甲醛固定，4°C预冷的的PBS (O. 01M, pH7.4)洗涤，重悬，取适量细胞悬液涂于载玻片上，风干，用VECTASH1ELDS固封剂封片，用DMI 4000荧光显微镜拍照观察。将完整的淡蓝色细胞核(Η0+/ΡΙ-)、浓缩或断裂的深蓝色细胞核(HP++/PI-)、浓缩或断裂的粉红色细胞核(Η0++/ΡΙ++)、完整的粉红色细胞核(Η0+/ΡΙ++)分别定义为存活、早期凋亡、晚期凋亡、坏死细胞。每组实验取四个不同视野的共500个细胞进行统计分析。HO/PI双染实验表明，氟伐他汀可显著诱导淋巴瘤细胞发生凋亡(图2)。为进一步确认氟伐他汀介导的淋巴瘤细胞凋亡，用Annexin V-FITCApoptosisDetection Kit I (BD Pharmingen, San Diego, CA, USA)检测了细胞凋亡情况,具体实验方法参照试剂盒说明书进行。结果表明，氟伐他汀可以剂量依赖性地促进A20细胞及EL4细胞发生凋亡。上述研究结果表明，氟伐他汀可通过诱导凋亡而发挥对A20细胞被及EL4细胞的直接杀伤效应(图3 5)。因为细胞发生凋亡时，会在细胞周期的G0/G1期前面出现一个凋亡峰，即sub-Gl。因此，进一步用PI染色及流式细胞仪分析了氟伐他汀处理对淋巴瘤细胞周期分布情况的影响。具体实验方法为收集细胞，用预冷的PBS洗涤，用体积百分比75%的乙醇在-20°c固定过夜，PBS 洗漆，用 RNase A (25 μ g *mL \ BioBasic Inc.，Markham, Ontario, Canada)在 37°C孵育30分钟，PBS洗涤后用碘化丙啶(Propidium Iodide，50 μ g .mL-1)在室温下避光孵育30分钟，将细胞重新悬浮于500 μ L PBS中，用流式细胞仪(CytomicsTM FC500, BeckmanCoulter)分析,细胞凋亡比例用sub-Gl期细胞数占总细胞数的比值来表示。结果表明，氟伐他汀可呈剂量依赖性地促进sub-Gl期的细胞数量，即促进淋巴瘤细胞的凋亡(图6)。实施例3 :氟伐他汀可促进淋巴瘤细胞核浓缩、凝固及DNA片段化细胞核浓缩与凝固是细胞凋亡的另一重要特征，因此，利用DAPI (V，6_ 二脒基-2-苯基吲哚)染色及荧光显微镜技术进一步分析了氟伐他汀对淋巴瘤细胞核形态的影响。具体实验方法为2种淋巴瘤细胞(A20和EL4)分别用不同浓度的氟伐他汀(O 10 μ Μ)孵育24小时，离心收集细胞，PBS洗涤，然后用10 μ g/mL的DAPI在室温下避光培养15分钟，离心收集细胞，用质量百分比4%的甲醛固定，预冷的PBS洗涤，重悬，取适量细胞悬液涂于载玻片上，风干，用VECTASHIELD固封剂封片，用DMI 4000荧光显微镜拍照观察。将完整的蓝色细胞核、浓缩或凝聚的亮蓝色细胞核分别定义为存活与凋亡细胞。每组实验取四个不同视野的共200个细胞进行统计分析。DAPI染色实验表明，氟伐他汀可显著诱导淋巴瘤细胞的细胞核发生浓缩、凝聚及碎裂，即发生凋亡(图7A)。此外，还用TEM技术进一步分析了氟伐他汀所介导的淋巴瘤细胞核浓缩与凝固。具体实验方法为2种淋巴瘤细胞分别用不同浓度的氟伐他汀(O 10 μ M)孵育24小时，离心收集细胞，PBS洗涤，然后用体积百分比2. 5%的戊二醛(SigmaCo.，Ltd.，USA)固定24小时，用0. 1M、ρΗ7· 4的PBS洗涤，再用质量百分比1%的四氧化锇(PolyscienceCo.，Ltd.，USA)固定，随后用低浓度(质量百分比50%)到高浓度(质量百分比95%)的酒精进行脱水，用 prophylene oxide (环氧丙烧，Merck-Schuchardt Inc.，Hohenbrunn, Germany)浸泡后，再用环氧树脂包埋液进行包埋，上述样品先用亚甲蓝染色，再用乙酸铀酰与柠檬酸铅双染，最后用透射电子显微镜(JEM-1200EXII，JE0L, Japan)进行观察拍照。实验结果表明，氟伐他汀可显著诱导淋巴瘤细胞的细胞核发生浓缩、凝聚及碎裂，说明凋亡现象的发生(图 7B)。通过DNA fragmentation实验进一步检测DNA片段化是否参与了氟伐他汀所介导的细胞凋亡。具体实验方法为离心收集细胞，PBS洗涤，用400 μ L裂解液(IOmM Tris pH8. OUOmM NaClUOmM EDTA、质量百分百比 1% 的 SDS 和 100 μ g · ml/1 的蛋白酶 K)在 65°C孵育过夜，加入75 μ L乙酸钾(浓度为8Μ)并在4°C孵育15分钟，加入750 μ L氯仿，剧烈震荡后用12000Xg在室温离心10分钟，将上清液转入新的离心管中，并加入750 μ L乙醇在-20°C孵育过夜，12000Xg离心10分钟获得DNA沉淀，干燥后溶解于50 μ L TE缓冲液(IOmM Tris-HClUmM EDTA, pH 8. O)，用质量百分比2. 0%的琼脂糖凝胶进行电泳。实验结果表明氟伐他汀可呈剂量依赖性地导致A20细胞及EL4细胞的DNA片段化(图8)。实施例4 :氟伐他汀可降低淋巴瘤细胞的线粒体膜电位为进一步阐明线粒体功能失调是否参与了氟伐他汀所介导的淋巴瘤细胞的凋亡过程，将淋巴瘤细胞(A20)用氟伐他汀(O 20μΜ)培养48小时，用JC-I (荧光染料)染色及流式细胞术检测了氟伐他汀对淋巴瘤细胞中线粒体膜电位的影响。具体实验方法为JC-I粉末用二甲基亚砜溶解成5mg · ml/1的存储液，将淋巴瘤细胞用I μ g · mL—1的JC-I在37°C避光孵育15分钟，洗涤，重新悬浮于500 μ L PBS中，将细胞用流式细胞仪(Cytomics FC500, Beckman Coulter)分析,线粒体膜电位用红色突光与绿色突光的比值来表示。结果表明，氟伐他汀能够剂量依赖性地降低淋巴瘤细胞的线粒体膜电位(图9)。 实施例5 :氟伐他汀调控淋巴瘤细胞凋亡及生存相关信号传导通路的实验为了进一步检测氟伐他汀诱导淋巴瘤细胞凋亡的内在分子机制，用Westerblotting技术检测了凋亡及生存相关蛋白分子的活性。具体实验方法请参照文献(Xu-Feng Qi, Dong-Heui Kim, Yang-Suk Yoon,Jian-Hong Li, Soon-Bong Song, DanJin, Xue-Zhu Huang, Yung-Chien Teng, Kyu-Jae Lee. The adenylylcyclase-cAMP systemsuppresses TARC/CCL 17and MDC/CCL22productionthrough p38MAPK and NF-κ B inHaCaT keratinocytes. Mol Immunol, 2009, 46 (10) : 1925-1934.)执行。而且，我们用colorimetric assay kit (Sigma)检测了 Caspase-3的活性，具体实验方法为用细胞刮收集细胞，离心收集细胞沉淀，用100 μ L细胞裂解液(试剂盒自带)裂解细胞，取25 μ L裂解产物2倍体积的检测液(试剂盒自带)稀释，并和Caspase-3的底物(Ac_DEVD-pNA)共同孵育(37°C) 2 小时，其中释放的 p-nitroanilide 用 DTX-880 型酶标仪(Beckman CoulterInc. , Fullerton, CA, USA)在405nm出检测吸收波长。Caspase-3的活性用吸收波长/毫克蛋白来表示。结果表明氟伐他汀(5μΜ)可呈时间依赖性地(O 24h)促进淋巴瘤细胞中促凋亡蛋白Caspase-3的活性(图10A);氟伐他汀(O 10 μ M)处理24小时可显著增强Caspase-3、PARP、Bax等促凋亡相关蛋白的表达水平,并明显抑制抗凋亡蛋白Bcl_2的表达水平(图10B);氟伐他汀(O 20μΜ)处理24小时可显著增强Caspase-3蛋白的活性(图10C);氟伐他汀(5μΜ)可呈时间依赖性地(O 24h)促进淋巴瘤细胞中P38MAPK蛋白的活性，并显著抑制蛋白激酶Akt及Erk的活性(图10D)。实施例6 :氟伐他汀显著增强淋巴瘤细胞内ROS的水平活性氧(ROS)是细胞内重要的功能信号之一，适量的ROS水平对于维持细胞正常的生理功能具有重要的调控作用，但过量的ROS却引起细胞损伤及凋亡的发生。本发明利用荧光染色剂DCFH-DA染色及流式细胞仪技术进一步分析了氟伐他汀对淋巴瘤细胞内ROS水平的影响。具体实验方法为用含有不同浓度氟伐他汀(O 20μΜ)的培养基将淋巴瘤细胞Α20及EL4处理3小时，去除培养基，PBS洗涤，用含有DCFH-DA (10 μ Μ)的无血清培养基将细胞在37°C避光孵育30分钟，用无血清培养基将细胞洗涤3次，胰酶消化并收集细胞，PBS洗涤2次，重新悬浮于500 μ L PBS中，将细胞用流式细胞仪(Cytomics FC500，BeckmanCoulter)分析，用FLl通道检测绿色荧光的强度。细胞内的ROS水平用绿色荧光强度来表示。结果表明，氟伐他汀能够剂量依赖性地促进淋巴瘤细胞内的ROS水平(图11)。实施例7 :外源性甲羟戊酸途径相关产物及抗氧化物能有效逆转氟伐他汀诱导的淋巴瘤细胞凋亡为了进一步分析和验证氟伐他汀诱导淋巴瘤细胞凋亡的内在分子机制，本发明进一步检测了外源性甲羟戊酸途径相关产物，如甲羟戊酸(mevalonate，Mev)及其代谢产生的类异戍二烯中间产物(farnesyl pyrophosphate ammoniumsalt, FPP; geranylgeranylpyrophosphate ammonium salt, GGPP),以及抗氧化物乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)对氟伐他汀介导的细胞凋亡及相关信号通路的影响。实验设计为A20 细胞分别用氟伐他汀(5 μ M)、Mev (200 μ M)、FPP (10 μ M)、GGPP (10 μ Μ)或 NAC (5mM)单独处理，或将氟伐他汀分别与另外四种试剂共同处理Α20细胞24小时。用Western blotting技术检测肿瘤细胞中Caspase_3、Akt、p38、Erk等蛋白激酶的活性，具体实验方法请参照文献(Xu-Feng Qi, Dong-Heui Kim, Yang-SukYoon, Jian-HongLi，Soon—Bong Song,Dan Jinj Xue-Zhu Huang,Yung-Chien Tengj Kyu-Jae Lee.The adeny Iy I eyelase-cAMP system suppresses TARC/CCL17 andMDC/CCL22production through p38MAPK and NF-κ B in HaCaT keratinocytes.MolImmunol, 2009, 46 (10) : 1925-1934.)执行。结果表明，类异戊二烯化合物及乙酰半胱氨酸不仅能有效抑制氟伐他汀所激活的Caspase-3及p38蛋白激酶的活性,并能有效恢复氟伐他汀所抑制的Akt及Erk蛋白激酶的活性(图12A)。另外，本发明用EZ-CyTox Cell Viability Assay Kit检测了淋巴瘤细胞A20的细胞活性，具体实验方法参照试剂盒说明书进行。结果表明，类异戊二烯化合物及乙酰半胱氨酸均能有效恢复氟伐他汀所介导的细胞死亡(图12B)。为了进一步检测DNA的片段化情况,进行了 DNA fragmentation实验。具体实验方法同上。实验结果表明，类异戊二烯化合物及乙酰半胱氨酸均能有效抑制氟伐他汀所介导的淋巴瘤细胞的DNA片段化及凋亡现象(图12C)。上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀在制备抗淋巴瘤药物中的应用。
2.根据权利要求I所述的HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀在制备抗淋巴瘤药物中的应用，其特征在于所述的氟伐他汀的剂型为氟伐他汀钠盐，其分子式为C24H25FNNa04。
3.根据权利要求I所述的HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀在制备抗淋巴瘤药物中的应用，其特征在于所述的氟伐他汀诱导淋巴瘤细胞凋亡的有效浓度为I. 25 20μΜ。
4.根据权利要求I所述的HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀在制备抗淋巴瘤药物中的应用，其特征在于所述的氟伐他汀通过诱导细胞核凝固、浓缩及DNA断裂，促使膜磷脂酰丝氨酸外翻，下调线粒体膜电位水平，增强促凋亡相关蛋白的活性，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的活性，激活P38MAPK信号通路，抑制Akt及Erk信号通路，上调细胞内活性氧水平，抑制甲羟戊酸途径等多种不同途径而引起淋巴瘤细胞的凋亡。
全文摘要
本发明公开了HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀在制备抗淋巴瘤药物中的应用。该HMG-CoA还原酶抑制剂为分子式是C24H25FNNaO4的氟伐他汀钠盐。药理学及细胞生物学实验表明，氟伐他汀可有效促进淋巴瘤细胞核浓缩、凝聚及DNA片段化，明显下调线粒体膜电位水平，显著抑制细胞活性并诱导细胞凋亡。本发明提供了氟伐他汀的新的用途，首次揭示并量化分析了氟伐他汀多方面的诱导淋巴瘤细胞凋亡的活性，提供了对氟伐他汀抗淋巴瘤的新功能的认识，并表明氟伐他汀可以用于制备靶向淋巴瘤的抗肿瘤药物。
文档编号A61K31/405GK102961376SQ20121043973
公开日2013年3月13日 申请日期2012年11月6日 优先权日2012年11月6日
发明者齐绪峰, 金寿起, 李奎在, 蔡冬青, 秦俊文, 禹艳红, 武征 申请人:暨南大学