一类氘代2-苯基噻唑化合物及其药物组合物的制作方法【专利摘要】本发明公开了一类氘代2-苯基噻唑化合物及其药物组合物，其为通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐，其中R3、R4或R5中至少含有一个氘或为含有氘的取代基。这类氘代2-苯基噻唑化合物具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性。这类化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备预防或治疗高尿酸症、痛风、糖尿病肾病、炎性疾病、神经性系统疾病的药物方面。【专利说明】一类氘代2-苯基噻唑化合物及其药物组合物【
技术领域：
】[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类2-苯基噻唑系列化合物的不同氘代物，它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及它们的医疗用途，特别是作为黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗痛风和高尿酸血症的用途。【
背景技术：
】[0002]痛风(gout)是嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所引起的一种晶体性关节炎，临床表现为高尿酸血症(hyperuricemia)和尿酸盐结晶沉积(痛风石)所致的特征性急、慢性关节炎。痛风石除在关节、肌腱及其周围沉积外，还可在肾脏沉积，并可发生尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石等，严重者可出现肾功能不全。痛风常与肥胖、高脂血症、糖尿病、高血压病以及心脑血管病伴发。据现有的资料显示，欧美地区高尿酸血症患病率约为2%-18%，痛风患病率为0.2%-1.7%。南太平洋的土著人群高尿酸血症患病率则高达64%。日本在二战以后，随着饮食结构的变化，摄入的动物蛋白及脂肪的增多，高尿酸血症和痛风患者有显著增多趋势，估计痛风患病率为0.5%。总之，无论是在欧美还是再亚洲各国，痛风的患病率都有逐年升高的趋势，我国高尿酸血症和痛风的患病率也呈直线上升趋势。据不完全统计，我国痛风患者人数超过2000万人，高尿酸血症患者人数近6000万。[0003]痛风的治疗通常采取的手段是:促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。50年来，别嘌呤醇曾是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。但是别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。[0004]非布索坦(Febuxostat)为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂，其对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用。临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引起的痛风。日本帝人公司(Teijin)于2004年年初在日本申请上市，同年年底在美国申请上市，欧盟于2008年5月份`批准其上市，美国FDA于2009年2月批准上市。[0005]在自然界中其中以一定比例存在的稳定性同位素(Stableisotope)具有无放射性，物理性质稳定，对人体无害的特点。其中氘是氢的一种稳定非放射性同位素，重量为2.0144。氘的重要特点是其在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同。也就是说，如果药物分子中的氢被选择性的替换为氘，氘代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性。[0006]实验证明，碳-氘键的结合比碳-氢键更加稳定。携带中子的氘与碳形成的碳-氘键在较低的频率振动，因而强于碳-氢键。这一强度的增加，可直接影响某些药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。因此理论认为，如果药物分子中将被分解的某个特定的碳-氢键被氘代为相应的碳-氘键后，将会延缓其分解过程，使氘代药物在身体里作用的时间更长，效果更优于原来的药物。[0007]向化合物中引入氘主要有两种途径，一是通过与氢进行质子交换；二是通过使用氘代原料合成。目前以第二种方法比较常用。由于生成的氘代化合物中的氘含量远远高于自然界中0.015%的含量，所以可以将其看做是一种新型的化合物。氘代作用已被广泛应用于人类临床研究以及药物研发过程中的药代动力学研究。[0008]从药物开发的角度来看，氘代作用最引人注目的特点之一就是氘与碳特别强劲的结合形式。[0009]一般认为，氘代作用在药物研究中的优势是能解决药物研发过程中的一些难点，优化一些效果不理想的药物，比如:1)引起不良代谢的药物；2)从血液中清除过快的药物；3)在胃肠道或肝脏新陈代谢降解后才能到达血液的药物；4)干扰其他药物清除的药物。[0010]氘代对于药物作用的改善也得到了美国专利与商标局的认可。氘代文拉法辛(Venlafaxine)、氣代利莫那班(Rimonabant)、氣代莫沙必利(Mosapride)以及治疗尿失禁药物氣代奥昔布宁(Oxybutynin)等专利也已经被批准。[0011]发明人通过大量的研究实验发现，现有的非布索坦药物经过适当的结构修饰，尤其是部分化合物经过氘原子取代后的新化合物可能具有更理想的药物特性，其中包括提高药物的稳定性，改变半衰期，血药浓度和生物利用率等，并且会直接影响药物的生物活性，从而能实现本发明的目的。【
发明内容】[0012]本发明的目的是提供一类氘代2-芳基噻唑化合物或其药学上可接受的盐；[0013]本发明的另一目的是提供了上述一类氘代2-芳基噻唑化合物在预防或治疗高尿酸症、痛风、糖尿病肾病、炎性疾病、神经性系统疾病的药物方面的应用。[0014]本发明的目的可以通过以下措施达到:[0015]通式(I)代表氘代2-芳基噻唑化合物或其药学上可接受的盐:【权利要求】1.通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐:2.权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCHF2或-OCF3。3.权利要求1和2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自_CH3。4.权利要求1和2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H。5.权利要求1，3和4所述的化合物，其中该化合物为通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐。6.权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自C1-6烷基、C1-6取代烷基、C1-6烷硫基、C1-6取代烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6取代烧氣基、苯基、取代苯基、苯氧基、取代苯氧基、苯硫基或取代苯硫基；所述取代基选自D、-OH>-CN>-NH2>卤素、C^3烷基、C^3卤代烷基、C^4兒代烷基、C^4烷氧基、C^4烧硫基、C^4卤代烷氧基、芳基、杂环基或杂芳基中的一种或几种。7.权利要求1，4和5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自CV6烷基、CV6取代烷基、Cu烧硫基、Cu取代烧硫基、苯基、取代苯基、苯硫基或取代苯硫基；所述取代基选自D、-CN、卤素、C1^3烷基、Cu卤代烷基、C1^4烷氧基或Cy卤代烷氧基中的一种或几种。8.以下的化合物或其药学上可接受的盐:2-[3_氰基-4-(2'，3'，4'，5'，6'-五氘代苯基)-苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-(3-氰基-4-苯基-5-氘代苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(4-甲基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(4-乙基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(4-三氟甲基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(4-乙氧基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(2，4-二氟苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(2-甲基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(2，6-二甲基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(3-甲基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(3，5-二甲基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-{3-氰基-4-[4-(1，2-二氘代乙基苯基)]-苯基}-4_甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(4-氯苯硫基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-(3-氰基-4-异丙基硫基-5-氘代苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸。9.一种药物组合物，包含如权利要求1中任一所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。10.权利要求1中所述化合物或其药学上可接受的盐在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂药物方面的应用。11.权利要求1中所述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗高尿酸症、痛风、糖尿病肾病、炎性疾病、神经性系统疾病的药物方面的用途。【文档编号】A61P25/00GK103848796SQ201210500395【公开日】2014年6月11日申请日期:2012年11月30日优先权日:2012年11月30日【发明者】史东方,傅长金,王荣超,刘俊申请人:镇江新元素医药科技有限公司(中外合资)