专利名称：(e)-4-(3,5-二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种(E ) -4- (3，5- 二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物及其制备方法。
背景技术：
白藜芦醇是含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物且具有抗动脉粥样硬化、抗凝血、抗脂质氧化、抗菌消炎、免疫调节、神经保护、肝脏保护等多种药理活性。白藜芦醇的化学结构式示意图如图1所示。从图1中可以看出白藜芦醇分子中含有3个酚-0H，因此很不稳定，极易被氧化。
研究表明，二苯乙烯苯环上羟基的位置和数量与白藜芦醇衍生物的抗氧化活性密切相关，本发明以其为先导化合物，主要对其结构中的羟基进行结构修饰，合成相应的衍生物，以增强其稳定性和抗氧化性。
发明内容
本发明的目的之一为了解决上述的白藜芦醇很不稳定，极易被氧化的技术问题而提供一种(E) -4- (3, 5- 二轻基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物。本发明的目的之二在于提供上述的一种(E ) -4- (3，5- 二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物的制备方法。本发明的技术方案
一种(E)-4-(3，5- 二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物为白色固体，分子量为304，其结构式如图2所示。上述的一种(E) -4- (3，5- 二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物的制备方法，其合成反应过程示意图如图3所示，即以白藜芦醇和氯乙酰氯为反应物，以二氯甲烷或四氢呋喃为溶剂，以三乙胺为缚酸剂在温度为O 28°C，时间为2 5h下通过酯化反应得白色固体状的(E) -4- (3，5- 二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物，其制备过程具体包括以下步骤
(1)、将白藜芦醇溶解于有机溶剂中得到白藜芦醇溶液，在冰浴条件下将有机碱三乙胺加入到白藜芦醇溶液中，然后再将氯乙酰氯加入其中，控制温度为O 28°C，时间为2 5h进行酯化反应，反应结束即得反应液；
所述有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；
上述的白藜芦醇、有机溶剂、有机碱三乙胺和氯乙酰氯按摩尔体积比计算，即白藜芦醇有机溶剂有机碱三乙胺氯乙酰氯为Imol 9 20ml :0. 4 3ml 1 3mol,优选为lmol 9.09ml 0.45ml Imol ；
(2)、将步骤(I)中所得反应液进行第一次减压浓缩，浓缩后的粗品用其I 5倍体积的二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚或甲醇萃取，所得萃取液经饱和食盐水或蒸馏水水洗、无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，然后用布氏漏斗进行过滤、所得的滤液进行第二次减压浓缩，将浓缩的粗产品进行硅胶柱层析分离，即得白色固体状的(E)-4_(3，5- 二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物；
所述的第一次减压浓缩过程控制水浴温度为20 40°C，压力为O. 07 O.1MP ；
所述的第二次减压浓缩过程控制水浴温度为20 40°C，压力为O. 07 O.1MP ；所述的硅胶柱层析分离过程，流动相的梯度按体积比计算，即二氯甲烷甲醇为150:1 10:1，收集20:1时的流出品即为(E)-4- (3，5-二羟基苯乙烯基)_2_氯乙酸苯酯化合物；
或流动相的梯度按体积比计算，即石油醚乙酸乙酯为10:1 1:1，收集1:1时的流出品即为(E) -4- (3, 5- 二轻基 苯乙稀基)-2-氣乙酸苯酷化合物；
所述娃胶柱层析中的娃胶为100 400目，优选300 400目。本发明的有益效果
本发明的一种(E) -4- (3，5- 二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物，由于具有白藜芦醇的含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物，因此具有抗动脉粥样硬化、抗凝血、抗脂质氧化、抗菌消炎、免疫调节、神经保护、肝脏保护等多种药理活性的性能，且相对于白藜芦醇，本发明的一种白藜芦醇衍生物，由于酯键的引入，因此其结构较稳定，不易被氧化。另外,本发明的一种(E)-4- (3，5-二轻基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物的制备方法具有制备过程简单，操作方便，反应条件温和的特点。
图1、白藜芦醇的结构式示意图2、(E) -4- (3，5- 二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物的结构式示意图3、(E) -4- (3，5- 二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物制备反应过程示意图。
具体实施例方式下面通过实施例对本发明进一步进行阐述，但并不限制本发明。本发明所用的原料、试剂为市售AR、CP级。本发明所得最终产物采用核磁共振光谱仪(Avance III 500M,瑞士 Bruker公司)进行检测。实施例1
一种(E) -4- (3，5- 二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物的制备方法，具体包括以下步骤
(1)、在IOOmL的三口瓶中加入114mg(2. 2mmol)白藜芦醇，20mL 二氯甲烷搅拌5 15min后得白色浑浊液；
将上述所得的白色浑浊液于冰浴条件下加入ImL三乙胺，完毕搅拌2 5min后得黄色
澄清液；
在冰浴条件下向上述所得的黄色澄清液中缓慢滴加248mg(2. 2mmol)氯乙酰氯,滴加完毕撤去冰浴升至温度为25°C进行酯化反应2 5h得到反应液；
(2)、将步骤(I)所得的反应液控制水浴温度为20 40°C，压力为O.07 O.1MPa进行第一次减压浓缩除去反应母液中的多余二氯甲烷和三乙胺溶剂后，加入乙酸乙酯萃取，萃取3次，萃取后合并有机相，使用无水硫酸钠干燥后，经布氏漏斗进行过滤，所得的滤液控制水浴温度为20 40°C，压力为O. 07 O.1MPa进行第二次减压浓缩，将浓缩后的粗产物用300-400目的硅胶进行柱层析，流动相的梯度按体积比计算，即二氯甲烷甲醇为150:1 10:1，收集20:1时的流出品即为白色固体状的(E)-4- (3，5-二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物，产率为21. 4%。上述所得的白色固体经过核磁共振鉴定，结果如下
1H NMR (500 MHz, DMS0) δ 9. 29 (s, 2H)，7. 65 (d, / = 8. 6 Hz, 2H)，7. 18 (d,/= 8.5 Hz, 2H), 7. 06 (s, 2H)，6. 45 (d, / =1. 8 Hz, 2H), 6. 17 (s, 1H)，4. 70 (s,2H)。由此可以得出，上述所得的白色固体为结构式如图2所示的(E)-4_ (3，5_ 二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物，分子量为304。 实施例2
一种(E) -4- (3，5- 二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物的制备方法，具体包括以下步骤
(1)、在IOOmL的三口瓶中加入114mg(2. 2mmol)白藜芦醇，20mL四氢呋喃搅拌5 15min后得白色澄清液；
将上述所得的白色澄清液于冰浴条件下加入ImL三乙胺，完毕搅拌2 5min后得白色浑浊液；
在冰浴条件下向上述所得的白色浑池液中缓慢滴加248mg(2. 2mmol)氯乙酰氯,滴加完毕撤去冰浴升至温度为25°C进行酯化反应2 5h得到反应液；
(2)、将步骤(I)所得的反应液控制水浴温度为20 40°C，压力为O.07 O.1MPa进行第一次减压浓缩除去反应液中的四氢呋喃和三乙胺溶剂后，加入乙酸乙酯萃取，萃取3次，萃取后合并有机相，使用无水硫酸镁干燥后，经布氏漏斗过滤，所得的滤液控制水浴温度为20 40°C，压力为O. 07 O.1MPa进行第二次减压浓缩后将浓缩后的粗产物用300 400目的硅胶进行柱层析，流动相的梯度按体积比计算，即石油醚乙酸乙酯为10:1 1:1，收集1:1时的流出品即为白色固体状(E)-4- (3，5- 二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物。以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所做的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
权利要求
1. 一种(E)-4- (3，5-二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物，其特征在于其结构式为
2.如权利要求1所述的(E)-4-(3，5-二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物的制备方法，其特征在于其具体包括如下步骤(1)、将白藜芦醇溶解于有机溶剂中得到白藜芦醇溶液，在冰浴条件下将有机碱三乙胺加入到白藜芦醇溶液中，然后再将氯乙酰氯在冰浴条件下加入其中，控制温度为O 28°C，时间为2 5h进行反应,反应结束即得反应液；所述有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；上述的白藜芦醇、有机溶剂、有机碱三乙胺和氯乙酰氯按摩尔体积计算，即白藜芦醇有机溶剂有机碱三乙胺氯乙酰氯为Imol 9 20ml :0. 4 3ml 1 3mol ；(2)、将步骤(I)中所得反应液进行第一次减压浓缩，浓缩后的粗品用其体积I 5倍的二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚或甲醇进行萃取，所得萃取液经饱和食盐水或蒸馏水水洗、无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，然后用布氏漏斗进行过滤、所得的滤液进行第二次减压浓缩，将浓缩的粗产品进行硅胶柱层析分离，即得(E) -4- (3，5- 二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物。
3.如权利要求2所述的一种(E)-4-(3，5-二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物的制备方法，其特征在于步骤(I)中所述的白藜芦醇、有机溶剂、有机碱三乙胺和氯乙酰氯按摩尔体积比计算，即白藜芦醇有机溶剂有机碱三乙胺氯乙酰氯为lmol :9. 09ml :0. 45ml Imol ο
4.如权利要求3所述的一种(E)-4-(3，5-二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物的制备方法，其特征在于步骤(I)中所述的酯化反应过程控制温度为25°C。
5.如权利要求4所述的一种(E)-4-(3，5-二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述硅胶柱层析中的硅胶为100 400目。
6.如权利要求5所述的一种(E)-4-(3，5-二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述硅胶柱层析中的硅胶为300 400目。
7.权利要求6所述的一种(E)-4-(3，5-二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的第一次减压浓缩过程的控制水浴温度为20 40°C，压力为O. 07 O.1MP ；所述的第二次减压浓缩过程的控制水浴温度为20 40°C，压力为O. 07 O.1MP。
8.权利要求7所述的一种(E)-4-(3，5-二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的硅胶柱层析分离过程，流动相的梯度按体积比计算，即二氯甲烷甲醇为150:1 10:1，收集20:1时的流出品即为(E)-4- (3，5-二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物；或流动相的梯度按体积比计算，即石油醚乙酸乙酯为10:1 1: 1，收集1:1时的流出.品即为(E) -4- (3，5- 二轻基苯乙稀基)-2-氣乙酸苯醋化合物。
全文摘要
本发明公开了(E)-4-(3,5-二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物及其制备方法，所述的(E)-4-(3,5-二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物，即以氯乙酰氯与白藜芦醇为反应物，以二氯甲烷或四氢呋喃为溶剂，以三乙胺为缚酸剂在温度为0～28℃，时间为2～5h下通过酯化反应得白色固体状的(E)-4-(3,5-二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物，其结构较稳定，不易被氧化，其制备方法，具有制备过程简单，操作方便的特点，同时所制备的(E)-4-(3,5-二羟基苯乙烯基)-2-氯乙酸苯酯化合物具有与白藜芦醇相似的结构特征且保留了白藜芦醇中起药效结构的基团。
文档编号A61P1/16GK103012142SQ20121054465
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月17日 优先权日2012年12月17日
发明者任玉杰, 杜成 申请人:上海应用技术学院