泽泻醇a 23-乙酸酯在制备治疗肥胖病药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了泽泻醇A?23-乙酸酯在制备治疗肥胖病药物中的应用。本发明运用现代医药理论，提供了一种疗效确切、成分明确、质量可控的治疗肥胖的药物，该药物具有明显的减重、减肥和预防肥胖的作用，能够满足临床应用的需要。
【专利说明】泽泻醇A 23-乙酸酯在制备治疗肥胖病药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及泽泻醇A 23-乙酸酯的新用途，具体涉及泽泻醇A 23-乙酸酯在制备治疗肥胖病药物中的应用。
【背景技术】
[0002]随着人民生活水平的提高，肥胖的发病率也越来越高。
[0003]肥胖一般分为两大类，一类是因病而引起的肥胖，它是因为疾病(脑炎、脑瘤、关节炎或需服用激素的慢性疾病)而引起内分泌紊乱造成的肥胖，这种称为症状性肥胖。这类肥胖病人占整个肥胖人数的5%左右。
[0004]另一类肥胖则是由于饮食过程中摄入的热量，大大超过其本身所消耗的热量。而使多余的脂肪及其他养料在体内积蓄起来形成脂肪细胞，而导致肥胖，属这类肥胖的人成为单纯性肥胖，占肥胖人总数的90%以上。
[0005]目前，治疗肥胖病的药物，如赛尼可，但是，该药物胃肠道副作用明显，容易引起脂肪性大便，甚至大便失禁，导致用药受到限制。
[0006]中国专利200510106261.2公开了一种治疗肥胖病的药物，该专利主要是公开了密腺小连翘的减肥作用，但是存在有效物质基础不明确、减肥疗效不显著等问题。
[0007]目前，现有文献对泽泻醇A23-乙酸酯的报道较少，韩国学者SangMyung报道了泽泻醇A 23-乙酸酯具有较`弱的体外抑制肿瘤细胞增殖作用，但整体动物水平的药效学研究资料仍未见报道；
[0008]由于泽泻醇A 23-乙酸酯是一种植物中提取的有效成分，毒副作用较小。因此，开发泽泻醇A 23-乙酸酯的新用途，将具有十分重要的意义。
【发明内容】
[0009]本发明的目的在于提供一种泽泻醇A 23-乙酸酯在制备治疗肥胖病药物中的应用，以克服现有技术存在的上述缺陷，满足临床应用的需要。
[0010]泽泻醇A 23-乙酸酯(Alisol A 23-acetate)是中药泽泻中主要活性成分，其化
学结构式如下:
[0011]
%
\OH
ZxCJ °
[0012]所述泽泻醇A 23-乙酸酯，是从泽泻属植物中提取得到的，优选为泽泻科植物泽^Alisma orientalis (Sam.) Juzep.更优选为泽?写科植物泽湾 Alisma orientalis (Sam.)Juzep.的干燥块茎。此外，泽泻醇A23-乙酸酯可以通过半合成和(或)全合成等方法得到；
[0013]半合成方法，可参见SangMyung 发表的题为 Chemical Modification of AlisolB23_acetate and Their Cytotoxic Activity, Arch Pharm Res.2002, I 25, (5), 608-612文献的报导。
[0014]动物试验证明，所述泽泻醇A 23-乙酸酯，对高脂饲料喂养造成的肥胖模型具有显著的治疗效果，可以用于制备治疗肥胖病药物；
[0015]所述肥胖病，包括症状性肥胖和单纯性肥胖，尤其是单纯性肥胖(即饮食摄入过量热量导致的脂肪细胞增多、增大而引起的肥胖);
[0016]发明还涉及一种药物组合物，包括治疗有效量的泽泻醇A 23-乙酸酯和医药学上可接受的载体；所述药物组合物中，所述的混合物的重量含量为I~99.9%，优选的为50%~99.9% ；
[0017]所述载体包括填充剂，如淀粉、微晶纤维素或糖粉、赋形剂，如甘露醇、乳糖或硫酸钙，崩解剂，如羧甲基淀粉钠、改良淀粉或低取代羟丙基纤维素；可采用本领域公知的方法，将所述药物组合物制备成为口服制剂，如片剂、硬胶囊、软胶囊、滴丸或颗粒剂等。
[0018]所述药物组合物，可以通过口服途径施加于需要治疗的患者，剂量为20~250mg/(天.人)，具体可根据患者的病情、年龄等由医师决定。
[0019]泽泻醇A 23-乙酸酯毒性较小，适合长期服用。
[0020]本发明的运用现代医药理论，提供了一种疗效确切、成分明确、质量可控的治疗肥胖的药物，该药物具有明显`的减重、减肥和预防肥胖的作用，能够满足临床应用的需要。
【具体实施方式】
[0021]实施例1
[0022]药材的提取:
[0023]方法1:取泽湾科植物泽湾Alisma orientalis (Sam.) Juzep.的干燥块莖I公斤，制成饮片，用7500ml乙酸乙酯回流提取2次，每次0.5小时。合并提取液，减压回收溶剂，得到深褐色浸膏40g。
[0024]方法2:取泽湾科植物泽湾Alisma orientalis (Sam.) Juzep.的干燥块莖3公斤，粉碎成粗颗粒，用75%乙醇渗漏，合并渗漏液，减压回收溶剂，得到深褐色浸膏110g。
[0025]方法3:取泽湾科植物泽湾Alisma orientalis (Sam.) Juzep.的干燥块莖2公斤，粉碎成粗颗粒，置于CO2超临界萃取仪中，萃取条件:C02压力为24~35MPa，萃取温度为41~55°C，萃取时间为1.5h，得到深褐色浸膏65g。
[0026]方法4:取泽湾科植物泽湾Alisma orientalis (Sam.) Juzep.的干燥块莖I公斤，制成饮片，用80%甲醇8000ml回流提取3次，每次1.0h，合并提取液液，减压回收溶剂，得到深褐色浸膏50g。
[0027]实施例2
[0028]泽泻醇A 23-乙酸酯的制备:
[0029]称取实施例1浸膏10g，上DlOl型大孔吸附树脂，以20%乙醇洗脱10个柱体积后，改用70%乙醇洗脱5个柱体积，收集70%乙醇洗脱液，减压回收溶剂，得到黄色油状物2g ；将2g黄色油状物溶解在65%甲醇中，采用制备级HPLC分离目标化合物。分离条件为:C18柱，流动相为65%甲醇，流速为50ml/min，检测波长208nm。得到纯度为95% (重量)的泽?写酉享A 23-乙酸酯IOOmg0
[0030]高分辨质谱:m/z:555.36561，C32H52O6Na+[M+Na]，其分子式为 C32H52O60
[0031]C13NMR( δ ):223.78,172.87,139.56,136.20,79.80,73.62,72.95,70.76,58.442、49.78,49.49,48.81,42.10,39.51,38.33,35.44,35.27,34.78,32.10,31.98,30.56、30.06、29.48、28.12、26.99、26.58、24.47、24.35、2169、21.23、20.74、20.638，与文献Chemical Modification of Alisol B 23-acetate and Their Cytotoxic ActivityCArchPharmRes Vol 25，No 5，608-612，2002)中 AlisolA 23-Acetate 的 C13NMR 吻合，确定该化合物为泽泻醇A 23-乙酸酯。
[0032]实施例3
[0033]称取实施例2中泽泻醇A 23-乙酸酯10g，加入淀粉Sg，微晶纤维素2g，硬脂酸镁
0.2g，混合均匀，采用本领域公知的方法，制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。
[0034]实施例4
[0035]称取实施例2泽泻醇A 23-乙酸酯10g，溶解于IOml乙醇中，加入羟丙基甲基纤维素(HPMC)4g，水浴上搅拌挥去溶剂，于真空干燥箱内60°C干燥2h，粉碎，过20目筛，填充胶囊，获得胶囊剂。
[0036]实施例5
[0037]药效学研究如下:
[0038]取体重24_26g的雄性C57小鼠，30只，随机取10只作为空白对照组给予常规饲料，其余20只给予高脂饲料(胆固醇I %，猪油20 %，胆盐0.2%，常规饲料78.8 % )，6周后测定各组小鼠的体重，高脂饲料喂养组小鼠体重增加明显快于空白对照组，显示肥胖模型成功。高脂饲料喂养的20值小鼠分组，即模型对照组10只(纯净水)、泽泻醇A 23-乙酸酯给药组10只(泽泻醇A 23-乙酸酯，8mg/kg)。除空白对照组外，其余各组均继续给予高脂饲料，并于每天上午9:30灌胃给予药物，空白对照组与模型对照组给予等量的纯净水。分别于给药后5周天、12周，称重，所得数据进行统计学处理。结果见表1、表2。
[0039]表1泽泻醇A 23-乙酸酯对小鼠体重升高的抑制作用n=10
[0040]
【权利要求】
1.泽泻醇A23-乙酸酯在制备治疗肥胖病药物中的应用。
2.泽泻醇A23-乙酸酯在制备预防肥胖病药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述肥胖病，包括症状性肥胖和单纯性肥胖。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述症状性肥胖，是由于疾病而引起内分泌紊乱造成的肥胖。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述单纯性肥胖，是由于饮食过程中摄入的热量，超过机体所消耗的热量使多余的脂肪及其他养料在体内积蓄起来形成脂肪细胞，而导致的肥胖。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物包括治疗有效量的泽泻醇A23-乙酸酯和医药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，为片剂、硬胶囊、软胶囊、滴丸或颗粒剂。`
【文档编号】A61K31/56GK103816162SQ201210466465
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年11月19日 优先权日:2012年11月19日
【发明者】侯惠民, 程志红 申请人:上海现代药物制剂工程研究中心有限公司