专利名称：用于治疗胃溃疡的川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备方法
技术领域：
本发明涉及川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备方法。
背景技术：
胃溃疡是临床上的常见病和多发病，且一直是临床上较难治愈的疾病，具有发病率高，缓解后的复发率亦高的特点，严重影响着患者的生活质量，给社会和家庭带来了沉重的经济和心理负担。现代医学对其治疗方法中，手术具有一定的创伤性，不易被患者接受， 而西药的治疗往往是抑制胃酸的分泌、杀灭幽门螺杆菌等暂时性的缓解方法，且有一定的副作用。祖国医学将其列为“胃痛”范畴，在治疗方面根据辨证论治的原则，临床疗效可靠， 其中金铃子散为治疗心腹胃脘诸痛证之名方，疗效较佳，且使用安全。金铃子散由金铃子 (又名川楝子)、延胡索两味组成；但其发挥作用的药效物质基础尚不明确，相关的实验研究甚少，缺乏系统性，而且患者需要用酒调后服下，服用麻烦，用量大，给患者造成不便。发明内容
本发明目的是为了解决现有治疗胃溃疡的西药有副作用，中药金铃子散又存在服用不便及用量大的问题，而提供用于治疗胃溃疡的川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备方法。
用于治疗胃溃疡的川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备方法按如下步骤进行
一、将I. 25 3. 75Kg的延胡索和2. 5Kg的川楝子混合，然后加入占延胡索和川楝子总质量8倍的蒸馏水煎煮2h，收集煎煮液，再加入占延胡索和川楝子总质量6倍的蒸馏水煎煮2h，合并煎煮液并浓缩至获得5000mL的浓缩液；
二、向浓缩液中加入质量浓度为95%的乙醇至终浓度为75%，静置24h后过滤，然后蒸出滤液中的乙醇，再加水至5000mL，加浓盐酸至溶液中盐酸终浓度为5%，然后过731 型阳离子交换树脂柱，使用碘化铋钾随时检测离子交换液，收集含非生物碱成分的离子交换液，再向含非生物碱成分的离子交换液中加NaOH调pH值至中性；
三、步骤二中所得中性的含非生物碱成分的离子交换液，在25 50°C下减压浓缩得到相对密度为I. 15g/ml的非生物碱膏，然后在真空下干燥制得非生物碱粉末；
四、取步骤三制得的非生物碱粉末100g，然后加入IOOg的淀粉和50 IOOg的纯化水制成丸剂，即完成用于治疗胃溃疡的川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备。
本发明用于治疗胃溃疡的川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备方法，利用中医药方剂学配伍规律，依据延胡索和川楝子的成分和功效特点，把它们按不同比例配伍，并提取其中的非生物碱组分制成丸剂，应用于治疗胃溃疡。
本发明制备所得丸剂无添加化学甜味剂，经动物急性毒性实验表明受试动物未见任何毒性反应，对生物体无毒无害，药物安全可靠。本发明药物成分稳定，成本较低、使用方3便，疗效较好。从治疗模型大鼠胃溃疡效果看，在溃疡指数、血清IL-8、TNF-a、NT、PAF、TXB2 和VEGF、脑组织AchE、胃组织PGE2及bFGF、VEGFmRNA和bFGFmRNA相关指标数据方面，本发明制得的药丸可以有效地促进损伤的修复和溃疡的愈合，对治愈溃疡具有较好的作用，其治疗溃疡的效果可与治疗胃溃疡典型西药奥美拉唑相当，但是却消除了副作用。并且与金铃子散相比，服用更方便，用量小。
具体实施方式
具体实施方式
一本实施方式用于治疗胃溃疡的川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备方法按如下步骤进行
一、将I. 25 3. 75Kg的延胡索和2. 5Kg的川楝子混合，然后加入占延胡索和川楝子总质量8倍的蒸馏水煎煮2h，收集煎煮液，再加入占延胡索和川楝子总质量6倍的蒸馏水煎煮2h，合并煎煮液并浓缩至获得5000mL的浓缩液；
二、向浓缩液中加入质量浓度为95%的乙醇至终浓度为75%，静置24h后过滤，然后蒸出滤液中的乙醇，再加水至5000mL，加浓盐酸至溶液中盐酸终浓度为5%，然后过731 型阳离子交换树脂柱，使用碘化铋钾随时检测离子交换液，收集含非生物碱成分的离子交换液，再向含非生物碱成分的离子交换液中加NaOH调pH值至中性；
三、步骤二中所得中性的含非生物碱成分的离子交换液，在25 50°C下减压浓缩得到相对密度为I. 15g/ml的非生物碱膏，然后在真空下干燥制得非生物碱粉末；
四、取步骤三制得的非生物碱粉末100g，然后加入IOOg的淀粉和50 IOOg的纯化水制成丸剂，即完成用于治疗胃溃疡的川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备。
本实施方式中川楝子具有行气疏肝、清泄肝火的功效；延胡索具有活血行气止痛。 二药相配，一气一血，一寒一温，具疏肝清热、行气止痛之功。
本实施方式中川楝子和延胡索均购自黑龙江中医药大学国医堂门诊；经鉴定，川楝子为楝科植物川楝(Melia toosendan Sieb. Et Zucc.)的干燥成熟果实,延胡索为S粟科植物延胡索(Corydalis yanhusuo ff. T. Wang)的干燥块莖。
本实施方式步骤三中相对密度为I. 15g/ml的非生物碱膏，是相对于水的密度。
本实施方式中步骤三中所得非生物碱膏，是通过化学分析的方法检测所知。
具体实施方式
二 本实施方式与具体实施方式
一的不同点是步骤一中将2. 5Kg 的延胡索和2. 5Kg的川楝子混合。其它步骤及参数与具体实施方式
一相同。
具体实施方式
三本实施方式与具体实施方式
一的不同点是步骤二中阳离子交换树脂与溶液的质量比值为3 50。其它步骤及参数与具体实施方式
一相同。
具体实施方式
四本实施方式与具体实施方式
一的不同点是步骤二中过731型阳离子交换树脂柱的流速为I I. 5个树脂体积/小时。其它步骤及参数与具体实施方式
一相同。
实施例I :
用于治疗胃溃疡的川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备方法按如下步骤进行
一、将2. 5Kg的延胡索和2. 5Kg的川楝子混合，然后加入占延胡索和川楝子总质量 8倍的蒸馏水煎煮2h，收集煎煮液，再加入占延胡索和川楝子总质量6倍的蒸馏水煎煮2h，合并煎煮液并浓缩至获得5000mL的浓缩液；
二、向浓缩液中加入质量浓度为95%的乙醇至终浓度为75%，静置24h后过滤，然后蒸出滤液中的乙醇，再加水至5000mL，加浓盐酸至溶液中盐酸终浓度为5%，然后过731 型阳离子交换树脂柱，使用碘化铋钾随时检测离子交换液，收集含非生物碱成分的离子交换液，再向含非生物碱成分的离子交换液中加NaOH调pH值至中性；
三、步骤二中所得中性的含非生物碱成分的离子交换液，在25 50°C下减压浓缩得到相对密度为I. 15g/ml的非生物碱膏，然后在真空下干燥制得非生物碱粉末；
四、取步骤三制得的非生物碱粉末100g，然后加入IOOg的淀粉和50 IOOg的纯化水制成丸剂，即完成用于治疗胃溃疡的川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备；
其中步骤二中阳离子交换树脂与溶液的质量比值为3 50；
步骤二中过731型阳离子交换树脂柱的流速为I个树脂体积/小时。
本实施例制备所得用于治疗胃溃疡的川楝子和延胡索提取的非生物碱丸(以下简称丸剂)，平均丸重为lOOmg。
测试本实施例所得丸剂对实验性胃溃疡的作用
动物实验采用醋酸涂抹法复制大鼠胃溃疡模型，并与模型组实验和治疗胃溃疡典型西药奥美拉唑相对比；每组十只大鼠胃溃疡模型，各实验指标结果取平均值。测试指标包括大鼠的溃疡指数、溃疡面积、溃疡愈合百分率、血清白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、神经降压素(NT)、血小板活化因子(PAF)、血栓素B2 (TXB2)和血管内皮生长因子(VEGF)、脑组织乙酰胆碱脂酶(AchE)、胃组织前列腺素E2(PGE2)及碱性成纤维细胞因子(bFGF)、模型大鼠血管内皮生长因子mRNA(VEGFmRNA)和碱性成纤维细胞因子 mRNA (bFGFmRNA)指标。
模型大鼠溃疡未加药模型组实验结果溃疡指数为O. 911±0. 166，溃疡面积为 O. 146±0· 060mm2 ；血清 IL-8 和 TNF-α 含量分别为 23. 66±6. 404pg/mL 和 451. 36 ±25. 47pg/mL ;血清 NT 和脑组织 AchE 含量分别为 88. 10 ±12. 20pg/mL 和 5. 38±0. 24IU/mL ;血清 PAF 和 TXB2 含量分别为 651. 18±49. 39pg/mL 和 68. 52±8. 93pg/ mL ;胃组织PGE2含量为31. 56 ±2. 36pg/mL ；血清VEGF和胃组织bFGF含量分别为 3. 84±O. 44ng/mL 和 110. 77 ±13. 94pg/mL, VEGFmRNA 和 bFGFmRNA 表达强度分另U 为 O. 212±0· 013 和 O. 91±0· 101。
对比药物，奥美拉唑对模型大鼠溃疡试验的结果溃疡指数为O. 400±0. 082，溃疡面积为O. 027±0. Ollmm2 ;溃疡愈合百分率为70. 73%，模型大鼠血清IL-8和TNF-α含量分别为12. 91 ±3. 51pg/mL和425. 43±14. 39pg/mL。模型大鼠血清NT和脑组织AchE含量分别为132. 49 ±7. 97pg/mL和6. 39 ±O. 46IU/mL,模型大鼠血清PAF和TXB含量分别为 553. 07 ±44. 72pg/mL 和 30. 00 ±7. 64pg/mL，模型大鼠胃组织 PGE2 含量为 48. 87 ±4. 5Ipg/ mL，模型大鼠血清VEGF和胃组织bFGF含量分别为5. 83 ±O. 67ng/mL和122. 99 ±8. 38pg/ mL，模型大鼠 VEGFmRNA 和 bFGFmRNA 表达强度分别为 O. 432±0. 019 和 I. 39±0. 075。
本实施例所得丸剂对大鼠溃疡模型试验结果(括号内为奥美拉唑在相同条件下对模型大鼠溃疡试验的结果)溃疡指数为O. 450±0. 096(0. 400±0. 082)，溃疡面积为 O. 037±0. 017mm2(O. 027±0. Ollmm2);溃疡愈合百分率为 67. 07% (70. 73% )，模型大鼠血清 IL-8和 TNF-α 含量分别为 11. 26±1. 92pg/mL(12. 91±3· 51pg/mL)和 410. 06±7· 25pg/5mL (425. 43 ±14. 39pg/mL)。模型大鼠血清NT和脑组织AchE含量分别为168. 13 ±18. 90pg/ mL(132. 49±7. 97pg/mL)和 6. 76±O. 35IU/mL (6. 39±O. 46IU/mL)，模型大鼠血清 PAF 和 TXB 含量分别为 538. 62±26. 56pg/mL(553. 07±44. 72pg/mL)和 28. 77±6. 30pg/ mL(30. 00 ±7. 64pg/mL)，模型大鼠胃组织 PGE2 含量为 55. 94 ±2. 93pg/mL(48. 87 ±4. 5lpg/ mL)，模型大鼠血清VEGF和胃组织bFGF含量分别为6. 21 + 0. 77ng/mL(5. 83±0· 67ng/mL) 和 13 L 93 ±12. 64pg/mL(122. 99 ±8. 38pg/mL)，模型大鼠 VEGFmRNA 和 bFGFmRNA 表达强度分别为 O. 455±0. 035(0. 432±0· 019)和 I. 46±0· 035(1. 39±0· 075)。
本实施例所得丸剂对醋酸涂抹型胃溃疡模型大鼠的作用表现在对于溃疡指数溃疡面积下降，溃疡得到愈合，降低大鼠血清IL-8及TNF- α含量，升高血清NT及脑组织AchE 含量，降低血清PAF及ΤΧΒ2含量，升高胃组织PGE2含量，增加血清VEGF和胃组织bFGF含量，增强胃组织VEGFmRNA和bFGFmRNA表达等指标方面。
与治疗溃疡典型药物奥美拉唑试验结果相比，本实施例所得丸剂在模型大鼠血清 NT和脑组织AchE含量，模型大鼠胃组织PGE2含量，VEGF和bFGF含量，VEGFmRNA和bFGFmRNA 表达强度指标数据都要高于奥美拉唑试验结果；而其它指标也都与奥美拉唑试验数据相接近。由此表明本发明的药丸对溃疡治疗具有较好的治愈作用。
实施例2
用于治疗胃溃疡的川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备方法，与实施例I的区别为将I. 25Kg的延胡索和2. 5Kg的川楝子混合，其它步骤及参数与实施例I相同。
本实施例所得所得丸剂对大鼠溃疡模型试验结果(括号内为奥美拉唑在相同条件下对模型大鼠溃疡试验的结果)溃疡指数为O. 405±0. 068(0. 400±0. 082)，溃疡面积为O.031±0. 015mm2(O. 027±0. Ollmm2);溃疡愈合百分率为 62. 60% (70. 73% )，模型大鼠血清 IL-8和 TNF-α 含量分别为 10. 76±1. 84pg/mL(12. 91±3· 51pg/mL)和 400. 10±6· 85pg/ mL(425. 43 ±14. 39pg/mL)。模型大鼠血清NT和脑组织AchE含量分别为156. 32 ±16. 80pg/ mL(132. 49±7. 97pg/mL)和 6. 47±O. 33IU/mL (6. 39±O. 46IU/mL)，模型大鼠血清 PAF 和 TXB 含量分别为 526. 82±25. 65pg/mL(553. 07±44. 72pg/mL)和 26. 42±5. 85pg/ mL(30. 00 ±7. 64pg/mL)，模型大鼠胃组织 PGE2 含量为 51. 43 ±2. 56pg/mL(48. 87 ±4. 5lpg/ mL)，模型大鼠血清VEGF和胃组织bFGF含量分别为5. 91 + 0. 72ng/mL(5. 83±0· 67ng/mL) 和 122. 54 ±10. 25pg/mL(122. 99 ±8. 38pg/mL)，模型大鼠 VEGFmRNA 和 bFGFmRNA 表达强度分别为 O. 425±0. 030(0. 432±0· 019)和 I. 36±0· 038(1. 39±0· 075)。
权利要求
1.用于治疗胃溃疡的川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备方法，其特征在于它按如下步骤进行一、将I.25 3. 75Kg的延胡索和2. 5Kg的川楝子混合，然后加入占延胡索和川楝子总质量8倍的蒸馏水煎煮2h，收集煎煮液，再加入占延胡索和川楝子总质量6倍的蒸馏水煎煮2h，合并煎煮液并浓缩至获得5000mL的浓缩液；二、向浓缩液中加入质量浓度为95%的乙醇至终浓度为75%，静置24h后过滤，然后蒸出滤液中的乙醇，再加水至5000mL，加浓盐酸至溶液中盐酸终浓度为5%，然后过731型阳离子交换树脂柱，使用碘化铋钾随时检测离子交换液，收集含非生物碱成分的离子交换液，再向含非生物碱成分的离子交换液中加NaOH调pH值至中性；三、步骤二中所得中性的含非生物碱成分的离子交换液，在25 50°C下减压浓缩得到相对密度为I. 15g/ml的非生物碱膏，然后在真空下干燥制得非生物碱粉末；四、取步骤三制得的非生物碱粉末100g，然后加入IOOg的淀粉和50 IOOg的纯化水制成丸剂，即完成用于治疗胃溃疡的川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备。
2.根据权利要求I所述的用于治疗胃溃疡的川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备方法，其特征在于步骤一中将2. 5Kg的延胡索和2. 5Kg的川楝子混合。
3.根据权利要求I所述的用于治疗胃溃疡的川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备方法，其特征在于步骤二中阳离子交换树脂与溶液的质量比值为3 50。
4.根据权利要求I所述的用于治疗胃溃疡的川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备方法，其特征在于步骤二中过731型阳离子交换树脂柱的流速为I I. 5个树脂体积/小时。
全文摘要
用于治疗胃溃疡的川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备方法，它涉及川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备方法。它为了解决现有治疗胃溃疡的西药有副作用，中药金铃子散又存在服用不便及用量大的问题。方法一、延胡索和川楝子混合，进行水提；二、浓缩液进行醇提，得中性的含非生物碱成分的离子交换液；三、中性的含非生物碱成分的离子交换液浓缩后得非生物碱膏，干燥后制得非生物碱粉末；四、非生物碱粉末、淀粉和纯化水制成丸剂，即完成。本发明药物成分稳定，成本较低、使用方便，疗效较好。其治疗溃疡的效果可与治疗胃溃疡典型西药奥美拉唑相当，但是却消除了副作用；并且与金铃子散相比，服用更方便，用量小。
文档编号A61P1/04GK102920788SQ201210464758
公开日2013年2月13日 申请日期2012年11月16日 优先权日2012年11月16日
发明者赵雪莹, 李冀 申请人:黑龙江中医药大学