专利名称：一种瑞格列奈和盐酸二甲双胍药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，更具体地说是一种含有瑞格列奈和盐酸二甲双胍的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
糖尿病发病率逐年增加，而中国已成为发病的重灾区，糖尿病患者人数位居世界第二位。根据病理学特点，糖尿病可分为两类:I型糖尿病，即胰岛素依赖型(IDDM)糖尿病，此型患者必须依赖外源性胰岛素维持生命，多属重型；II型糖尿病，即非胰岛素依赖型(NIDDM)糖尿病，此型患者不须依赖外源性胰岛素来维持生命，多数为成年人，但也可见于青少年,患者大多肥胖,胰岛素受体不敏感,此型至少占糖尿病病例的80%以上。瑞格列奈(Repaglinide)盐酸二甲双狐(MetforminHCl)片(PrandiMet)是诺和诺德公司(Novo Nordisk)研发的一种用于治疗II型糖尿病的药物，由美国FDA于2008年7月正式批准上市，剂量规格为瑞格列奈/盐酸二甲双胍I mg/500 mg和2 mg/500 mg。PrandiMet是首个和唯一速效促分泌药瑞格列奈与胰岛素敏感药盐酸二甲双胍的固定剂量制剂。美国FDA批准PrandiMet是基于瑞格列奈/盐酸二甲双胍lmg/500mg、2mg/500mg与相应剂量的瑞格列奈和盐酸二甲双胍单一药物制剂合用呈相近的生物等效性数据。临床研究证明，本品可安全有效地降低血红蛋白Alc浓度。瑞格列奈和盐酸二甲双胍的复方组合物会从两个不同途径控制血糖含量并具有协同作用:盐酸二甲双胍是治疗糖尿病首选药物，它通过抑制由肝产生的血糖量而降低空腹血糖(FPG)，它能明显改善患者的耐糖量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平，改善人体对胰岛素的自然反应；瑞格列奈是非磺酰脲类促胰岛素分泌药，刺激餐后胰腺分泌胰岛素，从而较快降低餐后2小时血糖(PPG)，其作用快于磺酰脲类。二者合用具有良好的协同效应，比单独用药更能有效地控制血糖，为临床用药提供了新选择，受到医生和患者的广泛青睐，具有广阔的市场前景。因此，开发复方瑞格列奈盐酸二甲双胍片会带来良好的经济效益及社会效益。盐酸二甲双胍和瑞格列奈均为速释成分，瑞格列奈的剂量只有I或2 mg，而盐酸二甲双胍的剂量则为500 mg，两种主药成分比例悬殊，使用一般的等量递加混合工艺会使混合时间延长，生产效率较低，并且很难达到混合均匀的效果。由于盐酸二甲双胍剂量很大，为增加患者顺应性，应尽量控制片剂的重量，即要采用尽可能少的辅料。然而盐酸二甲双胍的晶型明显，其可压性和可塑性较差，压片时容易出现裂片。所以，对于盐酸二甲双胍占较大比例的本制剂来说，保证硬度和脆碎度合格且患者易于接受是较为困难的。由于瑞格列奈剂量很小，使用普通的混合和制粒方法很难保证合格的含量均匀度，因此寻找一种特殊且适合国内工业化生产的制备工艺十分必要。W02007131930公开了将瑞格列奈与特殊辅料一起采用喷雾制粒，粉碎后与盐酸二甲双胍湿法制粒，外加其他辅 料压片。该制备工艺需要用到喷雾干燥设备，大生产中收率不易控制，生产成本较高。W02008037807公开了含瑞格列奈预处理粉碎物，此粉碎物具有非pH依赖溶出特性，在低于相对湿度25%条件下与二甲双胍部分混合。其采用的是将两部分分别制粒，同时在瑞格列奈部分加入了一种碱性物质以增进溶出。该制备工艺采用特别的辅料且制备工艺复杂，生产成本较高。热熔制粒是近年来国外新兴的一种制粒技术。该技术不同于热熔挤出制粒技术，后者需要用到特殊且昂贵的热熔挤出制粒机等设备，而热熔制粒只需要流化床即可实现，而流化床是现代药厂中普遍使用的常用设备。流化床热熔制粒是物料在热空气的作用下保持流化状态，当物料温度达到熔化剂的熔点时，熔化剂熔化并与其他物料粘结成颗粒，从而改变其他物料的流动性和可压性。该技术省时省力，快捷高效，适应现代制药领域的发展。一步制粒,又称流化床制粒(fluidized-bed granulation):是在自下而上通过的热空气的作用下，使物料粉末保持流化状态的同时，喷入含有黏合剂的溶液，使粉末结聚成颗粒的方法。它将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥三个步骤在密闭容器内一次完成。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好、生产工艺便捷、质量可控的瑞格列奈和盐酸二甲双胍的药物组合物。本发明的药物组合物含有瑞格列奈和盐酸二甲双胍以及药学上可接受的赋形剂，所述组合物是通过热熔制粒技术先将盐酸二甲双胍制成颗粒，再通过一步制粒技术将瑞格列奈溶液直接喷在盐酸二甲双胍颗粒上进行制粒，加入其他赋形剂后制备成片剂。
所述药学上可接受的赋形剂包括:熔化剂，崩解剂，助流剂，润滑剂。其中，熔化剂，选自:聚乙二醇、泊洛沙姆等一种或几种的混合物。其中，崩解剂，选自:羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等一种或几种的混合物。其中，助流剂，选自:二氧化硅、胶化二氧化硅等一种或几种的混合物。其中，润滑剂，选自:硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯等一种或几种的混合物。本发明所述的药物组合物，包括以下成分:盐酸二甲双胍500g
瑞格列奈l-2g
微晶纤维素10-60g
甘露醇5-20g
PVPP7.5-30g
聚乙:fii 600018-54g
葡甲胺0.5-lg
泊洛沙姆1880.3-0.6g
聚维酮K901.5-6g
硬脂酸镁1-3g。优选的，本发明所述的药物组合物，包括以下成分:
盐酸二甲双胍500g
瑞格列奈l-2g
微晶纤维素12.7-50.7g
甘露醇1Og
PVPP15g
聚乙:醉 600018-54g
葡甲胺0.5-lg
泊洛沙姆1880.3-0.6g
聚维酮K903g
硬脂酸镁1.5g本发明所述的药物组合物为口服制剂，优选为片剂。本发明的片剂可以包薄膜衣。包衣材料选自:聚乙烯醇(PVA)、羟丙甲纤维素(HPMC)、欧巴代 85F32004 或欧巴代 85F23452。本发明的另一个目的在于提供药物组合物的制备方法。本发明的制备方法是通过热熔制粒技术先将盐酸二甲双胍制成颗粒，再通过一步制粒技术将瑞格列奈溶液直接喷在盐酸二甲双胍颗粒上进行制粒，加入其他赋形剂后制备成片剂。具体的，本发明的制备方法，包括以下步骤:a)将瑞格列奈、葡甲胺、泊洛沙姆及聚维酮溶解于50%乙醇中；
b)将盐酸二甲双胍粉碎过筛，甘露醇过筛，备用；c)称取处方量盐酸二甲双胍、微晶纤维素、交联聚维酮、甘露醇及聚乙二醇6000置流化床中，进行热熔制粒；d)将瑞格列奈溶液嗔入流化床中，进彳丁一步制粒；e)将制好的颗粒整粒加入到硬脂酸镁混合，压片，包薄膜衣。优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤:a)将泊洛沙姆及葡甲胺溶解于50%乙醇中，再加入瑞格列奈，溶解后再加入聚维酮；b)将盐酸二甲双胍粉碎过60目筛，甘露醇过30目筛，备用；c)称取处方量盐酸二甲双胍、微晶纤维素、交联聚维酮、甘露醇及聚乙二醇6000置流化床中，设置进风风量500 土 200m3/h、进风温度90 ± 5°C、产品温度70 ± 5°C，进行热熔制粒；d)将瑞格列奈溶液喷入流化床中，设置雾化压力1.0±0.2bar、喷液速度30 ± IOHz，进行一步制粒；e)将制好的颗粒过1.0mm圆孔筛网进行干整粒；f)加入硬脂酸镁，混合；
`
g)用17X8.5mm椭圆形冲压片；h)包薄膜衣。本发明在实验过程中意外的发现，将热熔制粒与一步制粒技术相结合，不仅可以解决现有制剂中盐酸二甲双胍规格较大、可压性较差，瑞格列奈规格较小、均一性难以保证等一系列难题，而且还可以克服现有喷雾干燥技术、湿法制粒技术及干法制粒技术在工业化大生产中的生产繁琐及操作不便性。本发明仅用一台设备(流化床)即可巧妙地连续实现两种制备工艺，中间不需要转移物料，大大节约了生产时间，降低了生产成本，也节约了生产能耗，达到了节能减排的目的。本发明的配方组成和制备方法是经过筛选获得的，其特点在于，制备工艺省时省力、快捷高效，制粒工序在一台设备中即可连续快速完成，制得的颗粒均匀，流动性好，片剂硬度较好，脆碎度较低，包衣过程中也不会出现碎片，容易控制，同时该片剂稳定性好，该技术的应用不仅降低了产品的生产成本，而且还提高了产品的溶出度，有效保证了产品的质量。
:图1为实施例1与市售药“PrandiMet” (lmg/500mg)的溶出曲线对比图。图2为实施例3与市售药“PrandiMet” (2mg/500mg)的溶出曲线对比图。
具体实施方式
:以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例1-4、片剂本发明的药物组合物，优选的配方组成如下:处方(1000片量，单位:g)
权利要求
1.一种药物组合物，含有瑞格列奈和盐酸二甲双胍以及药学上可接受的赋形剂，其特征在于，所述组合物是通过热熔制粒技术先将盐酸二甲双胍制成颗粒，再通过一步制粒技术将瑞格列奈溶液直接嗔在盐Ife二甲双狐颗粒上进彳了制粒，最后加入其他赋形剂后制备成片剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，热熔制粒过程中所用熔化剂为聚乙二醇或泊洛沙姆的一种或几种的混合物。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂包括崩解剂，选自:羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素中一种或几种的混合物。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂包括助流剂，选自:二氧化硅、胶体二氧化硅中一种或几种的混合物。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂包括润滑剂，选自:硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯中一种或几种的混合物。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包括以下成分: 盐酸二甲双胍500g瑞格列奈l-2g 微晶纤维素10-60g 甘露醇5-20g PVPP7.5-30g 聚乙二醇 600018-54g葡甲胺0.5-lg 泊洛沙姆1880.3-0.6g 聚维酮K901.5-6g 硬脂酸镁 1
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包括以下成分: 盐酸二甲双胍500g瑞格列奈l-2g 微晶纤维素12.7-50.7g 甘露醇IOgPVPP丨 5g聚乙二flf: 600018-54g葡甲胺0.5-lg 泊洛沙姆1880.3-0.6g聚维酮K903g硬脂酸镁I 5g
8.如权利要求1-7任一所述的药物组合物，其特征在于，片剂包薄膜衣，包衣材料选自:聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、欧巴代85F32004或欧巴代85F23452。
9.权利要求1-7任一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述组合物是通过热熔制粒技术先将盐酸二甲双胍制成颗粒，再通过一步制粒技术将瑞格列奈溶液直接喷在盐酸二甲双胍颗粒上进行制粒，加入赋形剂后制备成片剂。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: a)将瑞格列奈、葡甲胺、泊洛沙姆及聚维酮溶解于50%乙醇中；b)将盐酸二甲双胍粉碎过筛，甘露醇过筛，备用； c)称取处方量盐酸二甲双胍、微晶纤维素、交联聚维酮、甘露醇及聚乙二醇6000置流化床中，进行热熔制粒； d)将瑞格列奈溶液喷入流化床中，进行一步制粒； e)将制好的颗粒整粒加入到硬脂酸镁混合，压片，包薄膜衣。
全文摘要
本发明提供一种包含活性成分瑞格列奈和盐酸二甲双胍的药物组合物及其制备方法，该方法通过热熔制粒技术先将盐酸二甲双胍制成颗粒，再通过一步制粒技术将瑞格列奈溶液直接喷在盐酸二甲双胍颗粒上，再加部分辅料后制备成片剂。
文档编号A61K31/155GK103070864SQ20121051860
公开日2013年5月1日 申请日期2012年12月6日 优先权日2012年12月6日
发明者王再全, 关津, 王文峰, 杨琰, 刘蕴秀, 刘博雅, 张松涛, 张国松 申请人:华润赛科药业有限责任公司